Az antibiotikumok Bevezetés és történet Az antibiotikumok osztályzása támadáspontjuk alapján Az antibiotikum hatás elméleti célpontjai A sejtfalszintézis gátlók: Béta-laktám antibiotikumok Glikopeptid antibiotikumok Fehérjeszintézist gátlók: Aminoglikozidok Tetraciklinek Chloramfenicol MLKS antibiotikumok Oxazolidinek Sejtmembránra ható szerek Daptomycin Nukleinsav szintézist gátló szerek: Antimetabolitok Valódi nukleinsav szintézis gátlók

A baktériumok rezisztenciája A rezisztencia biokémiai útjai A rezisztencia genetikai háttere Kromoszómális rezisztencia Szertzett rezisztencia Az antibiotikumok használatának általános elvei Az Antibiotikum kombinációk Keresztrezisztenci Posztantibiotikus hatás Az antibiotikum „politika”

Definició és történet Definició Kemoterapeutikum versus antibiotikum Történet P.EHRLICH A Klasszikusok: P.EHRLICH ( ) –Parazitológia –Receptor elmélet –„Bűvös golyó”---szelektiv toxicitás –Terápiás index: parazitotrópi és az organotrópia viszonya Thi = DTM/DCM A helyzet ma

Az antibiotikumok osztályzása támadáspontjuk szerint Az antibiotikum hatás elméleti célpontjai: Folyamat, amelyik nem létezik az eukaryotában Folyamat, melynek más a mechanizmusa az eukaryotában Az eukaryota sejtnek nincs megfelelő receptora Példák az antibiotikumok támadáspontjára (ábra)

Sejtfalszintézis gátlók A sejtfal szerkezete Különböző támadáspontok

Béta-laktám antibiotikumok Penicillin származékok Mechanizmus: transzpeptidáció gátlása Folyamat: PBP-kötődés transzpeptidáció gátlás autolitikus nzimek aktiválása Molekuláris magyarázat: szubsztrát analógia (D-ala-D-ala----Penicillin)

A penicillin származékok osztályzása Az alapváz alapján: Az antibkteriális hatás és rezisztencia alapján: –Alapvegyület –Szélesspektrumú –Penicillináz rezisztens

A penicillinnel szembeni bakteriális rezisztencia eredete: Porin PBP Béta-laktamáz termelés ( G. negativ: konstitutiv G. pozitiv : indukált, és extracelluláris Autolitikus enzimek hiánya Mellékhatások: Mellékhatások: enyhe gyakori az allergia

Cefalosporinok: Osztályzása: Generációk I.Generáció : szűk spektrum laktamáz érzékeny II.Generáció: szélesebb spektrum relatív laktamáz rezisztencia előnyösebb farmakológiai tul. III.Generáció: erőteljes G- elleni hatás (csökken G+ elleni hatás) laktamáz rezisztencia IV-V.Generáció: jó penetráló képesség fokozott lakt.rez.és antib hatás.

Aztreonam Szerkezet: monobaktám Hatásos: G negatív ellen nosocomiális fert.esetén érz. próba! nem hatásos : G.poz. ellen! Indikációk: súlyos léguti, hugyuti fert, posztoperativ szepszis (H.infl.,E.coli, Klebs.,Prot.,Salm.,etc.)

Imipenem: Szerkezet: carbapenem Tulajdonságok: Humán dehidropeptidáz érz. Cilastatinnal együt alkalmazzák (újabbak,pl.:meropenem már nem érz.) Rendkívül széles hatásspektrum : G+, G-, aer.,anaer. Ps.ae.,Enteroc. De MRSA nem Ellenáll b.laktamázoknak ( metallo-b-lac. nem) Indikáció: „páncélszekrény” antibiotikum (polimikróbás, intraabdominális, egyes nosocomiális fert- tőzések,neutropéniás beteg, stb.

Glikopeptid antibiotikumok Vankomycin Szerkezet Mechanizmus

Hatásspektrum: Csak G+ Staph., Strept.,Clostridium, stb Mellékhatás: Thromboflebitis Toxicitás (oto-,nephro-) „vörösnyak-szindróma” (hisztamin) Indikációi: Súlyos Staph., MRSA, PRSP. Clostr.diff. fert. Penicillin allergia

Fehérjeszintézist gátlók

Aminoglikozidok Szerkezet: Hatásmechanizmus: 30S.,STAT/CID.,ált: G- (tobram.G+ és P.ae.-ra is) Iniciációs komplex gátlása (b.stat.) mRNS „félreolvasása (b.cid) Tulajdonságok: Rossz felszívódás Nem jut át a vér/agy gáton

Toxicitás: Oto-,nephrotoxicitás !!Oto-,nephrotoxicitás !! Veseelégtelenség esetén: szérum-monitorozás Terápiás „ablak” Indikáció: Használata visszaszorult (helyette: nem toxikus,hatásosabb szerek, pl.: Cephalosp., F-kinolon) Hugyuti fertőzések (vese kiválasztás) P.aeruginosa Kombinációkban: Penicillin származékokkal (potenciált felvétel) (endocarditis,súlyos G- fert.,neutropéniás beteg) Metronidazollal,Clindamycinnel (hasi,kismedencei anaerób fert.)

Iniciációs kompl.: 30S (P12) F-met-tRNS IF3 mRNS mRNS „félre- olvasása”

Rezisztencia: Kromoszómális (P12 hiánya) Szerzett: P12 mutációja Ab. modifikáció (új bakteriális enz.aktivitás) Permeábilitás megváltozása

Tetraciklinek 30S, stat, szélessp. Hatásmechanizmus: 30 S-hez kötődve gátolja az aa-t-RNS kötődését Polipeptid lánc szakadás

Tulajdonságok: Aktiv transzport révén jut a sejtbe Eukaryota sejtre is hat, 50X kisebb a transzport hatékonysága a molekula csak korlátozottan módositható (származékok) A származékok: hasonló spektrum, eltérő farm.tul.-ok Előny ---jó szöveti penetráció (intracell. paraziták !) De : --- átjut placentán ! Indikációi: széles hatásspektrum,de használata visszaszorult Monoterápia: Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia fert. Borrelia, Treponema, Gonococcus fert. Penicillin allergia esetén Kombinációban: Aminogl.-al: Brucella, Yersinia, Francisella fert. B.laktámokkal: bronchopulm. Fert.

Káros hatások: Újszülöttek: interferál a csontfejlődéssel (Ca-kelát) fogak elszineződése,fokozott caries képződés Terhesek: hepatotoxikus, magzati károsodás Disbacteriosis-  enterocolitis, candidiasis Gyógyszerkölcsönhatás: pl.:fogamzásgátlókkal Soha: Streptococcus pyogenes fertőzésben !! statikus hatás-  perzisztencia  rheumás láz!! Rezisztencia: Aktiv transzport megszünik A molekula enzimatikus módositása (bakt. enz.) Új származék: Tygecylin (TYGACIL)

Chloramphenicol 50S, stat, szélessp., olcsó Hatásmechanizmus: Peptidil-transzferáz gátlás Eukaryota mitokondriumra is is hat! Tulajdonságok: Jó felszívódás Jó penetráció (kir. Is) Széles spektrum (anaerobokra Is hat)

Toxikus hatások: Reverzibilis, dózisfüggő,csontvelő károsodás (eritropoesissel interferál, átmeneti, korai) Irreverzibilis, dózisfüggetlen: aplasticus anaemia (késői, idioszinkrázia) „Gray-szindróma” Újszülöttek, glükuronidáció hiánya, akkumuláció (respiratoricus distress, metabolicus acidosis keringés összeomlása) Indikációk: használata visszaszorult Bakteriális meningitisek: H.influenzae (ampicillinnel kombinálva) Str. pneumoniae, N. meningitidis (pen. Allergia esetén) Anaerób agytályog Anaerób fert. (ma inkább Merton.,Clindam.)

Szisztémás salmonellosis (ma is !!) Intraoculáris fertőzés (de Chlamydia fert.-ben nem!) Rezisztencia: molekula módosító bakt. enzim

MLKS antibiotikumok Közös tulajdonság: 23S rRNS-re (50S alegys.) hatnak Makrolid antibiotikumok pl.: erythromycin, azithromycin, stb Ketolid antibiotikumok pl.: Telithromycin Lincosamidok pl.: Clindamycin Streptograminok pl.: Quinupristin, Pristinamycin

Makrolid antibiotikumok 50S, G+ (G-), STAT(CID) Alapvegyület: Erythromycin (lakton váz) Származékok: spira-,oleando-,roxitro-,claritro- azitro-,joza- Hatásmechanizmus: 23S rRNS aa-transzlokáció

Tulajdonságok: Jól tolerálható Jó penetráció Jó helyettesitő pen. allergia esetén Célzott,szűkspektrumú kezelésben van jelentősége Új derivatívumok G- ellen is hatnak Mellékhatások: G.i. panaszok Terhesek: fokozott hepatotoxikus hatás!!

Indikációk: atipusos pneum.Első választás: atipusos pneum. Mycoplasma Chlamydia Legionella Campylobacter fert. pen. allergia eseténHelyettesítőként: pen. allergia esetén Rezisztencia: 23S rRNS metilációja (bakt. enz.)

Ketolidek Alapvegyület: Telithromycin Hatásmechanizmus: 23S rRNS-hez kötődik, az új peptid távozását gátolja Indikáció: CAP,AECBCAP,AECB (Str.pneum.:ált. pen. rez.) előny: orálisan alk.-ható Atipusos pneum.-banAtipusos pneum.-ban Mycoplasma, Chlamydia Mycoplasma, Chlamydia De nem: De nem: Staph.aur, Str.pyog.

Mellékhatások: Citokrom P450 inhibitor  gyógyszerkölcsönhatások!! Fokozza: Fokozza: digoxin,teofillin hatását simvastatin hatását is G.I. irritáció,fejfájás ? Reverzibilis kettőslátás (nők,<40 év) Rezisztencia: 23S r RNS metilációja Efflux pumpa

Linkosamidok 50S, anaerób, G+ coccusok Hatásmechanizmus: makrolidekhez hasonló Clindamycin Alapvegyület: Clindamycin Tulajdonságai: Savstabil (orális alk.) Jó farmakokinetikai tul.-ok Jó penetráció (izület,csont,de kir. Nem) Indikáció: fogászati esetek (DALACIN) intraabdominális fert, anaerób okozta tüdő absc.,gázgangréna opport. fert. AIDS-ben NB! C.difficile rezisztens! (disbacteriosis  C.diff. elszaporodik  pszeudomembrános colitis. Th.: metronidazol,vankomycin)

Streptograminok Alapvegyület:Quinupristin/Dalfopristin csak kombinációban Szerkezet: ciklikus,telítetlen peptid Hatásmechanizmus: Még nem tisztázott (Q. a feh.szint.korai szinerg. P. a késői lépését gátolja; szinerg. Quinupristin Dalfopristin

Mellékhatások: gyógyszerkölcsönhatásokCitokrom P450 gátlás  gyógyszerkölcsönhatások Arthralgia, myalgia, G.I. irritáció súlyos G+ fert. Esetén Indikáció: súlyos G+ fert. Esetén Vankom. rez. E.faecium fert. Staph. au. (de MRSA nem??) Str.pyog. Nozokomiális pneum. és CAP Intravasc. katéter okozta fert (pl.: coag.neg. Staph.) Súlyos bőrfert. Rezisztencia: még kutatott ( célstr. módositás,enz.inakt,efflux ? )

Oxazolidinek Linezolid, ZYVOX 30S, G+, Stat. Hatásmechanizmus: Iniciációs komplex gátlása Tulajdonságok: jó felszívódás,jó eloszlás Mellékhatások: MAO inhibitor (! Gyógysz.kölcsönhatások) Máj enzimek (stimuláció) thrombocytopenia

Indikációk: MRSA, VRE fertőzések Nosocomiális pneumónia Súlyos bőrfertőzések (MRSA, Str. Pyogenes) NEM: endocarditisben (csak statikus!)

Daptomycin Új mechanizmus, CID, G+ Szerkezet: gyűrűs lipopeptid Hatásmechanizmus: Ca-ion függő membrán inz. Ion „szivárgás” P.grádiens leépül ATP szint. leáll! Hatásspektrum: Valamennyi klin. fontos G+ (de: VRE nem)

Indikációi: Multidrogrezisztens bakt. fert. esetén Súlyos bőrfertőzés esetén Endocarditisben, osteomyelitisben (nyugvó bakt.-ra is hat !) Mellékhatások: kevés (g.i.)

Nukleinsavszintézis gátlók Antimetabolitok Szulfonamidok Szerkezet: Hatásmechanizmus: – fólsav-szintézis gátlása Kompetitiv gátlás – cél enzim: dihidrofólsav-szintáz

Trimetoprim Hatásmechanizmus: célenzim: DHF reduktáz szelektiv toxicitás: X erősebben kötődik bakt. Enzimhez Csak kombinációban: 5 SA + 1 TR  szinergista A szulfonamidok főbb tulajdonságai Széleskörű rezisztencia Gyakori túlérzékenység (!!) Mellékhatások (bőrtünetek,pl.: Stevens-Johnson syndr., porphyria, etc.) Indikációk: Nem komplikált húgyuti fertőzések Enteritisek, Shigella,Salmonella fert. Pneumocystis pneumónia Malária (kombinációban)

Valódi nukleinsavszintézist gátlók Kinolonok G+, (G-), DNS repl. Hatásmechanizmus: G+ : DNS-girázra hat G- : topoizomerázra hat Tulajdonságok: Nalidix sav : eredeti vegy..,rossz felszívódás fehérjekötődés Fluorokinolonok: jó felszÍvódás,magas szérum – szint Nalidix sav ciprofloxacin

Indikációk: Széleskörű: G- szisztémás fertőzés Peritonitis Recidiváló léguti fertőzés és AECB Húgyuti fertőzés, prostatitis Enterális fertőzések (Salmonella,Shigella,E.coli) Pseudomonas fertőzés Anthrax Mellékhatások : Potenciális toxikus hatás terhesekre Porcfejlődéssel interferál (gyermekeknek nem!)

Ritkán: Perifériás neuropátia Cardiovasculáris/vérképzőr.-i eltérések Pseudomembrános colitis (Cl. Perfringens) Tendon ruptura Anafilaxiás reakció Rezisztencia: Lassú, kromoszómális

Rifamycinek: RNS szint. SZÉLESsp. Mechanizmus: DNS dep. RNS polimerázt gátolja Tulajdonságok: Rendkívül széles hatásspektrum ( antituberkulotikum, MAC /AIDS opp. fert./kezelésére, meningococcus fert., H.infl. fert----, gomba, parazita, virus ellen is) Mellékhatások: Elszineződés (váladékok, kontakt lencse  piros ) Májfunkciókra hat Gyógyszerkölcsönhatás (fogamzásgátló, Verapamil, stb.)

A baktérium rezisztencia A baktérium rezisztencia biokémiai útjai Definició: in vivo: sikertelen terápia in vitro : érzékenységi próba eredménye Mechanizmusok: –Az Ab.-ot hatástalanító új bakteriális enzim megjelenése Bontó enzim (pl.: bétalaktamáz) Módosító enzim (pl.: acetil transzferáz) –A „célstruktúra” módosul (mutáció) a baktérium sejtben P12 (30S)----aminoglikozidok 23S rRNS metiláció----erythromycin PBP----penicillin

A permeabilitás megváltozik Lipid bilayer----polimixinek Porin csatorna ----aminoglikozid Aktiv transzport----tetraciklinek Efflux pumpa (MDR) ---- több ab.-nál Módosul az anyagcsere („by pass”) Fólsav felvétel alakul ki ----szulfonamidok Enzim kötőképesség módosul (kompetíció esetén) PABA versus szulfonamid Új és többlépcsős mechanizmusok Rezisztencia kombinációk (ab.kombinációval szemben egy ab-al szemben konszekutiv rez.) „univerzális” permeabilitási barrierek MDR

A baktérium rezisztencia genetikai háttere Kromoszómális, v. faji rezisztencia Tipusai: általános rezisztencia (pl.: Pseudomonas) specifikus rezisztencia (pl.: G-/erythromycin) Tulajdonságai: adott faj esetén ismert, nem változik vertikálisan terjed

Szerzett rezisztencia Az antibiotikumok használata közben alakul(t) ki A kialakulás módjai: Spontán mutáció Az antibiotikum csak szelekciós nyomást biztosít. Genetikai információ átvitele = „fertőző rezisztencia” (horizontális terjedés) Transzdukció Konjugáció (rezisztencia plazmidok) Transzpozonok (extra és intracell.) A rezisztencia gének eredete

Az antibiotikumok használatának általános elvei BEVEZETÉS: az ab.rendelésének általános menete (klin. diagnózis + járványtani helyzet, labor eredmények, th. megválasztása /egyedi szempontok,túlérzékenység/ NÉHÁNY FONTOSABB SZEMPONT: ANTIBIOTIKUM KOMBINÁCIÓK NE Ha lehet, NE ( additiv mellékhatások,költség, elalvó lelkiismeret)

Ab.kölcsönhatás tipusok: SZINERGISTA: Egymás felvételét elősegítik (pen+a.glikozid ab.-ok) Konszekutív lépéseket gátolnak (szulfonam.+ trimet.) Gátolja a partner inaktiválódását (pen+ klavuláns.) ANTAGONISTA: Pl.: b.sztatikus+ b.cid Indikáció: Polimikróbás fertőzések (pl.: perforált peritonitis) Szeptikus állapot (G+?,G-?) Tuberkulózis (klasszikus komb. Th.)

KERESZTREZISZTENCIA Lehet: Egyoldali (részleges) Kétoldali (teljes) Magyarázat: Hasonló kémiai struktúra (kül. minoglikozidok,tetraciklinek) Azonos célstruktúra (makrolidek,linkozamidok)

ANTIBIOTIKUM „POLITIKA” Mikor-mit-mennyit-meddig Mikor Megfelelő labor-eredmények birtokában Bizonyított fertőzés és ismert kórokozó esetén (célzott th.) Biztonsággal feltételezhető esetben (kezdő th.) laboratóriumi megerősítés szükséges Súlyos, fenyegető fertőzés kivédésére (időhiány!) Súlyos lokális fert. Szeptikus állapot Alapbetegség veszélyezteti a beteget (diabetes,neutropenia) „good gess”—laboreredmény---korrekció (váltás célzott th.-ra)

Profilaktikus alkalmazás Bizonyos sebészeti beavatkozások előtt Veszélyeztetett beteg védelme ismert kórokozó ellen Egészséges Egészséges egyén pl.: meningoc. fert. veszélye ese- tén Fokozottan érzékeny Fokozottan érzékeny egyén pl.: Vitium cordae/endocarditis Emfizema/H.infl.

Mit A leghatásosabbat ( célzott th.; lehetőleg szűk spektrumú ab.-ot) A legkevésbé toxikusat---túlérzékenységet kizárni! A legolcsóbbat Szempontok: Hatékonyság: antibakteriális aktivitás penetráló képesség (elérje a célszrvet) Első választás és alternatívák túlérzékenység esetére mellékhatások kivédésére

Statikus, vagy –cid -sztatikus: szövődménymentes fert.+ eg. Imm.rendsz ( az imm.rensz. cooperációjára számithatsz) -cid : súlyos fertőzés + imm.hiányos állapot Intracelluláris kórokozó esetén Jól penetráló ab. szükséges (mycob.,brucella,legionella) NB! Tiszteld a „páncélszekrény antibiotikumot” !!

Mennyit A gyártó utasítása egészséges fiatal szervezetre vonatkozik Szempontok: Elégséges lokális konc. biztosítása (endocard.,mening.) A kor : a farmakokinetikai viszonyok változnak a korral Vese/májfunkció : bef. a kiválasztást és metabolizmust Testsúly/testfelszin Terhesség : külön megfontolást igényel (gy.szintek,mellék- hatások)

Meddig: Ameddig a relapszus lehetősége fennáll !! Akut fert. : 4-5 nap Középsúlyos fert: 8-14 nap (pneumónia,cholecystitis,pyelitis) Szeptikus állapot: 3-4 hét Endocarditis : 4-6 hét (vegetációban élő bakt.-ot nehéz eradikálni) Fontos: az esetleges postantibioticus hatást figyelembe venni