Mákalkaloidok Pécs1 A mákalkaloidok szerepe a gyógyszerkutatásban Berényi Sándor Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszék Pécs, április 14.

Mákalkaloidok Pécs2 Papaver somniferum

Mákalkaloidok Pécs3 Ópioidok fogyasztásának alakulása S-DDD = statisztikai célból meghatározott napi dózis Ópiátok = ópium (mákszalma) eredetű alkaloid, vagy félszintetikus származéka pl: morfin, kodein, oxikodon, dikodid Ópioidok = ópiátok + szintetikus ópioidok pl: petidin, metadon Forrás: ENSZ Nemzetközi Kábítószer Ellenörző Szerv (INCB) 2010-es jelentése

Mákalkaloidok Pécs4 1. Történelmi visszatekintés Az ópium feldolgozása Mákszalma feldolgozása 2. Mákalkaloidok gyógyászati felhasználása Természetes alkaloidok Félszintetikus származékok 3. A tebain szerepe napjaink gyógyszerkutatásában. 4. A hazai máktermesztés, feldolgozás és kutatás helyzete 5. Javasolt irodalom Az előadás témája

Mákalkaloidok Pécs5 Sertürner, F. W.: Annales de Chimie et de Physique, 5, 21-42, Sertürner, F. W.: Trommsdorffs Journal der Pharmazie, 13, , Principium somniferum Friedrich Wilhelm Adam Sertürner A morfin izolálása ópiumból Prioritás vita: Derosne, C.L.: Annales de Chimie 45, 257–285, Seguin, M.A.: Annales de Chimie 92, 225–245, 1814

Mákalkaloidok Pécs6 Heinrich Emanuel Merck Darmstadt 1827 William Gregory Mcfarlan&Smith Edinburg 1837 Az első ópium-feldolgozó üzemek Európában Pierre-Joseph Pelletier Párizs 1826

Mákalkaloidok Pécs7 Az ópium ipari feldolgozása Merck-módszer Gregory-módszer

Mákalkaloidok Pécs8 Az ópium legfontosabb alkaloidjai Sertürner 1805

Mákalkaloidok Pécs9 Kabay János Büdszentmihály 1927 A magyar mákfeldolgozó ipar megteremtése

Mákalkaloidok Pécs10 „Zöld eljárás” „Száraz eljárás” Magyar szabadalom 89,464 Magyar szabadalom 109,788

Mákalkaloidok Pécs11 A Kabay-eljárás

Mákalkaloidok Pécs12 A Kabay-féle mákszalma feldolgozás terjedése

Mákalkaloidok Pécs13 Bognár R., Gaál Gy., Mészáros Z., Szabó S., Zeller I.: Magyar szabadalom (1958) Szlávik L., Bognár R., Bartók A., Gaál Gy., Kaskötő Z., Nagy S., Gyöngy I., Maczkó G., Kerekes P., Selmeczi Gy.: Magyar szabadalom (1968) Bognár-féle eljárások a társalkaloidok (kodein, tebain, narkotin, narcein, papaverin) kinyerésére

Mákalkaloidok Pécs14 Szintetikusan előállított mákalkaloid

Mákalkaloidok Pécs15 Az ópium termelés és felhasználás adatai Termelés = 144 tonna Morfin ekvivalens = 16 tonna (morfin ekvivalensben) Közvetlen felhasználás: 14,7 tonna (147 millió s-DDD) (hasmenés és köhögés ellen) Morfintermelés 2008-ban = 390 tonna Ópiumból = 60 tonna (17%) Mákszalmából = 324 tonna (83%) 2008-ban

Mákalkaloidok Pécs16 A morfin gyártás és felhasználás adatai ban Morfin termelés = 390 tonna Fogyasztás = 37,6 tonna 376 millió s-DDD Fájdalom csillapítás Felhasználás szintézisekre: Kodein előállításra = 338 tonna Egyéb célra = 17 tonna Magyarország morfintermelése = 9 tonna

Mákalkaloidok Pécs17 Kodein gyártás és felhasználás ban Kodeintermelés = 323 tonna (morfinból = 297 tonna, 92%) Fogyasztás = 226 tonna 2,3 milliárd s-DDD !! Fájdalom és köhögés csillapítás Felhasználás szintézisekre: Dihidrokodein, hidrokodon= 72 t Magyarország kodeinexportja = 16,6 t (13%) Rodionov V.M.: Bull. Soc. Chim. 39, 305, 1926.

Mákalkaloidok Pécs18 Egyéb gyógyászati célra felhasználható mákalkaloidok Köhögéscsillapító, rákellenes szer Mahmodudian M. et al: The anti-cancer activity of noscapine: a review. Recent Pat. Anticancer Drug Discov. 4, 92-92, Neopin kinyerése mákszalmából : Berényi és mtsi.: Herba Hungarica 25, 87, Hipnotikus hatás ??? Gyenge fájdalomcsillapító Görcsöt okoz, toxikus A félszintetikus származékok előállítására használt értékes gyógyszeralapanyag

Mákalkaloidok Pécs19 Parkinson-kór kezelése dózis: mg/nap Erekciós problémák kezelése dózis: 2 mg (tabletta) Félszintetikus származékok 1. A morfin savkatalizált átrendeződése apomorfinná Mathienssen, A., Wright, C.R.A.: Proc. R. Soc. Ser. B. 17, , Hatékony hánytatószer

Mákalkaloidok Pécs20 Félszintetikus származékok 2. A morfin acilezése heroinná Heroin gyártás és legális fogyasztás ban Termelés = 575 kg Fogyasztás = 421kg Heroinfüggők gyógykezelésére Wright C. R. A., 1874 Bayer heroin, 1895

Mákalkaloidok Pécs21 Félszintetikus származékok 3. A kodein hidrogénezése dihidrokodeinné 2008-ban Termelés = 30,1 tonna Fogyasztás = 26,2 tonna 262 millió s-DDD Fájdalom és köhögés csillapítása 1,5 x kodein Dihidrokodein gyártás és fogyasztás Skita A., Franck H.H.: Ber. 44, 2862, 1911.

Mákalkaloidok Pécs22 Hidrokodon gyártás és fogyasztás Félszintetikus származékok 4. A kodein katalitikus átalakítása dihidrokodeinonná Gaál Gy.: M.T.A. Kém. Közl. 24, 307, ban Termelés = 42,6 tonna Fogyasztás = 28,6 tonna 1,9 milliárd s-DDD !! Fájdalom és köhögés csillapítása 1/10 x morfin Knoll: German Patent 617,238, 1934.

Mákalkaloidok Pécs23 Félszintetikus származékok 5. A morfin katalitikus átalakítása dihidromorfinonná 2008-ban Termelés = 5 tonna Fogyasztás = 2,3 tonna 115 millió s-DDD Fájdalom csillapítása 8 x morfin 6. A morfin átalakítása N-allil-normorfinná Morfin antagonista Von Braun: Ber. 47, 2312, 1914.

Mákalkaloidok Pécs24 Félszintetikus származékok 7. A morfin alkilezése folkodinná Charbier, P. et al ban Termelés = 6,7 tonna Fogyasztás = 7 tonna 140 millió s-DDD köhögés csillapítása Hazai termelés = 768 kg Folkodin gyártás és fogyasztás

Mákalkaloidok Pécs25 Oxikodon gyártás és Fogyasztás Félszintetikus származékok 8. A tebain átalakítása 14-hidroxidihidrokodeinonná 2008-ban Termelés = 95 tonna Fogyasztás = 52,5 tonna 700 millió s-DDD fájdalom csillapítása 1,5-2 x morfin Honnan van ennyi tebain? Freund M., Speyer E.: J. Pr. Chem. 94, 135, 1916.

Mákalkaloidok Pécs26 A morfin bioszintézise -I

Mákalkaloidok Pécs27 A morfin bioszintézise -II Papaver somniferum mákszalma összetétele: morfin ~1,0% kodein ~ 0,05% tebain ~ 0,05%

Mákalkaloidok Pécs28 Millgate A.G. et al: Morphine-pathway block in top1 poppies. NATURE 431, , TOP = Thebaine-Oripavine-Poppy Tasmanian Alkaloids, Westbury, Australia Tebaint termelő Papaver somniferum Genetikailag módosított Papaver somniferum mákszalma összetétele: morfin = 0% kodein = 0% oripavin = 0,43% tebain = 1,65%

Mákalkaloidok Pécs ban Tebain termelés = 106 tonna Felhasználás szintézisekre = 108 t 2008-ban a tebain 91%-át mákszalmából állították elő A tebain gyártás és felhasználás adatai tebain

Mákalkaloidok Pécs30 A morfinos és a tebainos mák termesztési adatai (Tebain ekvivalensben) (Morfin ekvivalensben) Morfinos mák termesztés 2008-ban = 241 tonna morfin ekvivales Tebainos mák termesztés 2008-ban = 177 tonna tebain ekvivalens

Mákalkaloidok Pécs31 A tebain átalakítási lehetőségei - összefoglalás

Mákalkaloidok Pécs32 A tebain átalakítási lehetőségei 1. enoléter hidrolízis

Mákalkaloidok Pécs33 A tebain átalakítási lehetőségei 2. addiciós reakciók Tiszta antagonista 20 x nalorfin Opioid túladagolás esetén Tiszta antagonista 40 x nalorfin kábítószerbetegek és alkoholisták kezelése Metilnaltrexon (Relistor) kvaterner só Kevert agonista-antagonista műtéti fájdalom csillapítás nőgyógyászat! Hatékony antagonista alkoholisták kezelése

Mákalkaloidok Pécs34 A tebain átalakítási lehetőségei 3. Diels-Alder reakciók Kevert agonista-antagonista 75 x morfin, 4 x nalorfin műtéti fájdalom csillapítása Naloxonnal kombinálva Suboxon kábítószerfüggők kezelése Erős antagonista, 100 x nalorfin csak állatgyógyászatban Erős agonista 8600 x morfin !! nagytestű állatok elkábítása Bentley KW, Hardy DG.: J. Am. Chem. Soc. 89, 3267, 1967.

Mákalkaloidok Pécs35 savkatalizált átrendeződése A tebain átalakítási lehetőségei 4. Fontos szerepet játszanak a dopamin receptorokra ható vegyületek kutatásában. Bővebben lásd az 5. és 6. számú ajánlott irodalomban!

Mákalkaloidok Pécs36 ? INDIA’S SUN BUYS ICN PHARMACEUTICALS (2005. aug. 10.) Alkaloida Vegyészeti Gyár Tiszavasvári

Mákalkaloidok Pécs37 CPS = mákszalma koncentrátum 100%-os morfintartalom A hazai máktermelés és feldolgozás alakulása ig ópiumot dolgoztak fel! 2008-ban a mák termőterülete Magyarországon 3500 ha (Csehországban ha!! a világtermelés 59%-a) Eredményes máknemesítés folyik Budakalászon a Gyógynövénykutató Intézetben, valamint a Corvinus és a Szent István Egyetemen és Kompolton

Mákalkaloidok Pécs38 Kabay emlékmű Tasmániában Az 1986-ban állított emléktábla 2008-ban új helyen állították fel az emléktáblát

Mákalkaloidok Pécs39 1)Szendrei Kálmán, Nagy Gábor: A kábítószer-érem két oldala. 4. Ezúttal a pozitív oldalról:Ópioid fájdalomcsillapítók új reneszánsza. Gyógyszerészet, 46, , )Szendrei Kálmán, Nagy Gábor: Régi dicsőségünk….A magyar morfingyártás múltja, jelene és jövője. I. Gyógyszerészet, 47, , )Szendrei Kálmán, Nagy Gábor: Régi dicsőségünk….A magyar morfingyártás múltja, jelene és jövője. II. Gyógyszerészet, 47, , )Szász György, Takácsné Novák Krisztina: A major analgetikumok gyógyszerészi kémiája. Acta Pharm. Hung. 75, , )Berényi Sándor: A debreceni tebainkémia Magy. Kém. Lapja. 64, , )Antus Sándor: Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén között I. rész. Acta Pharm. Hung. 79, , )Az ENSZ Nemzetközi Kábítószer Ellenörző Szerv (INCB) éves statisztikai jelentései elérhetők: Javasolt irodalom