A GYULLADÁS KÓRÉLETTANA Molnár Miklós XVI. emelet. Tel: 6357

A gyulladás a szervezet különböző külső és belső okok által kiváltott, helyi szövetkárosodásra adott aspecifikus, komplex, sztereotip válaszreakciója, melynek biológiai célja a szövetkárosodás okának és következményeinek felszámolása. A gyulladás a szervezet különböző külső és belső okok által kiváltott, helyi szövetkárosodásra adott aspecifikus, komplex, sztereotip válaszreakciója, melynek biológiai célja a szövetkárosodás okának és következményeinek felszámolása. A gyulladás lényege

A SZERVEZET INTEGRITÁSÁNAK MEGŐRZÉSE: A gyulladásos válaszreakció biológiai célszerűsége A szövetkárosodás tovaterjedésének megaka- dályozása A szövetkárosodás tovaterjedésének megaka- dályozása A kórokozó eltávolítása és ártalmatlanná tétele A kórokozó eltávolítása és ártalmatlanná tétele A károsodott szövetrészek eltávolítása a gyógyu- lás, szövetújdonképződés elindítása A károsodott szövetrészek eltávolítása a gyógyu- lás, szövetújdonképződés elindítása

A gyulladást kiváltó exogén okok Mechanikai (trauma, műtét, idegentest) Mechanikai (trauma, műtét, idegentest) Fizikai (égés, fagyás, UV, radioaktív sugárzás) Fizikai (égés, fagyás, UV, radioaktív sugárzás) Kémiai (savak, lúgok, szerves oldószerek) Kémiai (savak, lúgok, szerves oldószerek) Biológiai (baktériumok, vírusok, gombák, rickettsiák, protozoonok, egyéb biológiai hatóanyagok) Biológiai (baktériumok, vírusok, gombák, rickettsiák, protozoonok, egyéb biológiai hatóanyagok)

A gyulladást kiváltó endogén okok Endogén proteázok aktíválódása (pancreatitis, DIC, ARDS) Endogén proteázok aktíválódása (pancreatitis, DIC, ARDS) Proteázinhibitorok veleszületett vagy szerzett hiánya Proteázinhibitorok veleszületett vagy szerzett hiánya Vérellátási zavarok (ischaemia, infarctus, gangraena, reperfuzió) Vérellátási zavarok (ischaemia, infarctus, gangraena, reperfuzió) Makromolekulák aktiváló hatása (autoimmun folyamatok, immunkomplexek) Makromolekulák aktiváló hatása (autoimmun folyamatok, immunkomplexek) Mikromolekulák aktiváló hatása (urátkristály, epekő, vesekő etc.) Mikromolekulák aktiváló hatása (urátkristály, epekő, vesekő etc.)

Stádiumai Alteráció (szövetkárosodás) Alteráció (szövetkárosodás) Vascularis reakció Vascularis reakció Proliferatio (reparatio) Proliferatio (reparatio)

Színhely Az élő szervezet kötőszövete, annak mikrocirkulációja és a körülötte lévő extracelluláris tér Az élő szervezet kötőszövete, annak mikrocirkulációja és a körülötte lévő extracelluláris tér

Plazmafehérjék Plazmafehérjék –Proteolítikus kaszkád: véralvadás, kinin, fibrinolízis A vér alakos elemei A vér alakos elemei –Neutrofil-, eozinofil-, bazofil granulociták, monociták, limfociták, vérlemezkék A kötőszövet alakos elemei A kötőszövet alakos elemei –Hízósejtek, fibroblasztok, makrofágok, limfociták Vérerek Vérerek –Endothelium, bazálmembrán, simaizomsejtek A folyamatban közreműködnek

Celluláris és extracelluláris mátrixfehérjék Celluláris és extracelluláris mátrixfehérjék –Fibronektin, laminin, kollagén, enactin, tenascin, proteoglikánok stb. Specifikus mediátorok Specifikus mediátorok –Korai mediátorok  a résztvevők dúsítása –Késői mediátorok  a restitució biztosítása

gyógyulás Granulóma- képződés gyógyulás Krónikus gyulladás Akut gyulladás Sejtsérülés vagy

A gyulladásos folyamatok felosztása TípusAkut Krónikus gyulladásgyulladás gyulladásgyulladás Időtartam max. 1 hét 1 hétnél tovább Jellegzetessége exudáció (oedaema) kötőszövet szap. Neutrofilek limfocita, makrofág infilt. angiogenezis

Akut gyulladásos reakció Akut gyulladásos reakció Helyi reakció Szisztémás reakció Klasszikus tünetek Akut fázis reakció, láz, leukocitózis, stb.

A gyulladás klasszikus helyi tünetei RUBOR (Pír) RUBOR (Pír) CALOR (Hőmérsékletemelkedés) CALOR (Hőmérsékletemelkedés) TUMOR (Duzzanat) TUMOR (Duzzanat) DOLOR (Fájdalom) Celsus (ie 30-iu 38) DOLOR (Fájdalom) Celsus (ie 30-iu 38) FUNCTIO LAESA Galenus ( ) FUNCTIO LAESA Galenus ( )

A szervezet szisztémás reakciói Akut fázis válasz TNF , IL-1 és IL-6 TNF , IL-1 és IL-6 láz láz neutrofilia neutrofilia vashiány és anaemia vashiány és anaemia izomszövet proteolizise izomszövet proteolizise lymphocyták aktiválódása lymphocyták aktiválódása

AKUT-FÁZIS REAKCIÓT KIVÁLTÓ ÁGENSEK MAKROFÁG TNF NEURO- PEPTIDEK ENDOTOXIN EXOTOXIN  -INTERFERON IMMUNKOMPLEX URÁTKRISTÁLY SZILIKÁTKR. IL-1 IL-6

FERTŐZÉS, TOXINOK, IMMUNKOMPLEX, NEOPLASIA FERTŐZÉS, TOXINOK, IMMUNKOMPLEX, NEOPLASIA IL-1/TNF IL-1/TNF Hypothalamus Hypothalamus Prosztaglandinok Prosztaglandinok Vazomotor központ ? Vazomotor központ ? Szimpatikus idegek Szimpatikus idegek Bőr vazokonstrikció Bőr vazokonstrikció Hőleadás-csökkenés Hőleadás-csökkenés LÁZ LÁZ A A A LÁ ZLÁ Z MECHANIZMUSA MECHANIZMUSAA A LÁ ZLÁ Z MECHANIZMUSA MECHANIZMUSA

A gyulladás lényege Az érintett terület vérellátása nő (nyomás- és áramlásfokozódás, értágulat, shunt-ok megnyílása) Az érintett terület vérellátása nő (nyomás- és áramlásfokozódás, értágulat, shunt-ok megnyílása) Fokozott kapilláris-permeabilitás (folyadék-és fehérjekiáramlás, endothel sejt retrakció, fenestratio) Fokozott kapilláris-permeabilitás (folyadék-és fehérjekiáramlás, endothel sejt retrakció, fenestratio) Sejtes elemek (leukociták, makrofágok marginációja, adhéziója, emigrációja, kemotaxis, fagocitózis) Sejtes elemek (leukociták, makrofágok marginációja, adhéziója, emigrációja, kemotaxis, fagocitózis)

A folyadék-és fehérje kiáramlás előnyei Folyadék kiáramlás Folyadék kiáramlás (a toxinok higulása) Fehérjék koncentrációjának emelkedése Fehérjék koncentrációjának emelkedése Globulin (antitestek) Fibrinlerakódás (A baktériumok tovaterjedését gátolja, ill. fontos a sebgyógyulásban) Akut fázis fehérjék

Permeábilitás fokozádásának okai 1. Endotheliális sejtek kontrakciója intercelluláris tér kitágulása (azonnali válasz, inkább a vénás részen) 2. A citoszkeleton és a junkciok átalakulása (IL, TNF, IFN  hatására, 4-6 óra múlva) 3. Fehérvérsejtek okozta endothelkárosítás 3. Fehérvérsejtek okozta endothelkárosítás (szabadgyökök, proteolítikus enzimek) 4. Az angiogenezis során a kapilláris “bimbókban” az intercelluláris kapcsolatok hiánya az intercelluláris kapcsolatok hiánya

Fehérvérsejtek migrációja Margináció, rolling, adhézió Margináció, rolling, adhézió Migráció az intersticiális térbe Migráció az intersticiális térbe Felhalmozódás a gyulladásos területen (kemotaktikus jelek hatására) Felhalmozódás a gyulladásos területen (kemotaktikus jelek hatására)

Sejtfelszini adhéziós receptorok Immunoglobulinok Immunoglobulinok  endotheliális adhéziós molekulák: intercelluláris (ICAM-1), vascular cell ~ (VCAM-1)  fehérvérsejt integrinekkel kapcsolódnak intercelluláris (ICAM-1), vascular cell ~ (VCAM-1)  fehérvérsejt integrinekkel kapcsolódnak Integrinek (transzmembrán heterodimer glycoproteinek) Integrinek (transzmembrán heterodimer glycoproteinek)  2 -inegrinek (LFA-1, MAC-1  ICAM-1)  1 -inegrin (VLA-4  VCAM-1) Selectinek Selectinek –E-selectin (ELAM-1, endothelium) –P-selectin (GMP140, vérlemezkék) –L-selectin (LAM-1, fehérvérsejtek

Sejtfelszini adhéziós receptorok

Az adhéziós molekulák szerepe és működése 1.Az adhéziós molekulák sejtfelszínre kerülése P-selectin (az endothel sejtek intracitoplazmatikusgranulumaiban - Weibel-Palabe granulum) histamin, thrombin  sejtfelszínre kerül  fehérvérsejt adhézió, rolling

Az adhéziós molekulák szerepe és működése 2.Új adhéziós molekulák szintézisének indukciója (IL-1, TNF)  E-selectin, valamint ICAM-1, VCAM-1 3.Receptorkötés erősödése Nyugalomban az LFA-1 alacsony affinitású nem kötődik az ICAM-1-hez, stimulálás után nagy affinitású lesz és köti az ICAM-1-et. Erős kötődés  endothelrétegen át történő vándorlás

Fehérvérsejtek migrációja

Kemotaxis és fehérvérsejt aktiváció Exogén Exogén –baktériumok termékei (N-formyl-methionin tart fehérjék, lipidek) Endogén mediátorok Endogén mediátorok Complement rendszer összetevői ( C5a, C3a) Complement rendszer összetevői ( C5a, C3a) Lipoxygenase termékek (LTB 4 ) Lipoxygenase termékek (LTB 4 ) Citokinek (IL-8) Citokinek (IL-8) Kemotaktikus anyag kötődése  PLC-Ca 2+  actin-myosin  aktív mozgás, ill. aktiváció (PLA 2  AA, degranuláció (lysosomalis enzimek), adhéziós molekulák modosítása

Kemotaxis A kemotaktikus anyag koncentrációgradiense mikrotubulusok Kemotaktikus anyag Mikrofilamentumok

Fagocitózis 1. Felismerés és kapcsolódás Felismerés és kapcsolódás –opszoninnal (IgG Fc-része, C3b) fedett mikroorganizmushoz történő kötődés (Fc  R receptorok segítségével) –nonopszoninos  LPS felismerése

Fagocitózis 2. Bekebelezés Bekebelezés Fc  R kötés  álláb növesztése  fagoszóma és a lizoszóma fúziója Degradáció Degradáció légzési robbanás: NADPH oxidáz  superoxide  H 2 O 2 MPO H 2 O 2 + Cl -  HOCl NO szintáz  NO  peroxinitrit (CONO 2 - ) O 2 -től független: lizozim, laktoferin, MBP, defenzin, savas hidroláz

Fagocitózis

A neutrophil funkció szabályozása

A gyulladás legfontosabb mediátorai 1. Vasodilatatio Vasodilatatio Prostaglandinok, hisztamin Prostaglandinok, hisztamin Fokozott érpermeabilitás Fokozott érpermeabilitás Vasoaktiv aminok Vasoaktiv aminok C 3a és C 5a C 3a és C 5a Bradykinin Bradykinin Leukotrien C 4, D 4, E 4, PAF Leukotrien C 4, D 4, E 4, PAF Chemotaxis Chemotaxis C 5a, Leukotrien B 4, lipidek, bakt. termékek C 5a, Leukotrien B 4, lipidek, bakt. termékek

A gyulladás legfontosabb mediátorai 2. Láz Láz IL-1; TNF, Prosztaglandinok Fájdalom Fájdalom Prosztaglandinok, Bradykinin Szövetkárosodás Szövetkárosodás Lizozomális enzimek (neutrofilok, makrofágok) O 2 -metabolitok

ENDOTHELIUM PMN kitapadás PGE 2 LTB 4 gátlás aktiválás A neutrofil-granulociták és az endothelium kölcsönhatásában Neutrofil- granulociták Makrofágok Granulociták Limfociták PROSZTAGLANDIN E2E2 Interleukin 2 Interleukin 1 Leukotrién B 4 gátlás stimulálás A sejtek közötti interakcióban A prosztaglandin E 2 szerepe a gyulla- dásos folyamatok szabályozásában

Az NSAID -ok terápiás alkalmazása* Gyulladás, fájdalom, láz Stroke és myocardialis infarctus megelőzése (10-100mg-nap) Antithromboticum Alzheimer kór Tumor profilaxis *Az éves forgalmuk mintegy 6 milliárd dollárra tehető *Az éves forgalmuk mintegy 6 milliárd dollárra tehető

A NSAID-ok leggyakoribb mellékhatásai Használatuk esetén 2-5 szörösére fokozódik a gyomorfekélyek gyakorisága (haemorrhagia, perforatio) Veseelégtelenség (különösen idős embereknél) Hepatotoxicitás Hepatotoxicitás Cardiovascularis hatás (hypertonia) Cardiovascularis hatás (hypertonia) Köponti idegrendszer (asepticus meningitis, psychosis stb.)

A mellékhatások kivédésének lehetséges útjai A közvetlen irritatív hatás csökkentése A közvetlen irritatív hatás csökkentése "Prodrug" használata "Prodrug" használata Gyógyszerkombinációk használata Gyógyszerkombinációk használata savképződés gátlása PGE 2 szubsztitúció Kettős töltésű foszfolipid konjugáció Kettős töltésű foszfolipid konjugáció NO szubsztitúció NO szubsztitúció Szelektív COX-2 (PGHS-2) gátlás Szelektív COX-2 (PGHS-2) gátlás

A COX-2 gátlás előnyei Nem befolyásolja a konstitutív COX-1 aktivitását (a "nyugalmi" PG szintézis megtartott) Nem befolyásolja a konstitutív COX-1 aktivitását (a "nyugalmi" PG szintézis megtartott) A gyulladás során - a citokinek, endotoxin, mitogének - hatására indukált COX-2 által képzett PG szintet csökkentik A gyulladás során - a citokinek, endotoxin, mitogének - hatására indukált COX-2 által képzett PG szintet csökkentik

Szelektív COX-2 gátlás Ellenérvek 1 A COX-1-nek fontos szerepe lehet a gyulladás, a láz és a fájdalom pathogenezisében. A COX-1-nek fontos szerepe lehet a gyulladás, a láz és a fájdalom pathogenezisében. A COX-2 által termelt PG-nek fiziológiás szerepük is lehet (mukóza gyulladása  ulcus gyógyulása, ovuláció, szülés, csont- reszorpció szabályozása). A COX-2 által termelt PG-nek fiziológiás szerepük is lehet (mukóza gyulladása  ulcus gyógyulása, ovuláció, szülés, csont- reszorpció szabályozása). Az NSAID-okat szedők jelentős hányadában nem alakul ki ulcus. Az NSAID-okat szedők jelentős hányadában nem alakul ki ulcus. A COX gátlás és az ulcus kialakulása között nincs egyértelmű kapcsolat. A COX gátlás és az ulcus kialakulása között nincs egyértelmű kapcsolat.

Szelektív COX-2 gátlás Ellenérvek 2 "COX-1 knockout" egérben nem fejlődik ki spontán ulcus, sőt indomethacinnal szemben is érzéketlenebbek. "COX-1 knockout" egérben nem fejlődik ki spontán ulcus, sőt indomethacinnal szemben is érzéketlenebbek. "COX-2 knockout" egérben súlyos veseelégtelenség, szívizom- fibrozis, ill. sárgatest elégtelenség alakul ki "COX-2 knockout" egérben súlyos veseelégtelenség, szívizom- fibrozis, ill. sárgatest elégtelenség alakul ki A vékonybélben mutatkozó elváltozások nem függenek össze a NSAID-ok PG képződést csökkentő hatásával. A vékonybélben mutatkozó elváltozások nem függenek össze a NSAID-ok PG képződést csökkentő hatásával.

A citokinek hierarhiája TNF  IL-1 IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF Stimulus

Az anti-TNF  kezelés sejtszintű hatásai 1 IL-1, IL-6 szintézis csökkentése IL-1, IL-6 szintézis csökkentése Fehérvérsejt migráció gátlása Fehérvérsejt migráció gátlása Endothelialis adhéziós molekulák számának csökkentése (VCAM-1, ICAM-1, E-szelektin) Endothelialis adhéziós molekulák számának csökkentése (VCAM-1, ICAM-1, E-szelektin) Endothelialis kemotaktikus chemocinek (IL-8) csökkenése Endothelialis kemotaktikus chemocinek (IL-8) csökkenése T-sejtes infiltráció csökkenése (T CD4 sup+, CD45 RO sup+) T-sejtes infiltráció csökkenése (T CD4 sup+, CD45 RO sup+)

Keringő limphocyták számának növekedése (csak a reagálóknál) Keringő limphocyták számának növekedése (csak a reagálóknál) Pro-angiogének (Gro , TGF , FGF, PDGF, VEGF csökkenése) Pro-angiogének (Gro , TGF , FGF, PDGF, VEGF csökkenése) Anti-angiogének (IP-10) növekedése Anti-angiogének (IP-10) növekedése Szulubilis, keringő szelektin E, ICAM-1 csökkenése, VCAM-1 nem változik Szulubilis, keringő szelektin E, ICAM-1 csökkenése, VCAM-1 nem változik Az anti-TNF  kezelés sejtszintű hatásai 2

Molekuláris-biológiai módszerek (Antisense terápia)

A mRNS-hez kötődve gátolják a transzlációt (legalább 17 bázisból állnak) Antisens szekvincák

Antigén szekvenciák A dupla szálú DNS-t hibridizálva hármas helixet hoz létre. Gátolja a transzkripciót (a DNS kötő fehérje kötődését, vagy az mRNS képződését)

Ribozinok A mRNS-hez kötődve katalizálja annak hidrolízisét (az antisens és az enzimatikus módszer egyesítése)

Felhasználhatóság Vírusfertőzések Vírusfertőzések –HIV, hepatitis B, Herpes Simplex, Epstein-Barr, papillomavírus Tumor Tumor –Proto-onkogének ellen (HL-60  c-myc, Burkitt’s lymphoma  c-myc, neuroepithelioma  N-myc, T sejtes leukeamia  c-myb, CML  c-myb)

Felhasználhatóság Restenosis Restenosis –(C-myc, c-myb, cdk2, cdc2) Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis Chondrocyták proteoglycanok Allergiás kórképek Allergiás kórképek –IgE szintézis csökkentése IL-1 IL-6