Waldenström- macroglobulinaemia Dr. Radványi Gáspár MISEK Hematológia

Waldenström-macroglobulinaemia 1944-ben Waldenström 2 esetet írt le, vérzést és anaemiát észlelt, magas We és a csontvelő lymphoplasmocytoid infiltrációja mellett REAL/WHO: lymphoplasmocytoid lymphoma

A Waldenström-macroglobulinaemia kritériumai (WHO 2008)  IgM monoclonalis gammopathia (koncentrációtól függetlenül)  Csontvelői infiltráció  10% (kis lymphocyta, plasmocytoid sejt, plasmasejt)  Flow cytometria:  CD19+, CD20+, CD22+, sIgM+  CD5-, CD10-, CD23- (10-20%-ban lehet pozitív, nem zárja ki a dg-t)

Lymphoplasmocytás lymphoma (csontvelő): Kis lymphocyták, plazmocytoid lymphocyták és plazmasejtek típusos keveréke

WM és „pre”-WM Entitás Tünet IgM MGUS Aszimptomatikus (smoldering, indolens) WM Szimptomatikus WM M-protein (IgM) a szerumban <30 g/l  30 g/l Van (bármennyi) Lymphoplasmo- cytas csontvelői infiltratio <10%  10% Klinikai tünetek Nincs (Progresszió rizikó: 1,5%/év) NincsVan

EPIDEMIOLÓGIA Incidencia: 3/1 millió lakos/év (USA-ban évi 1500 új eset)  az NHL-k  1-2%-a  a kaukázusiaknál gyakoribb  idősek betegsége (median életkor a dg-kor: év)  40 év alatt raritás  férfi:nő  2:1  családi halmozódás (a betegek 20%-nak van a közvetlen családban B-sejes lymphoproliferatív megbetegedés)  IgM – MGUS  relatív rizikó 46XETIOLÓGIA  ismeretlen  autoimmun állapot  chr. infectio  HCV infectio (3x rizikó)  genetikai hajlam

A B-sejtek fejlődése WM-ben  B-sejtek a centrum germinatívumban  A szomatikus hypermutációt követően, de a class switching előtt van a hiba  A legtöbb VH3/JH4 génb ő l származó VDJ szekvencia hypermutálódik és az intraklonális heterogenitás hiányzik  Sahota és mtsai: néhány betegnek nincsVH Ig mutációja  30-50%-a betegeknek FISH-el igazolt 6q delécióval rendelkezik  IL-6 upregulatio (CRP  )

KLINIKAI TÜNETEK:  tumor infiltratio  IgM-nek tulajdonítható tünetek  hyperviscositas  szervi depositum  autoantitest hatás LEGGYAKORIBB TÜNETEK:  cytopenia  neuropathia  organomegalia  amyloidosis  lymphodenopathia  hideg agglutinin betegség  hyperviscositas  cryoglobulinaemia (<5%)  vérzékenységSZINDRÓMÁK: Schnitzler sy: IgM monoclon. gammopathia, urticaria, láz, arthralgia Bing-Neel sy: fejfájás, szédülés, hypacusis, ataxia, nystagmus, diplopia (CNS-érintettség)

DIAGNOSZTIKA:  Vérkép (kenet!)  Biokémia (vesefunkció, LDH, húgysav)  2 -mikroglobulin  Plasma viszkozitás  CRP  SPEP, IFE (quantitatív Ig)  Crista biopsia (intertrabecularis infiltr.)  CT (mellkas, has, kismedence) KIEGÉSZÍTŐ VIZSGÁLATOK: Hepatitis C szerológia Hepatitis B szerológia (ha rituximabot tervezünk adni) Cryocrit Hideg agglutinin Anti MAG (myelin asszociált glycoprotein) Anti G-M1 (gangliosid M1) EMG,EEG Kongó vörös festés (csontvelő/zsírszövet) Szemfenék (hyperviscositas gyanú)

Pénztekercsképződés WM-ben

Lymphoplasmocytás lymphoma: A: Diffúz lymphoid infiltráció (core biopsia) B: csontvelői aspirátum C:Kis lymphocyták és plazmasejtek keveréke D: A lymphocyták CD20 pozitívak E: A lymphocyták CD138 negatívak F: Mind a lymphocyták, mind a plazmasejtek IgM pozitívak

Lymphoplasmocytás lymphoma: A: paratrabecularis lymphoid infiltráció B: CD20 pozitív lymphocyták paratrabecularis infiltrációja C: Plazmasejtek kappa pozitívak D: Plazmasejtek IgM pozitívak

Lymphoplasmocytás lymphoma: Prominens intranuclearis zárvány (Dutcher test)

IMMUNFENOTÍPUS:  CD19+, CD20+, CD22+, sIgM+, CD79+, PAX5+  CD5-, CD10-, CD23- (10-20 %-ban lehet pozitív)CYTOGENETIKA:  6q-  +3, +5, -8  MYD88 L265P mutáció  CXCR4 mutáció  miRNA deregulatio DIFFERENCIAL DIAGNOSZTIKA:  IgM MGUS  Egyéb B-sejtes lymphomák (IgM szaporulattal járhatnak)  CLL/SLL, MCL, FL, SMZL  IgM myeloma (cytoplasmaticus IgM+, (CD20-, CD38+, CD138+)  IgM szaporulattal járó egyéb betegségek: szimptomás cryoglobulinaemia  Perifériás neuropathia  Hideg agglutinin betegség  Amyloidosis Th. targetjei lehetnek

Nemzetközi prognosztikai score rendszer (IPSS) Kedvezőtlen rizikó faktorok:  Életkor >65év  Se B2 mikroglobulin >3 mg/L  Monoclon. M-protein >70 g/L  Hb  115 g/l  THC  100 G/l 5 éves median túlélés Alacsony rizikó:  1 faktor (életkort kivéve)87% Intermedier rizikó: 2 faktor vagy életkor > 65év68% Magas rizikó: >2 faktor36%

Kezelés indikációja Csak a tünetekkel bíró beteget kell/szabad kezelni! Hyperviszkozitás Neuropathia Organomegalia Amyloidosis Hidegagglutinin betegség Cryoglobulinaemia Cytopenia Bulky adenopathia

Alternatív th. A korábbi kezelés ismétlése (alternatív th. megfontolható) Perzisztáló betegség Tünetmentesség: NCCN Guidlienes Version WM./Lymphopl.ly. Transzformáció  

4. Nemzetközi WM meeting terápiás konszenzus Első vonal –Kombináció: RCD vagy CPR (cytoxan+nukleozid analóg+R, [R-FC], R-CHOP, R-CVP) –Rituximab –Nukleozid analóg –Alkiláló szerek Salvage terápia: –Első vonal ismétlése –Bortezomib (BDR, BR) –Thalidomide+szteroid –Alemtuzumab –AHSCT –Új lehetőségek Dimopoulos, JCO 2009, Treon et al Clin Lymph and Myeloma 2009 Ha ASCT nem jön szóba!

Mayo Klinika WM kezelési algoritmusaBETEGSÉGKEZELÉS IgM MGUS Observatio Smoldering/aszimptomatikus WM Újonnan diagnosztizált mérsékelt kockázatú betegség Rituximab Hb < 110 g/l, THC <120 G/l IgM neuropathia Haemolyticus (hideg) anaemia WM-asscociated nephritis Újonnan diagnosztizált progresszív betegség R+alkiláló vagy R+purin analóg vagy R+polychemotherapia RCD, CPR (R-CVP, R-CHOP) Bulky disease Jelentős cytopenia (Hb  100 g/l v. THC  100 G/L) Jelentős klinikai tünetek hyperviscositas Első relapsus: >2 évaz első kezelés ismétlése <2 évalternatív therapia (Ha ASCT nem jön szóba)

Plasmaferesis Plasmaferesist Plasmaferesist kell végezni:  szimptomás hyperviszkozitás  rituximab kezelés előtt, ha az IgM >50 g/l  progresszív neuropathia (A plasmaferesis mellett párhuzamosan el kell kezdeni a kemotherapiát is!) IgM „flare” Rituximab therapia mellett az IgM szint tranziens növekedése (az esetek 40-50%-ban), amely hónapokig is tarthat

Plasmaferesis előttPlasmaferesis után Hyperviscositas szemfenéki képe WM-ben

Rituximab alapú primer terápiák WM-ben TerápiaORRCR Rituximab x %0% Rituximab x %0% Rituximab/cyclophosphamide i.e. CHOP-R, CVP-R, CPR, RCD 70-80%8-10% Rituximab/nukleozid analógok i.e. FR, FCR, CDA-R70-90%5-10% Rituximab/thalidomide70%5% Rituximab/bortezomib i.e. BDR, VR70-90%10-25% Rituximab/bendamustine90%NA Rituximab/carfilzomib/dexa (CARD)81%CR+VGPR: 22,6 %* *Treonet al, ICML-12, Lugano 2013.

Új lehetőségek a WM kezelésében  BTK inhibitorok (Ibrutinib)  PI3K/mTOR inhibitorok* (everolimus)  HDAC inhibitorok (Panobinostat)  Proteasome inhibitorok* (bortezomib, carfilzomib)  Jövőbeni lehetőségek:  CXCR4 inhibitorok  MiRNA 155 inhibitorok  MYD 88 L265P inhibitorok * Diskrepancia van az IgM  és a tu. terhelés változás között

Az új gyógyszerek potenciális támadáspontjai WM-ban IRAK (interleukin 1- receptor associated kinase) inhibitorok? IRAK (interleukin 1- receptor associated kinase) inhibitorok? Ibrutinib (Bruton’s Thyrosine Kinase) Proteasome inhibitorok (Carfilzomib) CXCR4 inhibitorok CXCR4 miRNA155 inhibitorok HDAC inhibitorok (Panobinostat)

Őssejt transzplantáció WM-ben ASCT javasolt:  Fiatal kor (<65-70 év)  Kiterjedt, agresszív  Kemoszenzitív  Visszaeső (relapsus) Eredmények (Kyriakou et al.) (retrospektív analízis) Beteg szám: 158 PFS: 40%/5 év OS: 68,5%/5 év Relapsussal össze nem függő mortalitás: 3,8%/első év Allo-SCT: Csak klinikai tanulmányban szóba jön: fiatal, nagy rizikójú jó biológiai állapotú terápia refrakter/relabált Előny: graft-versus – WM hatás Öt éves túlélés: 62 (MAC), ill. 64 (RIC)% Hátrány: magas a relapsus mentes mortalitás: MAC: 33%/3 év RIC: 23%/3 év betegség

A IV. Nemzetközi WM Tanácskozás során elfogadott terápiás válaszra vonatkozó kritériumok Komplett remisszióCRIgM normál tartományban és monoclonalis protein nem kimutatható. Hisztológiailag nincs csontvelői érintettség, adenopathia, organomegalia nincs (vagy csak alap szinten), WM-nek tulajdonítható tünetek nincsennek. A CR megerősítése többszöri immunofixációval szükséges. Nagyon jó, részleges remisszióVGPRTöbb, mint 90%-os IgM csökkenés és az adenopathia,organomegalia csökkenése fizikális vizsgálat és CT alapján. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Részleges remisszióPRTöbb, mint 50%-os IgM csökkenés és az adenopathia,organomegalia csökkenése fizikális vizsgálat és CT alapján. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Minimális remisszióMR25-50% közötti IgM csökkenés. Nincs új tünet vagy aktív tünetei a betegségnek. Stabil betegségSDAz IgM kevesebb, mint 25%-os csökkenése vagy kevesebb,mint 25%-os növekedése, az adenopathia, organomegalia, cytopenia progressziója nélkül és/vagy szignifikáns tünetek megjelenése nélkül Progresszív betegségPDTöbb, mint 25%-os IgM növekedés két mérés átlaga alapján vagy tüneti progresszió (pl.:anaemizálódás, thrombocytopenia, leukopenia, bulky adenopathia/organomegalia) vagy egyéb tünetek (visszatérő38,4°C feletti láz, éjszakai izzadás, neuropathia,hyperviscositas,cryoglobulinaemia, amyloidosis).

Prognózis  Tünetmentes WM progressziójának median ideje:  7 év  Medián túlélési idő:  5 év  15 éves túlélés:  10%  Chlorambucilra CR-be kerültek median túlélési ideje:  11 év  A halál oka: 20%: alapbetegségtől független 33 %: infectio 47%: progresszió, transzformáció, vérzés  Az új gyógyszerek elterjedése a klinikai gyakorlatban a közeljövöben megteremthetik a személyre szabott kezelés lehetőségét WM-ban