Pszichofarmakonok és kardiológiai gyógyszerek kölcsönös hatásai Kovács Gábor Pozitron Diagnosztikai Központ Pszichiátriai szakrendelés Budapest 2016. november 11.

Komorbid szomatikus betegségek előfordulása pszichiátriai osztályon n=100 Péter L, Kovács G 2007

Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

Pszichiátriai / kardiológiai komorbiditás A beavatkozás formái és szintjei a pszichiátria oldaláról

Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok antidepresszívum Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

Közös pszichológiai/biológiai rizikó/összekötő faktorok pszichoterápia antidepresszívum Stapelberg NJ et al Aust N Z J Psychiatry 2011

Pszichofarmakonok hatásai a pszichiátriai és kardiológiai komorbid állapotokra

Kimenetel ? Pszichofarmakonok hatásai komorbiditás során interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Pszichiátriai betegség (agy) Szív - betegség Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)

Antidepresszív farmako/pszichoterápia hatása How should we treat depression in patients with cardiovascular disease? IanM. Kronish, MD, MPH; DavidJ. Krupka, MA; KarinaW. Davidson Dialogues in CardiovascularMedicine-Vol17.No.2.2012 Antidepresszív farmako/pszichoterápia hatása Kardiovaszkuláris eseményre Depresszióra kardiológiai betegeknél Review „kulcs” vizsgálatok Depresszió / CVD Antidepresszív terápiák Antidepresszívumok Pszichoterápiák

Depresszió farmako/pszichoterápiájának hatékonysága – kardiovaszkuláris esemény/halálozás

Farmako/pszichoterápia antidepresszív hatékonysága kardiológiai betegeknél

Antidepresszívumok antidepresszív hatékonysága – átlag populáció vs kardiológiai betegek

Mi befolyásolja a kardiovaszkuláris mortalitást Psychiatric Characteristics Associated With Long-term Mortality Among 361 Patients Having an Acute Coronary Syndrome and Major Depression Seven-Year Follow-up of SADHART Participants Alexander H. Glassman, J. Thomas Bigger Jr, Michael Gaffney Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):1022-1029 Mi befolyásolja a kardiovaszkuláris mortalitást Depresszió súlyossága? Antidepresszív farmakoterápia hatékonysága? Akut koronária szindrómán átesett betegek – komorbid depresszió – antidepresszív terápia NSTEACS: Non-ST-elevációs acut coronaria szindróma STEMI: ST-elevációs myocardialis infarctus IA: Instabil angina NSTEMI: Non-ST-elevációs myocardialis infarctus N=361 7 éves követés

Halálozás sertralin vs placebo

Halálozás és a depresszió súlyossága (HAMD érték beválasztáskor)

Halálozás és terápiás válasz (CGI)

Antidepresszívumok kardiális hatása MI után Nonresponse to Treatment for Depression Following Myocardial Infarction: Association With Subsequent Cardiac Events Peter de Jonge, Adriaan Honig, Joost P. van Melle et al The MIND-IT Investigators Am J Psychiatry 2007; 164:1371–1378 Antidepresszívumok kardiális hatása MI után Beválasztás MI átesett komorbid depressziós betegek N=2177 Követés – 18 hónap Terápia Mirtazapin Nonresponse – citalopram Response – HAMD csökkenés 50% Kimenetel halálozás / kardiovaszkuláris esemény

Respoderek vs nonresponderek vs control

AD hatékonyság és a mortalitás MI után Effective treatment of depression improves post-myocardial infarction survival (ENRICHD study) Soudabeh Khojasteh Banankhah, Erika Friedmann, Sue Thomas World J Cardiol 2015 April 26; 7(4): 215-223 AD hatékonyság és a mortalitás MI után Beválasztás MI után – komorbid depresszió N=770 Követés – 6 hónap Terápia Sertralin CBT Terápia rezisztencia – HAMD > 10

Antidepresszív terápia rezisztencia – mortalitás kockázata

AD-remisszió – CVD kimenetel szívelégtelenségben? Characteristics of Depression Remission and Its Relation With Cardiovascular Outcome Among Patients With Chronic Heart Failure (from the SADHART-CHF Study) Wei Jiang, Ranga Krishnan, Maragatha Kuchibhatla et al Am J Cardiol 2011;107:545–551 AD-remisszió – CVD kimenetel szívelégtelenségben? Beválasztás Krónikus szívelégtelenség N=469 Követés – 12 hét Terápia Sertralin vs placebo Remisszió – HAMD<8

Remisszió összefüggése kardiovaszkuláris eseményekkel

Szívelégtelenség – AD & halálozás? Depression, antidepressants, and long-term mortality in heart failure Crisanto Diez-Quevedo, Josep Lupón, Beatriz González et al International Journal of Cardiology (2012) Szívelégtelenség – AD & halálozás? Beválasztás Chr szívelégtelenség Depresszió N=304 Követés – 5,4 év Terápia Antidepresszívumok Benzodiazepin

Mortalitás kockázata- antidepresszívumok

AD & szívleállás kockázata? Antidepressant Use and Risk of Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Nationwide Case–Time–Control Study P Weeke, A Jensen, F Folke et al Clinical Pharmacology and Therapeutics 2012 july AD & szívleállás kockázata? Dán populáció Szívleállás N=19110 Antidepresszívumot szedő N=2913 (15.2%) Kardiális comorbiditás – 27,3% Egyes antidepresszívumok és szívleállás?

Szívleállás rizikója kórházon kívül

Cardiovascular Adverse Reactions During Antidepressant Treatment: A Drug Surveillance Report of German-Speaking Countries Between 1993 and 2010 Spindelegger CJ, Papageorgiou K, Grohmann R et al Int J Neuropsychopharmacology, 2015

AD – arrhytmia

Association between haemorrhages and treatment with selective and non-selective serotonergic antidepressants: Possible implications of quantitative signal detection Gahra M, Zeiss R, Lang D Psychiatry Research (2015)

Occurrence of Tako-Tsubo Cardiomyopathy in Association with Ingestion of Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitors Christopher J.A. Neil, MBBSa, Cher-Rin Chong Heart, Lung and Circulation 2012;21:203–205

AD – mellékhatást okozó potenciál (rizikó faktorok) gyógyszer szedáció/ aluszékonyság insomnia/ agitáció anticholinerg hypotenzio/ hypertensio szexuális dysfunkció SSRI   escitalopram - + citalopram fluoxetine fluvoxamine paroxetin ++ sertraline Tri-tetracklikus amitriptyline +++ clomipramine imipramine maprotilin trimipramin kettős hatású bupropion - + duloxetine - + mianserin mirtazapine + + trazodone venlafaxine egyéb agomelatin moclobemid reboxetin tianeptin -Súlygyarapodás? -Metabolikus syndr? -hyponatremia? -QTc?

Effects of depression co-morbidity and treatment on quality of life in patients with acute coronary syndrome: the Korean depression in ACS(K-DEPACS) and the escitalopram for depression in ACS (EsDEPACS) study J.-M. Kim, R. Stewart, K.-Y. Bae et al Psychological Medicine(2015)

Citalopram infúzió kardiális hatásai Beválasztás depresszió N=70 Terápia Citalopram cseppinfúzió 20 mg / nap 7 nap EKG 0. nap – 7. nap Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

EKG változás 0. nap 7. nap normál 60 kóros 10 Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

Kóros EKG változása Patológia – 0. nap N Változás 7. nap Vezetési zavar J. Tawara-szár blokk Elsőfokú AV blokk 3 Nincs Ritmuszavar Pitvarfibrilláció Pitvari ES 2 Ischaemia 5 Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

CITALOPRAM INFÚZIÓ - EKG Kovács G, Kelemen É, Király L 2000

Antidepresszív kezelés hatása a komorbid betegségekre Kardiális esemény/halálozás összefügg Depresszió súlyossága Terápiás válasz Remisszió! Antidepresszívumok különböznek !? First line – SSRI (de fluoxetin) Second line – kettős hatású szerek Antidepresszív th bevezetése - válasz ideje !? Kettős hatásúak (!?) Antidepresszívum vs pszichológiai intervenció !? AD, ha nincs kontraindikáció AD + Pth Benzodiazepin szerepe !?

Antidepresszív kezelés hatása a komorbid betegségekre Depresszió változása ua. mint átlag populáció Antidepresszívumok mellékhatása Egyéb faktorokkal együtt értékelendő Életminőség javul Nincs guideline a komorbid betegség th-ra Kell?

Antipszichotikumok hatásai

Antipsychotics and risk of first-time hospitalization for myocardial infarction: a population-based case–control study S. NAKAGAWA, L. PEDERSEN,M.L.OLSEN et al Journal of Internal Medicine 2006;260: 451–458 AP & MI bekövetkezése? Dán populációs vizsgálat Beválasztás MI / antipszichotikum vs kontroll N=21377 AP szedő

AP – MI rizikó

Antipsychotic drugs and risks of myocardial infarction: a self-controlled case series study Ruth Brauer, Liam Smeeth, Karim Anaya-Izquierdo et al European Heart Journal (2015)36, 984–992 AP & MI kockázata? COX- gátló!

Az egyes antipszichotikumok mellékhatást okozó potenciálja Előfordulás Mellékhatás Gyakori Közepes Ritka Szedáció ola, clo flu, flup, que ami, ari, hal, ris, ser Anticholinerg hatás clo, ola ami, flu ari, flup, hal, que, risp, ser Hypotensio clo, que, ris, ser ami, flu, pal ari, flup, hal, ola, Súlygyarapodás que Hyperglycaemia, dyslipidaemia ami, ari, hal, pal, ris, ser Hyperprolactinaemia ami, ris hal, ola ari, clo, pal, que, ser EPS ami, ari, flu, hal, pal, ris, ola, ser clo, flup, que, zuc Cardiomyopathia clo flu QTc / Torsades de pointes Kovács 2011

QTc – Torsades de points – Hirtelen halál

Fatális kamrai arythmia Hirtelen szív-halál QTc megnyúlás Torsades de pointes Fatális kamrai arythmia Roden DM, N Eng J Med 2004 march 4

Rizikó tényezők Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Szerzett Genetikai anomáliák Szerzett Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012

Hosszú QT syndroma Ion csatorna dysfunctio Congenitalis Szerzett Gyógyszer Fluoxetin/norfluoxetin Direkt csatorna blokk Roncsolja a csatorna forgalmat Sulpiride hERG blokkolás human Ether-à-go-go-Related Gene - KCNH2 gén Kálium ioncsatorna α subunit kódolása repolarizáció Yang N. Trends in Bio/Pharmaceutical Industry 2007 Timour Q et al Front Pharmacol. 2012

Rizikó mértéke QTc megnyúlás (torsades de pointes) kialakulására +++ bizonyított ++ potenciális + esetleges Antipszichotikum Haloperidol Thioridazine Chlorpromazine Mezoridazine Ziprazidone Risperidone Paliperidone Quetiapine Sertindol Clozapine Antidepresszívum Escitalopram Venlafaxine Triciklikusok Amitrityline Clomipramine Desipramine Imipramine Nortriptyline Trimipramine SSRI Citalopram Fluoxetine Paroxetine Sertraline Egyéb Trazodone Timour, Q et al Frontier in Pharmacology 2012 may

Ajánlás QTc megnyúlás elkerülése Pszichofarmakon beállítása előtt Anamnézis EKG Labor (ionok) Pszichofarmakon beállítása során Választás – rizikó figyelembe vétele Legkisebb hatékony dózis IV adás Indikáció !? Nem bolusban Interakció kerülendő Pszichofarmakon beállítása után

Ajánlás gyógyszer indukált QTc megnyúlás esetén QTc < 440ms (férfi) vagy < 470ms (nő) Akut teendő nincs Kardiológussal konzultáció kétségek felmerülésekor QTc > 440ms (férfi) vagy > 470ms (nő) de < 500ms EKG kontroll Váltás megfontolása (kevésbé arrhytmogen szerre) Kardiológussal konzultáció megfontolandó QTC > 500ms Gyógyszer elhagyása Váltás kevésbé arrhytmogen szerre Kardiológussal konzultáció haladéktalanul Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

Brugada syndroma EKG Kontraindikált Jobb Tawara szár blokk, ST eleváció Kontraindikált Pszichotrop szerek interferálnak a gyors Na forgalommal – arrythmogének Antipszichotikumok Cyamamezine Antidepresszívumok Clomipramine Maprotiline Fluoxetine Ok a Na csatorna denzitás csökkent a kamrai myocyták membrán depolarizáltsága depresszálódik Timour Q et al Front Pharmacol. 2012; 3:

Kardiológiai szerek pszichiátriai mellékhatásai / hatásai?

Kimenetel ? Kardiovaszkuláris szerek hatásai komorbiditás során interakciók Rizikó faktorok Genetika / epigenetika Személyiség Életmód stb Összekötő faktorok/ rendszerek Stressz Endokrin Metabolikus Autonom Inflammatoros Véralvadás Endothel stb Pszichiátriai betegség (agy) Szív - betegség Kimenetel ? (pozitív vs mellék vs advers)

Kardiológiai szerek – pszichiátriai hatások Kardiális szer Neuropszichiátriai hatás α-adrenerg blokkolók Depresszió, sexualis dysfunctio Amiodarone Hangulatzavar (sec-pajzsmirigy működés zavara) ACE gátlók Antiarrhytmias szerek Zavartság, delirium, hallucináció Β-blokkolók Fáradékonyság, depresszió, sexualis dysfunctio Digoxin Hallucináció, delirium depresszió Diuretikumok Gyengeség, apathia (sec-elektrolit háztartás zavara)

Anticholinerg hatás Kardiális szerek Kognitiv funkciók károsítása Isosorbid nitrate Quinidine Digoxin Furosemid Kognitiv funkciók károsítása Cholinesterase inhibitorok és memantine terápiás hatása

Statinok pszichés hatásai Statinok negatív hatásai !? koleszterin szint alacsony – centrális szerotonin szint csökken Depresszió Szorongás Suicidium Statinok pozitív hatásai !? Gyulladáscsökkentő, antioxidáns hatás Antidepresszív !? Preventív !? Adrienne O'Neil et al The impact of statins on psychological wellbeing: a systematic review and meta-analysis BMC Medicine 2012, 10:154 doi:10.1186/1741-7015-10-154 Különböző statin - ellentétes hatás?

Statinok – depresszió kockázata? Statin use and risk of depression: a Swedish national cohort study Cassie Redlich, Michael Berk, Lana J Williams, et al BMC Psychiatry. 2014;14 (348) Statinok – depresszió kockázata?

Simvastatin vs atorvastatin – depresszió javulás? Simvastatin versus atorvastatin for improving mild to moderate depression in post-coronary artery bypass graft patients: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial Abbasi SH, Mohammadinejad P, Shahmansour N et Journal of Affective Disorders 183 (2015) 149–155 Simvastatin vs atorvastatin – depresszió javulás?

Homocystein – aszpirin – depresszió kockázat? Aspirin decreases the risk of depression in older men with high plasma homocysteine OP Almeida , L Flicker, BB Yeap et al Transl Psychiatry (2012) 2 Homocystein – aszpirin – depresszió kockázat? Keresztmetszeti vizsgálat N=3687 Mérés depresszió total plasma homocystein Α-aminosav Magas szint érfal károsodás, inflammatio, atherogenesis

Aszpirin – Depresszió Almeida o et al Transl Psychiatry (2012)

Aszpirin – depresszió Aszpirin és depresszió Preventív monoterápiában? Terápiás hatás monoterápiában? Terápiás hatás AD kombinációban?

Interakciók

Kardiovaszkuláris gyógyszerszám betegenként Péter L, Kovács G 2007

Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill Edited by Ferrando, SJ, Levenson JL, Owen JA American Psychiatric Publishing Inc 2010

Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek) Klinikai hatás ACE gátlók Litium clearance Litium szint Angiotensin II receptor blokkoló Antarrhytmias szer Amiodaron CYP gátló 2C9, 2D6, 3A4 TCA, opiate, risp, ari, BDZ, busp, zop Mexiletine 1A2 Ola, clo Propafenon Quinidin 2D6 TCA, opiate, risp, ari

Klinikailag releváns interakciók (kardialis szerek) Klinikai hatás Ca csatorna blockoló diltiazem CYP gátló 3A4 BDZ, buspiron,zop nifedipin, verapamil Li clearance Li szint Diureticumok acetazolamide furosemid thiazidok

Klinikailag releváns interakciók (antidepresszívumok) Klinikai hatás Bupropion Duloxetin Paroxetin (SSRI) Moclobemid CYP 2D6 gátlás β blokkolók szintje Szívfrekvencia vált. Fluoxetin CYP 3A4 gátlás Statin szint myopathia májkárosodás Fluvoxamin CYP 2C9 gátlás Warfarin szint INR vérzés rizikója Kontraindikáció !!! Mirtazapine ? + clonidine hypertenzió Kontraindikáció!

Esetismertetés BGY 55 éves nőbeteg Anamnézisben: cukorbetegség, hypertonia Szomatikus th Inzulin Nebivolol (Szelektív és kompetitiv béta-receptor antagonista) Ramipril Pszichiátria dg: közepes depressziós epizód th: SSRI Beállítás után 20 nappal Pszichésen kifejezett javulás Utóbbi napokban Gyengeség P: 45-50 ?

Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6

Esetismertetés nebivolol metabolit CYP2D6 SSRI

Ajánlott nebivolol metabolit CYP2D6 vortioxetine

Antidepresszívum – statin interakció Karnik, NS, Maldonado, JR Psychosomatics 2005

Koncentrációt szabályozó transporterek Cardoso FL et al Brain Research Reviews 2010

Pgp szubsztrát gyógyszereket befolyásoló pszichofarmakonok Pgp inhibitor Pgp indukáló carbamazepine Orbáncfű * fluoxetine trazodone fluvoxamine paroxetine sertraline maprotilin haloperidol midazolam grapefruit juice * http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/st-johns-wort/interactions/hrb-20060053

Adverse (farmakodinámiás kölcsön-) hatások Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Trazodone TCA Antipszichotikumok 1A típusú Antiarrhytmiás hatás QT megnyúlás AV block + amiodaron antiarrhytmikum Monitorozás Óvatos együttadás AP választás (ol, ari) SSRI SNRI SIADH NA vesztés Hyponatremia + thiazid Mirtazapine ? Folyadék retencio Alszár oedema

Adverse (kölcsön-) hatások Pszichotrop szer Mechanizmus Klinikai hatás Carbamazepine CYP 450 indukáló SIADH – Na vesztés Kardiális szerek szintje hatásosság Hyponatremia + thiazid Monitorozás Phenytoin Kolineszteráz gátlók Vagus tónus β blokkoló hatás Szívfrekvencia monitorozás

Felismerés – kezelés – követés

Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis

Comorbidities and Mortality in Persons With Schizophrenia: A Swedish National Cohort Study Crump C, Winkleby MA, Sundquist K, Sundquist J, Am J Psychiatry 2013; 170:324–333

3 pont Szenzitivitás ~80 Specificitás ~90 >10 pont Szenzitivitás ~88 Specificitás ~88

Felismerés – kezelés – követés kardiológus & pszichiáter Előre jelző faktorok felismerése biomarkerek Megelőzés Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia

Egyénre szabott (farmako)terápia farmakogenetika gének farmakogenomika „betegség” biomarkerek „terápiás” biomarkerek „terápiás” biomarkerek Farmako - kinetika Farmako - dinámia gyógyszer hatás Biokémiai, funkcionális/strukturális faktorok Biokémia faktorok (CYP, UGT, PgP) környezet ……. komorbiditás Klinikai állapot Klinikai változás komedikáció

kardiológus & pszichiáter felismerés – kezelés – követés Előre jelző faktorok felismerése Biomarkerek Megelőzés Rizikó faktorok Korai diagnózis Adekvát terápia korai beállítása Egyénre szabott terápia – (méretre szabott) „stratified medicine – therapy” – (konfekció) Követés – menedzselés „collective care”

Emerging Drugs and Indications for Cardio-Metabolic Disorders in People with Severe Mental Illness Youssef Kouidrat, Ali Amad, Marc De Hert Current Pharmaceutical Design, 2015, 21, 3317-3324 advanced glycation end

Dohányzás Sullivan FP et al Nat Rev Genet. ; 13(8): 537–551

Kérdés Irányelvek (guideline) !? Protokollok !? Algoritmusok !? …….. Bipoláris – 800 oldal !? Protokollok !? Algoritmusok !? …….. „nem döntést helyettesítő hanem döntést segítő módszer / rendszer kell” ! Nierenberg A.A. CNS Spectr 2010