Biopszia szerepe és helye a vesetranszplantációs utógondozásban Dr. Szederkényi Edit egyetemi adjunktus Szegedi Tudományegyetem Sebészeti Klinika, Szeged

Dr. Szederkényi Edit SZTE Sebészeti Klinika Transzplantációs Osztály A BIOPSZIA SZEREPE ÉS HELYE A VESE TRANSZPLANTÁCIÓS UTÓGONDOZÁSBAN

Krónikus graft károsodás Chronicus Allograft Nephropathia Immunológiai tényezők Nem immunológiai tényezők Rejekciók Donor elváltozások Ischaemia Infekciók (pyelonephritis) Nephrotoxicitás (cyclosporin, tacrolimus) Szűkületek, elzáródások Hypertonia Metabolikus károsodás (diabetes, dyslipidaemia) De novo glomerulonephritis Alapbetegség kiújulása …CMVDonor kora T-sejt mediált r. Antitest mediált r.

A transzplantált vese biopsziája  „Gold standard” a transzplantációval kapcsolatos problémák diagnosztikájában  Beültethetőség (?), prognosztika meghatározása tx előtt – „0” biopszia  Dysfunctio esetén – diagnosztika – indikációs Bx Rejekció gyanúja esetén KÖTELEZŐ!  Protokoll biopszia

Pre-transplant biopszia értékelése MAPI: Maryland aggregate pathology index PathológiaHatárértékpont Arteriola hyalinosisbármely4 Periglomerularis fibrosisbármely4 IF/TA és/v. heg≥ 10 tubulus3 Glomerulosclerosis≥ 15%2 Interlobularis artéria fal/lumen arány0.52 R. B. et al. Am. J. Transplant. 8, 2316–2324 (2008). Pontszám5 éves graft túlélés % % %

ET csatlakozás  Szerződés aláírása – május 27.  Teljes jogú tagság – július 1.  Minden donor regisztrálása az ET- ben  Allokáció az ET-ben  Egykapus rendszer  OVSZ ET

ET tagság a gyakorlatban  Donorszervek felhasználási aránya nő  Alkalmatlanság CSAK az ET jóváhagyásával  Multiorgan donáció aránya nő  Marginális donor szervek elfogadása

Donor kritériumok kiterjesztése Definíció  Az eltávolított szerv átültetésekor nagyobb a kockázata  a graftvesztésnek,  a csökkent graft működésnek és  a rövidebb graft túlélésnek.  Modern nézet: kalkulált kockázat  Donor kozkázat  „szituációs” kockázat  Recipiens kockázat

Donor kategóriák – ET  Donor kora alapján 1 – 0-15 év 2 – év 3 – év 4 - ≥ 65 év  5 – ECD  DCD  Poz. Hepatitis virológia  Aktív meningitis  Anamnesisben malignoma  i.v. drogfogyasztás  „downgrading” a comorbiditás miatt:  1  2  Se kreatinin> 1.5 mg/dl  CVA halálok v. súlyos HT (min. 2 antihypertensiv szer)  DM

Szövettani elváltozások a donorvesében  78 „0” biopsziás anyagban  Nem specifikus elváltozások  Intima fibrosis  Arteriola hyalinisatio  Tubulus atrophia  Interstitialis fibrosis

IF 0,00: 31,00 ± 13,77 IF 1,00: 44,17 ± 12,14 IF 2,00: 48,95 ± 7,26 Anova teszt p< 0,001 intima fibrosis N = ,002,000,00 donorok átlagéletkora Intima fibrosis és a donorok átlagéletkora Kemény Éva

Pearson Chi-négyzet próba: P<0,01 Intima fibrosis és a donorok haláloka Kemény Éva

Marginális donorvesék Szeged, Cadaver vesék Össz. szám ≥ 65 év05 (10%)6 (15%)11 (20%) Vizelet feh (40%)9 (23%)7 (12%) DM0049 Legmagasabb életkor (év) Eredmények (2015. január): idős donorvese (n=11): 10 O.K. viz.feh.+ (n=32): 4 DWFG, 2 ATMR, 26 O.K. (81%) donor DM (n=4): 4 O.K. (100%)

Vesefunkció - kreatinin

Poszttranszplantációs szak Korai  Első év a transzplantáció után Mortalitás Sebészi szövődmények Rejekciók Késői  Allograft féléletidő: Az az idő, mely után az első évet túlélő betegek fele él működő grafttal. Halálozás működő grafttal Késői graft veszteség

Mit akar a klinikus?  Miért romlik a graft funkció?-diagnózis  Kezelhető-e az elváltozás? -prognózis  Mikor kell kezelni?  Hogyan kezeljem? Mit tud a pathológus?  Morfológiai leírás (?)  Morfológiai diagnózis-klasszifikáció, beosztások  Etiológiai diagnózis (?)  Prognosztikai paraméterek

Mintavétel  UH-vezérelt biopszia  Felvilágosítás és írásbeli beleegyezés  18 G-s biopsziás tűvel, 16 G-s tűvel  Egy szúrás, 3 szúrás különböző helyekről

Biopszia értékelése Szövettani feldolgozás  Fagyasztott metszet – első dg. a biopszia napján  Immun fluoreszcencia (C4d, C3, HLA-II antigének, IgG, IgA, IgM és fibrinogén)  Paraffinos beágyazás  Standard fénymikroszkópia (H&E, PAS, trichrome, methenamine silver)  Elektronmikroszkópia (minden esetben kimetszés, értékelés opcionális)

Banff klasszifikáció változása Acut rejectio (AR)  Borderline  Antitest-mediált (humoralis)  Cellularis – Grade I-III Chronicus allograft nephropathia (CAN)  I-III a – CR –  I-III b – CR + Calcineurin inhibitor toxicitás (CNI tox.) Egyéb Antitest-mediált rejectio (AMR) – C4d + Acut AMR ATN-szerű min. gyulladás Capillaritis, glomerulitis Arteritis – v3 Chronicus aktív AMR Borderline – akut cellularis rejectio gyanúja T-sejt mediált rejectio (TCMR) Acut TCMR – Grade I-III Chronicus aktív TCMR Interstitialis fibrosis és tubulus atrophia (IF/TA) – grade I-III Egyéb

Akut rejekció TCMR: Tubulo-interstitialis gyulladás (t, i) Endarteritis (v) AMR: Peritubularis capillaritis (ptc) Glomerulitis (g) C4d

CNI Ta: thromboticus microangiopathia

Chronicus allograft nephropathia (CAN) Interstitialis fibrosis és tubulus atrophia a) chr. rejectiora utaló elváltozások nélkül (CR -) b) chr. rejectiora utaló elváltozásokkal (CR +) Grade I – enyhe Grade II – mérsékelt Grade III – súlyos

Chronicus CNI nephrotoxicitás

Glomerularis betegségek a, BK-polyoma virus nephropahtia b, adenovirus nephropathia c, thromboticus microangiopathia d, recurráló FSGS Colvin, R. B. et al. Diagnostic Pathology: Kidney Diseases (Salt Lake City, 2011). Williams et al. Page 24 Nat Rev

MTT 2007, Siófok Az allograft károsodás időbeni lefolyása TX Donáció Reperfusio Rejectio Nem immunológiai okok Szövettani dg. Klinikai dg. Se kreatinin ? Protokoll biopszia: klinikailag tünetmentes betegen, meghatározott időpontban végzett szövettani mintavétel

Protokoll Biopszia  Lehetővé teszi a szubklinikus rejekciók kimutatását  ezáltal – mint a graft túlélés prediktora – a hosszú távú eredmények prognosztizálására alkalmas  Az irodalomban számos, többek között a klinikánkon végzett tanulmány igazolja, hogy eredményeinek segítségével időben bevezetett terápia jelentős mértékben javítja a graft túlélést. Ref.: Treatment of subclinical injuries detected by protocol biopsy improves the long-term kidney allograft function: a single center prospective randomized clinical trial Szederkényi E., Iványi B., Morvay Z., Szenohradszki P., Borda B., Marofka F., Kemény E., Lázár G. Transplant Proc May

Szövettani eredmények N Marginális minta (%) Acut rejectio CNI tox. (%) CAN EgyébÉp vese (%) AR (%) BL (%) CR + (%) CR – (%) M3794 (5)10 (13)19 (25)9 (12)*013 (17)*1737 (49)* M12869 (10)19 (24)23 (29)22 (28)*7 (9)37 (48)*1717 (21)* M (12)7 (19)10 (27)18 (50)*8 (22)14 (38)55 (13) Késői233 (13)1 (5)6 (30)13 (56)5 (25)8 (40)32 (10) Össz (9)37 (18)58 (28)62 (30)20 (10)72 (35)4261 (29) * p<0.05

Vesefunkció a protokoll biopsziás és nem biopsziázott csoportban Tx utáni idő Graft fukció BxNon-Bxp 1 év Kreatinin (µmol/l)150 ± ± 510,2 eGFR MDRD (ml/min)47,8 ± 11,847,4 ± 15,20,4 2 év Kreatinin (µmol/l)159 ± ± 850,06 eGFR MDRD (ml/min)46,0 ± 12,744,3 ± 18,00,3 3 év Kreatinin (µmol/l)159 ± ± 930,003 eGFR MDRD (ml/min)46,0 ± 13,835,4 ± 15,00,002

4 éves graft túlélés P<0,01

Protokoll biopszia szerepe  A graft károsodás kimutatása - Inflammatio - Tubulus atrophia - Fibrosis- hyalinosis  Immunszuppresszív protokollok összehasonlítása Terápia egyénre szabott módosítása

Immunszuppresszív protokollok 1. Idukció (IL-2 gátló v. ATG) 2. Fenntartó immunosuppressio: hármas kombináció  CNI  Tacrolimus (Prograf®, Advagraf ®) vagy  Cyclosporine (Sandimmun® Neoral)  Antiproliferativ  Mycophenolat (CellCept®, Myfortic ®) vagy  Azathioprine (Imuran®)  Steroid (prednisolon v. methylprednisolon) 3. Alternatív gyógyszerek: - mTOR inhibitorok (tumor kockázat) - co-stimulációs blokád

34 Akut rejekciós ráta 2 évvel a tx után *p≤0.015 versus Neoral Yang H, et al. Am J Transplant 2007;7(Suppl 2):183 Abs 144 **

Phase 3 multicentre kidney transplant study Átlag CrCl alakulása különböző IS protokollok mellett, a transzplantációt követő első évben Internal Document TX4138MAR07. Mean CrCl (mL/min) Month ADVAGRAF + MMF Prograf + MMF CsA-ME + MMF CrCl calculated using Cockroft-Gault formula based on ideal body weight. Baseline: 1-month value. *P<0.05, ADVAGRAF vs CsA-ME. † P<0.05, Prograf vs CsA-ME.

Subclinicus akut rejekció előfordulása DSA megjelenése 3 hónapos korig egy betegnél sem igazolódott Prospektív klinikai vizsgálat, Szeged

Az egy betegre eső akut Banff pontok a protokoll biopsziás minták alapján

Az egy betegre eső krónikus Banff pontok a protokoll biopsziás minták alapján

Szövődmények megjelenése vesetranszplantáció után Chapman et al. Kidney Int. Suppl. 99, S108–S112 (2005).

Gondozási feladatok  Beteg adherencia – gyógyszerszint monitorizálás  Rejectio felismerése – BIOPSZIA! (infekció kizárása után)  DSA monitorizálás  Metabolikus eltérések (DM, dyslipidaemia, stb.)  Cardiovascularis prevenció  Infekció kontroll  Vírus infekciók – szűrés, prophylaxis HBV – donor HBsAg, anti HBc HCV CMV EBV  Húgyúti infekciók – szűrés (vizelet rutin és mikrobiológia)  Egyéb infekciók  Tumor kontroll – szűrés, rizikócsoportok

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!