Stressz és fájdalom Puskár Zita Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet

Stressz: egy olyan kellemetlen vagy fájdalmas élethelyzet, amellyel az egyén képtelen megbírkózni Fájdalom: egy olyan kellemetlen szenzoros és emócionális élmény, amely egy meglévő vagy potenciális szövetkárosodáshoz kapcsolódik.

A stresszre adott válasz: A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása Fokozott adrenalin és noradrenalin kibocsátás (vasoconstrictio, fokozott szívműködés, gastrointestinalis hatások, fokozott glycolisis az izmokban) „harc vagy menekülés” Hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengely aktiválása: corticotropin-releasing hormon (CRH) szekréció a hypothalamusban→adrenocorticotropin hormon (ACTH) kibocsátás a hypophysisben→corticosteron kibocsátás a mellékvesekéregben (hangulat és viselkedésformák megváltozása, memóriaproblémák, csökkent szerotonin szintézis, csökkent immunrendszeri aktivitás.)

Nociceptio (Charles Scott Sherrington, ) A nociceptio fogalmának bevezetése: a szövetkárosító hatást jelző neurális aktivitás fiziológiai természetének és erre a fiziológiai hatásra adott pszichológiai fájdalomválasznak az elkülönítésére. Nociceptio: azon neuronális mechanizmusok összessége, amely egy szövetkárosító hatás érzékelésétől a fájdalomérzés kialakulásáig tart. Nociceptor: szövetkárosító hatásra aktiválódó érző receptor.

Nociceptorok bonyolultsága Polimodális nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hő, kémiai, kémiai Mechano-cold nociceptor Aktiváló inger: mechanikai, hideg Mechanikai hatásra inszenzitív Michael S. Gold & Gerald F Gebhart (2010) Nature Medicine, 16: TRPV1(hő), TRPM8 (hideg), TRPA1(kémiai), TTX rezisztens Na csatorna (NaV1.8), K csatorna (TRAAK, TREK-1)

Transient Receptor Potential Vanilliod 1 TRPV1

Primer afferens (az érz ő receptorok ingerületét szállító) rosttípusok

A patkány gerincvelő Rexed-féle laminái NK1r /MOR1/ NeuN NK1r: neurokinin 1 receptor (P anyag receptora), MOR1: µ opioid receptor, NeuN: neuronal specific nuclear protein

A primer afferensek végződési területei a gerincvelő hátsó szarvában

A C primer afferensek neurokémiai sajátságai Elsődleges neurotranszmitter: glutamát „peptiderg C rost”: P anyag (SP) és calcitonin gen-related peptid (CGRP), galanin, endomorphin, somatostatin, CART peptid, TrkA neurotropin receptor (NGF) „nem peptiderg C rost”:c-Ret neurotropin receptor (GDNF), izolectin B 4, purinerg receptor P2X 3

Hátsószarvi neuronok elhelyezkedése

A gerincvelő hátsószarvi sejtjeinek csoportosítása Axonvégződés szerint: Interneuronok (lokális vagy propriospinalis) Projekciós neuronok Elsődleges transzmitter hatás szerint Serkentők (glutamát) Gátlók (GABA, glicin) Jelenlévő főbb peptidek, neuromodulátorok: SP, somatostatin, neurotensin, NO, bombesin, neuropeptid Y, Perifériás stimulusra mutatott válaszkészség szerint: Nociceptív specifikus Polimodális Hideg ingerre válaszoló WDR: wide dynamic range neurons (mélyebb laminák)

Akut fájdalom A rövid ideig tartó, a fájdalomérzést kiváltó károsodás megszüntével elmúló fájdalom az „akut fájdalom”

Szövetkárosító hatás (fájdalmas stimulus) Gyulladás jellemzői (Celsus): dolor - fájdalom, calor - hő, rubor - pirosság, tumor - duzzanat

A gerincvelő nociceptív köreinek modellje (specificitás vagy konvergencia?) NS: nociceptív specifikus neuron, EIN: serkentő interneuron, IIN: gátló interneuron, WDR: wide dinamic range neuron

Wall-Melzack-Szentágothai féle kapuzó mechanizmus (1965) Patric Wall Ronald Melzack Szentágothai János

A nociceptív információ útja

A fájdalommal kapcsolt agyterületek S1(piros)/S2(narancs): primer/secunder somatosensoros kéreg, ACC(zöld): elülső cinguláris kéreg, insula (kék), thalamus (sárga), PF (lila) prefrontális kéreg, M1/SMA: primer/supplementer motoros kéreg, PPC: hátulsó parietalis kéreg, PCC: hátulsó cingularis kéreg, BG (rózsaszín): bazális ganglionok, HT: hypothalamus, AMYG: amygdala, PB: parabrachialis mag, PAG: periaqueductalis szürkeállomány (Apkarin és mtsai 2005 )

Cortikalis területek Primer/secunder somatosensoros kéreg (S1/S2): a nociceptív inger szenzoros diszkriminatív feldolgozása. Nociceptív ingerek elkülönítése, lokalizálása. Limbikus rendszer : Elülső cinguláris kéreg (acc) és insularis kéreg hátsó része (IC): a „fájdalom” érzelmi oldalának feldolgozása Insularis kéreg (IC) elülső része: a fájdalom cognitív feldolgozása (tudatosítás) Prefrontalis cortex: memóra, félelemmel kapcsolt emléknyomok elkülönítése, visszahívása, (mediális rész) stimulus intenzitás kódolása Parietális associácios area: memória, stimulus kiértékelés Motoros és premotoros areák: fájdalomhoz kapcsolt mozgási minták létrehozása

Subcorticalis területek Amygdala : a fájdalom averzív sajátságainak feldolgozása Hypothalamus: endokrin válszok kidolgozása Basalis ganglionok Cerebellum

A nociceptio leszálló kontrollja ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqueductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis RVM, DRt és VLM szintén fogad direkt és indirekt inputot limbikus területről (ACC), amygdalatól, a hypothalamustól (DMH) és a prefrontális kéregtől (MPC).

A RVM ON és OFF sejtjei

A krónikus fájdalom A hosszan elhúzódó, megváltozott fájdalom érzékeléssel kapcsolt fájdalom a „krónikus fájdalom”. (pl. neuropátiás, gyulladásos és daganatos eredetű fájdalom). Jellemzője a hyperalgesia: egy normális fájdalmas stimulusra mutatott fokozott válaszreakció és az allodynia: nem fájdalmas stimulus által kiváltott fájdalomérzés.

A gyulladásos fájdalom mint stressz modell

A nociceptor ingerlékenységének megváltozása (perifériás sensitizáció) Perifériás senzitizáció következménye: fokozott spontán tüzelés, megváltozott vezetési sebesség és neurotranszmitter sajátság.

Centrális szenzitizáció Az a folyamat, amelyen keresztül a központi idegrendszer hyperexcitábilis (túlingerelt) állapota létrejön, ami a nociceptív információ fokozott feldolgozását eredményezi.

„Wind up”és LTP

Hyperalgesia és allodynia létrejöttének modelljei

Stressz indukált analgesia (fájdalom csillapítás) és hyperalgesia Stressz indukált analgesia (SIA): intenzív stressz vagy félelem hatására csökkenő vagy megszűnő „fájdalom”. Stressz indukált hyperalgesia (SIH): stressz hatására fokozódó „fájdalom”.

SIA-ban érintett agyterületek Elektromos ingerléses és léziós kísérletek: Cingulum Medialis prefrontalis kéreg Hypothalamus Orbitalis cortex Amygdala PAG-RVM Parabrachialis mag Nucleus tractus solitarii

A SIA neurokémiája A nocicepciót serkentő/gátló transzmitterek, modulátorok Szerotonin, noradrenalin, dopamin, dynorphin, acetilkolin, nitrogén-monoxid Serkenő: Glutamát, hisztamin, cholecisztokinin, melanocortin, prostaglandin Gátló: GABA, glicin, vasopressin, oxytocin, orexin, adenosin, endogén opiátok, cannabinoidok

Stressz indukált analgesia/hyperalgesia és a leszálló rendszerek ACC: elülső cingularis kéreg, MPC: medialis prefrontalis kéreg, Amy: amygdala, DMH: hypothalamus dorsomedialis magja, PAG: periaqveductalis szürkeállomány, RVM: rostralis ventromedialis medulla, VLM: ventrolateralis medulla, DRt: nucleus reticularis dorsalis

Irodalom PNAS, 108(3), , 2011 Cell, 139 (16), , 2009 Physiol Rev, 89, , 2009 Pain, 142 (3), , 2009 Progr in Neurob, 88, Brain Res. Rev, 60, , 2009 Eur. J. Pain, , 2005 Curr. Op in Neurobiol, 13, , 2003