Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 1 Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések Off-label kezelések a gyógyításban konferencia Budapest, október 29. Szebik Imre Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézet The presenter declares no conflict of interest A szerzőt az egészségügyi ipar nem támogatja

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 2 Off-label használat megítélésének szempontjai Hatóság/gyógyszerhatóság Finanszírozó(k) Gyártók/forgalmazók Gyógyszeralkalmazók Gyógyszerfogyasztók (betegjogi aspektus) –A legjobb terápiás ellátáshoz való jog –Tájékozott beleegyezéshez való jog

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 3 Off-label alkalmazás meghatározása Eltérő betegcsoporton (gyermekek, várandósok, idősek) Az alkalmazási előírásban nem szereplő betegségben Eltérő adagolásban Eltérő alkalmazási módon (pl. szemcsepp szájon át)

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 4 n engl j med 358;14 april 3, 2008

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 5 nature biotechnology volume 26 number 8 august 2008

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 6 Off-label alkalmazás megítélése Terápiás kényszer? Innováció? Orvos gyógyítási szabadságának egyik megnyilvánulási formája? Személyreszabott gyógyítás lehetősége? Szuboptimális kezelés? Az orvosbiológiai kutatás kudarca? Visszasüllyedés az elmúlt századokba? Hatósági szabályozási kudarc?

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 7 Mire taníthat a történelem? Vioxx (rofecoxib) off- label alkalmazásának tanulságai –Eredetileg osteoarthritisre engedélyezett szer széles körben (off-label) elterjedt fájdalomcsillapító –Csak az USÁ-ban legalább 25 ezer páciens halálát okozta a szer kardiovaszkuláris szövődménye –Az eltitkolt szövődmény már a forgalombahozatalkor ismert volt a gyártó számára

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 8 Off-label használat okai Bizonyítékon alapuló orvoslás korlátai –Ha egy szer a páciensek 60%-ánál hatásos a negyven százalékot valami mással kell kezelni Több betegségcsoportról nem tudunk megfelelő bizonyítékot szerezni (pl. beavatkozások hosszú távú hatásáról - pszichoterápia, anyatejes táplálás) Kutatás nehézségei: várandósok, gyermekek, idősek A törzskönyvezés bonyodalmai, terhei Gyártók (anyagi) ellenérdekeltsége Kis-számú betegcsoport (orphan disease)

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 9 Páciensek érdekei A pácienseket nem szabad megfosztani attól a lehetőségtől, hogy potenciálisan hasznos gyógyszerhez juthassanak a formális hatósági engedélyezésig A pácienseket meg kell védeni a kockázatos és hatástalan beavatkozásoktól Az orvosbiológia kutatás célja az, hogy új gyógymódokat találjunk akár a meglévő gyógyszerek eltérő alkalmazásával is.

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 10 Nehézségek az off-label kezelés kapcsán Orvos terápiás szabadsága, saját szakmai meggyőződése Nemzetközi szakirodalom frissülési gyakorisága Hatósági szabályozási gyorsaság Gyógyszergyári törzskönyvezési hajlandóság illetve ennek hiánya Elégtelen kontrollcsoportos vizsgálat Páciensek hozzáférése hatásos és biztonságos gyógyszerekhez

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 11 Nehézségek az off-label kezelés kapcsán (folyt.) Gyakori az tudományos bizonyíték hiányában történő off-label alkalmazás Páciensek káros illetve hatástalan gyógyszeres terápiában részesülhetnek Nehéz eldönteni, kinek a felelőssége az elterjedt off-label alkalmazások csökkentése

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 12 Bizonytalanságok, kérdések Mi a tudományosan elfogadott bizonyíték, mi az elfogadott terápia? –Irányelv, protokoll, bizonyítékokon alapuló eljárás, cikk, nemzeti és nemzetközi ajánlások On-label alkalmazási lehetőségek eltérnek a kutatási protokollokban meghatározott betegbeválasztási kritériumoktól Meddig pontosítandó egy kutatás? Mi történjen akkor, ha a nemzetközi ajánlások eltérnek a nemzetitől? Mi történjen akkor, ha az on-label indikációk már idejétmúltnak tekinthetőek az újabb tudományos bizonyítékok fényében?

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 13 Orvostársadalom felelőssége Annak eldöntése, hogy van-e elegendő bizonyíték az off-label indikációra Kutatás kezdeményezése Évtizedek óta meglévő off-label alkalmazások sok esetben súlyos szakmai/hatósági elégtelenségként értékelhetőek

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 14 Mit és miért kutassunk? ● WHO: a klinikai kutatások 90%-a az emberiség kevesebb, mint 10%-t érintő megbetegedésekre irányul ● fizetőképes társadalmi réteg sajátja ● nagyszámú beteget ● hosszú ideig alkalmazandó

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 15 Tájékozott beleegyezés off-label indikációban alkalmazott gyógyszerhasználat esetén Egyéni kockázat/haszon arány ++ –Off-label gyógyszerek többletbizonytalansága –Off label kellően indokolt-e –Alternativ (on-label) terápiás lehetőségek Az gyógyszer jogi státusza +- A gyógyszer finanszírozási státusza +- On-label, off-label kutatás ++

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 16 Összehasonlító vizsgálatok alapján a randomizált kontrollcsoportos vizsgálatok felsőbbrendűsége megkérdőjeleződik az obszervációs vizsgálatokkal (a nem randomizált kontrollcsoportos: cohort, case control, retrospektív vizsgálatok) szemben Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000;342:

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 17 Néhány normatív következtetés A megfelelő információhoz való jog alapján elfogadhatatlannak tűnik az indikációk kiterjesztésének elmulasztása pusztán a gyártók anyagi érdeke miatt abban az esetben, ha egyébként a meglévő információk elegendő bizonyítékul szolgálnak Kevésbé súlyos betegségben szenvedő páciensek esetében az off-label alkalmazásnak erősebb bizonyítékon kell alapulnia (Dexfenfluramin alkalmazásának tanulságai) Különösen jelentős szakmai felelőssége van van az off- label alkalmazónak szisztematikus információ gyűjtésére abban az esetben, ha az indikáció tudományos szempontból gyenge lábakon áll.

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 18 Megoldási javaslatok off-label alkalmazás szisztematikus monitorozása, prospektív adatgyűjtés a hatásosságról és a mellékhatásokról A klinikusok és a hatóság közös felelősségvállalása Off-label indikációk on-label indikációkká változtatása –Könnyített hatósági eljárással (FDA 8 eset leírását elfogadta) –Financiális motiváció a gyártók felé (pl. szabadalmi védelem) –Szabályozási kényszerek

Az off-label kezeléssel kapcsolatos etikai kérdések 19 Végszó helyett Nem megoldás a teljes tiltás (jogállamban nem kívánatosak a betarthatatlan jogszabályok) Nem megoldás a parttalan off-label használat A kutatás, szisztematikus adatgyűjtés felelőssége –Hatóságok –Klinikusok –Szaklapok Kellő mérlegelés, megfelelő tájékoztatás