LDL-aferezis familiáris hypercholesterinaemiában Dr. Harangi Mariann egyetemi docens Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

LDL-aferezis familiáris hypercholesterinaemiában Dr. Harangi Mariann Debreceni Egyetem ÁOK Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék XX. DEBRECENI NEPHROLOGIAI NAPOK június 1 –4.

Atherosclerosis Myocardialis infarctus Angina pectoris emelkedett LDL-C szint Mutáció az LDL receptor, apolipoprotein B vagy PCSK9 gében Kevesebb mint 50% funkcionáló LDL-receptor a májban ISZB Familiáris hypercholesterinaemia (FH) Nordestgaard et al. Eur Heart J 2013; 34:

35 év 53 év 48 év 55 év 12.5 év Nagydózisú statin Alacsony dózisú statin ISZB küszöb Női nem Dohányzás, hypertonia, diabetes  Triglycerid  HDL-C  Lipoprotein(a) FH nélkül Homozigóta FHHeterozigóta FH Életkor (év) Adapted from Steve Humphries 2013 ISZB és halál 20 éves kor előtt Kezeletlen: ISZB 55/60 éves kor előtt

Gidding SS et al. Circulation 2015;132: American Heart Association – The Agenda for familial hypercholesterolemia 2015 nagydózisú statin (>50% LDL-C csökkenés) rosuvastatin vagy atorvastatin Ha 3 hónap múlva az LDL-C célérték feletti, 2x kombinált gyógyszeres kezelés javasolt Rosuvastatin vagy atorvastatin + ezetimibe Ha 3 hónap múlva az LDL-C célérték feletti, 3x kombinált gyógyszeres kezelés javasolt Rosuvastatin vagy atorvastatin + Ezetimibe + PCSK9 gátló Rosuvastatin vagy atorvastatin + Ezetimibe + Colesevelam vagy egyéb epesavkötő Rosuvastatin vagy atorvastatin + Ezetimibe + niacin Ha 3 hónap múlva az LDL-C célérték feletti, 3x kombinált gyógyszeres kezelés javasolt 4x gyógyszeres kombináció és LDL aferezis mérlegelése Kezdeti gyógyszeres kezelés 2x kombinált gyógyszeres kezelés 3x kombinált gyógyszeres kezelés Komplex gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelés

Extracorporalis („testen kívüli”) eljárás A vérből a káros koleszterintartalmú részecskék: LDL, lipoprotein(a) kivonása úgy, hogy a hasznos koleszterintartalmú részecskék (HDL) szintje nem csökken Igen hatékony lipidszintek kardiovaszkuláris szövődmények mortalitás Invazív Költséges Elérhetősége korlátozott Szövődmények lehetősége Szelektív LDL aferezis kezelés

Az LDL apheresis eljárások típusai Különböző immunadszorpciós technikák (IA), immobilizált mono-, vagy poliklonális apoB100 ellenes antitestekkel szelektív, de drága- többször használt oszlopok, van Lp(a) specifikus is heparin-indukálta extrakorporális LDL precipitáció (HELP) alacsony pH-n heparin adás mellett az LDL precipitálódik, előzetes plazmaszeparáció szükséges, majd heparin abszorpció és bikarbonát dialízis, sok tapasztalat Cellulózhoz rögzített, LDL kötő dextrán-szulfát (DSA) : Liposorber- Kaneka A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött dextrán szulfáthoz, előzetes plazmaszeparációt igényel LDL hemoperfúzió: direct adsorption of lipoproteins (DALI) A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött polianionos poliakrilát- poliamidhoz – teljes vérből eltérő méretű oszlopok, ezért gyermekeknél is jól alkalmazható Double filtration plasmapheresis (DFPP), thermofiltration plasmapheresis (TFPP) Előzetes plazmaszeparációt követően a nagyobb molekulasúlyú komponensek eltávolítása, 38 C fokon hatékonyabb MódszerLDL-CHDL-CLp(a) DFPP (%) HELP (%) DALI (%) DSA (%) IA (%) Thompson GR. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008;198:

ACD-A oldat ACD-A pumpa vérpumpa DALI adszorber oszlop _ _ _ _ _ _ _ ApoB100 tartalmú lipoprotein részecske poliakrilamid gyöngy ApoA1 tartalmú lipoprotein részecske A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)

DALI készülékek és oszlopok

Lehetséges szövődmények szövődményokakezelés hypotoniaIntravaszkuláris volumenhiány, bradykininVolumenpótlás, per os folyadékpótlás, kisebb oszlop Alvadék a szerelékbenFelületi aktivációACD-A arány növelése, bólus heparin adása Alvadék az oszlopbanFelületi aktivációACD-A arány növelése, bólus heparin adása Bradykinin reakcióMagas bradykinin szint Fordulatszám csökkentés ACE gátló elhagyása Ca pótlás? kipirulás nehézlégzés Mellkasi fájdalom Gyomortáji fájdalom Sürgető vizelési inger HypocalcaemiaCitrát alkalmazása (ACD-A) Calcium i v. adása ACD-A arány csökkentése Periorális zsibbadás Az ujjak zsibbadása thrombocytopeniaÁtmeneti ITP, keringő autoantitestek Áttérés más kezelési módba, pld. MONET vérzésRitka szövődmények, intenzív osztályon történő obszerváció tüneti kezelés, monitorozás indokolt minden kezelés esetén haemolysis Láz, hidegrázás Allergiás reakció shock

Bradykinin reakció pace/images/HowAttacksHappen.png bradykinin 9 aminosavból álló peptid (nonapeptid) Molekulasúlya 1,06 kDa a kinin–kallikrein rendszer része Szerepet játszik a gyulladásos válasz kialakulásában a vérnyomás-szabályozásban a fájdalomérzet kialakulásában

Mellékhatások – bradykinin reakció Néhány esetben adszorpció során hypotensiót észleltek olyan betegek esetében, akik egyidejűleg ACE inhibitor terápiában is részesültek. Ezekben az esetekben a hypotensiot flush, dyspnoe, bradycardia is kísérhette. Ez az anaphylactoid reakció valószínűleg az LDL aferezis hatására bekövetkező fokozott bradykinin termeléssel állhat összefüggésben, melynek eliminációját az ACE inhibitor gátolja. Ezért az ACE gátló ARB-re való cseréje indokolt a kezelés előtt

A DALI kezelés hatékonysága

AZ LDL aferezis hosszútávú hatása Reproduced from Thompson GR. Curr Opin Lipidol Gordon BR, et al. Am J of Card. 1998;81(4): Ito MK, et al. J Clin Lipidol. 2011;5(3 Suppl):S38-S45. LDL-C csökkenés: azonnali: akár 76% 1 időátlagot tekintve: 20-40% Kezelések LDL-C LDL aferezist követően rebound észlelhető, de az átlag jelentősen csökken

H. G. Kraft et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20: Lp(a) szintek nem FH-s, valamint heterozigóta és homozigóta FH-s betegekben (Dél-Afrika) Alonso R et al. J Am Coll Cardiol, Volume 63, Issue 19, 2014, 1982–1989 Az ISZB kockázata a Lp(a) szintek függvényében nem FH-s (- - -) és FH-s (- ) betegekben

Szelektív LDL aferezis központok Magyarországon BUDAPEST Szent Imre Kórház DEBRECEN DE KK Belgyógyászati Intézet

Az LDL aferezis indikációi Magyarországon Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL-C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

Miért nem megfelelő ez az indikáció? Maximális dózisú statin+ ezetimib adása mellett nincs célértéken De az LDL-aferezis még nem indikált

A kezelések hatékonysága (TLK) kiindulási„időátlag”Változás (%) Chol (mmol/l)12,827,48-41,7 LDL-C (mmol/l)10,865,67-47,8 Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin)

LDL-aferezis vs. PCSK9 gátlás LDL aferezisPCSK9 gátlók Bevezetés óta eltelt évek - tapasztalatKb. 30 év1 év Alkalmazás módja2 cubitalis vena, 3-4 ó havi 1-2xSubcutan inj. havi 2x LDL-C csökkentő hatékonyság-76 % (-20-40%) % Lp(a) csökkentő hatékonyság % Kardiovaszkuláris mortalitásra kifejtett kedvező hatás igazolt2017-re várhatóak az eredmények Non-lipid hatások ↓ oxidatív stressz ↓ gyulladásos fehérjék ↑ NO dependens vazodilatáció ↑ alsó végtagok vérátáramlása ↑ myocardiális perfúzió ↑ endothel funkció ↑ koronáriák tónusa ↑ INR Nem ismertek mellékhatásokKb. 4%3,2-7,2% Potenciális hosszú távú veszélyek-immunogenitás árKb Ft/ kezelés (hó)Kb Ft/hó OEP támogatásvan 100%Nincs !!!

Kezelési lehetőségek FH-ban