Dr. Kovács Beáta PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika Infektológiai Tanszék Pécs,

Hippocrates Kr.e Görög eredetű szó Sipis – rothadás Pepsis - jó emésztés

 SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome): különböző, infekciós vagy nem infekciós eredetű inzultusokra (pl. trauma, égés, hasnyálmirigy gyulladás) adott szisztémás gyulladásos válasz. A következő tünetek közül legalább kettő:  testhőmérséklet 38 °C  szívfrekvencia > 90 /perc  légzési frekvencia > 20 /perc, PaCO2 < 32 Hgmm  fehérvérsejtszám > /μl vagy < 4000 /µl vagy több mint 10 % éretlen alak  Szepszis: SIRS + bizonyított vagy vélt infekció.

Critical Care Medicine ; 2013 ; 41 :

 Sepsis: bizonyított vagy valószínű infekció, szisztémás gyulladásos válasz jeleivel együtt (bizonyított vagy valószínű infekció + „néhány” a diagnosztikus kritériumok közül).  Súlyos szepszis: szepszis + szepszis indukálta szervi diszfunkciók vagy szöveti hipoperfúzió jelenléte.  Szeptikus sokk: szepszis indukálta, kellő volumenbevitel ellenére perzisztáló hipotenzió.

 1. erős ajánlás  2. gyenge ajánlás  A: magas evidenciaszint  B: mérsékelt evidenciaszint  C: alacsony evidenciaszint  D: nagyon alacsony evidenciaszint  UG: „ungraded”

 Láz: > 38,3 °C  Hipotermia: maghőmérséklet < 36 °C  Szívfrekvencia: > 90 /perc (vagy a kor normál értéke felett több mint két standard deviációval)  Tachypnoe  Tudatállapot romlás  Szignifikáns ödéma vagy pozitív folyadékegyensúly (> 20 ml/kg 24 órán túl)  Hiperglikémia (plazma glükóz > 7,7 mmol/l) korábban felismert diabetes mellitus nélkül

 Gyulladásos paraméterek  Leukocitózis: fehérvérsejtszám > /ul  Leukopénia: fehérvérsejtszám < 4000 /ul  Normál fehérvérsejtszám, több mint 10 % éretlen alakkal  CRP: több mint két standard deviációval a normál tartomány felett  Procalcitonin: több mint két standard deviációval a normál tartomány felett

 Haemodinamikai paraméterek  Artériás hipotenzió: szisztolés vérnyomás 40 Hgmm  Szöveti hipoperfúzió  Emelkedett laktátszint: > 1 mmol/l  Megnyúlt kapilláris telődési idő

 Szervi diszfunkciók  Artériás hipoxaemia: PaO2/FiO2 < 300  Akut oliguria: < 0,5 ml/kg/óra legalább két órán át, megfelelő folyadékpótlás ellenére  Kreatinin emelkedés: > 0,5 mg/dl vagy > 44,2 µmol/l  Véralvadási abnormalitások: INR > 1,5 vagy aPTI > 60 sec  Paralitikus ileusz  Trombocitopénia: trombocitaszám < /µl  Hiperbilirubinémia: szérum bilirubin > 70 µmol/l

 Szepszis indukálta hipoperfúzió  Emelkedett laktátszint: > 1 mmol/l  Akut oliguria: < 0,5 ml/kg/óra legalább két órán át, megfelelő folyadékpótlás ellenére  Akut tüdősérülés (acute lung injury) PaO2/FiO2 < 250 – pneumonia nélkül  Akut tüdősérülés (acute lung injury) PaO2/FiO2 < 200 – pneumonia esetén  Kreatinin > 176,8 µmol/l  Bilirubin > 34,2 µmol/l  Trombicitaszám < /µl  Koagulopátia: INR > 1,5

 Minták (vizelet, liquor, sebváladék, légúti váladék) vétele mikrobiológiai vizsgálatra az antimikrobiális kezelés indítása előtt, ha ez nem okoz nagy késedelmet (< 45 perc alatt kivitelezhető) a terápia indításában ( 1 C)

 Minimum két pár (aerob + anaerob) hemokultúra (HK) levétele az antimikrobiális terápia előtt, ha ez nem okoz nagy késedelmet a terápia indításában (< 45 perc) ( 1 C)  Minimum egy HK perkután (perifériás véna punkciója) levétele  Minimum egy HK levétele minden intravaszkuláris eszközből, ha azok 48 órán belül lettek behelyezve  Ha a perifériáról és az intravaszkuláris eszközön át levett hemokultúrából ugyanaz a kórokozó tenyészik ki, az valószínűsíti, hogy ez a kórokozó felelős a súlyos szepszisért.  Ha az intravaszkuláris kanülön át levett hemokultúra jóval korábban (≥ 2 óra) pozitív, mint a perifériás vénából levett hemokultúra, és ugyanaz a kórokozó tenyészett ki, az jelzi, hogy a kanül a szepszis góca.

 Invazív candidiasis diagnózisában ajánlott az 1,3-β-D-glükán ( 2 B), valamint a mannán és anti-mannán tesztek ( 2 C) alkalmazása.  Azonnali képalkotó vizsgálatok a szepszis forrásának tisztázására (Szállítás mérlegelése a beteg állapotától függően)

 Szepszis indukálta hipoperfúzió esetén (= perzisztáló hipotenzió megfelelő folyadékbevitel után vagy szérum laktát > 4 mmol/l)  Centrális vénás nyomás (CVP): 8-12 Hgmm Lélegeztetett vagy rossz bal kamra funkciójú betegben, vagy magas intraabdominális nyomás esetén a CVP célértéke Hgmm.  Artériás középnyomás: > 65 Hgmm  Vizeletkiválasztás: ≥ 0,5 ml/kg/óra  Centrális vénás (v. cava superior) oxigén szaturáció > 70 % vagy kevert vénás vér oxigén szaturáció > 65 %  Laktátszint normalizálása javasolt ( 2 C)

 Hatékony antimikrobiális kezelés indítása 1 órán belül szeptikus sokkban ( 1 B) és súlyos szepszisben ( 1 C)  Szeptikus sokkos betegek esetében minden óra késedelem az antimikrobiális kezelés elkezdésében óránként 8%-os mortalitás emelkedéssel jár*.  Minden szóba jövő kórokozó ellen hatékony empirikus antimikrobiális kezelést kell választani, mely megfelelő koncentrációban penetrál a szepszis forrására ( 1 B) * Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34:

 Antimikrobiális terápia kiválasztásának szempontjai:  A beteg anamnézise: gyógyszerallergia, alapbetegségek, gyógyszer interakciók  3 hónapon belül alkalmazott antimikrobiális szerek kerülése  A szóba jövő kórokozók természetes és szerzett rezisztenciája (országos és helyi adatok). Olyan antimikrobiális szer választható empirikus kezelésben, amellyel szemben a szóba jövő kórokozók szerzett rezisztenciája nem haladja meg a 20 %-ot.  Nozokomiális fertőzések esetén a multirezisztens kórokozók (MRSA, ESBL, VRE, MACI) lefedése  A gyulladt szövetbe megfelelően penetráló antimikrobiális szer választása  Candidaemia gyanúja esetén echinocandin (nem fluconazole) a választandó

 Vírusos eredetű súlyos szepszis vagy szeptikus sokk esetén az antivirális kezelést olyan gyorsan el kell indítani, ahogy az lehetséges (2C)  Influenza: oseltamivir (Tamiflu ® )  CMV: gancyclivir (Cymevene ® )  HSV: acyclovir (Herpesin ® )

Kombinált antimikrobiális kezelés ajánlott:  Neutropéniás betegek súlyos szepszisében  Multidrog-rezisztens baktériumokkal szemben:  Pseudomonas aeruginosa: széles spektrumú β-laktám antibiotikum + aminoglikozid vagy fluorokinolon ( 2 B)  Streptococcus pneumoniae bakteriémia és szeptikus sokk esetén: β- laktám antibiotikum + makrolid ( 2 B)

 Deeszkalációs kezelés alkalmazása: az antimikrobiális kezelés spektrumának szűkítése a kimutatott kórokozók érzékenységének megfelelően (a rezisztencia kialakulásának és a gyógyszer toxicitás csökkentése, valamint a költséghatékony kezelés érdekében).  Az antimikrobiális kezelést naponta felül kell vizsgálni, és amint lehet, szűkebb antimikrobiális spektrumú szerre kell váltani ( 1 B).  Monoterápiára kell váltani amint lehet ( 2 B), kivéve:  Aminoglikozid monoterápiát kerülni kell  Pseudomonas aeruginosa szepszis  Streptococcus pneumoniae bakteriémia és szeptikus sokk  Endokarditisz

 A kezelés időtartama 7-10 nap, kivéve:  Lassú klinikai válasz  Nem drenálható infekciós gócok  Staphylococcus aureus szepszis  Gombainfekciók  Vírusinfekciók  Neutropénia és más immundeficiencia esetén

Feltételezett forrás TüdőHasüreg Területen szerzett leggyakoribb kórokozók Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella spp. Chlamydophila pneumoniae Escherichia coli Bacteroides fragilis Empirikus antibiotikum kezelés mocifloxacin vagy levofloxacin vagy azithromycin* + (cefotaxime vagy ceftazidime vagy cefepime vagy piperacillin/tazobactam) (imipenem vagy meropenem vagy piperacillin/tazobactam) ± aminoglikozid Biliáris eredet esetén: piperacillin/tazobactam vagy ampicillin/sulbactam vagy ceftriaxone + metronidazole Nozokomiális kórokozók aerob Gram-negatív baktériumok aerob Gram-negatív pálcák, anaerobok, Candida spp. Empirikus antibiotikum kezelés imipenem vagy meropenem vagy cefepime (+ colistin, ha KPC vagy MACI szóba jön) (imipenem vagy meropenem) ± aminoglikozid (+ echinocandin megfontolandó)

Feltételezett forrás Bőr és lágyrészVizeletIsmeretlen góc Területen szerzett leggyakoribb kórokozók Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Polimikrobiális Escherichia coli Klebsiella spp. Esnterobacter spp. Proteus spp. Enterococcus spp. Empirikus antibiotikum kezelés vancomycin + (imipenem vagy meropenem vagy piperacillin/tazobactam) ± clindamycin ciprofloxacin** vagy levofloxacin** vagy ceftriaxone, Gram-pozitív coccus esetén (ampicillin vagy vancomycin) + gentamicin vancomycin + (imipenem vagy meropenem) Nozokomiális kórokozók Staphylococcus aureus (MRSA) aerob Gram-negatív pálcák Enterococcus spp. MRD kórokozók és gombák (neutropéniás betegekben és áll. katétert hordozókban) Empirikus antibiotikum kezelés vancomycin + (imipenem vagy meropenem vagy cefepime) ± clindamycin vancomycin +(imipenem vagy meropenem vagy cefepime) (imipenem vagy meropenem) + colistin + vancomycin ± echinocandin

 Streptococcus toxikus sokk szindróma vagy Streptococcus myositis vagy fasciitis: penicillin G + clindamycin  Staphylococcus toxikus sokk szindróma: oxacillin vagy vancomycin + clindamycin + IVIG  Splenectomia – Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae b: ceftriaxone  Splenectomia, kutyaharapás - Capnocytophaga canimorsus: piperacillin/tazobactam vagy meropenem + clindamycin  Vibrio vulnificus – nyers osztriga fogyasztás – doxycyclin + ceftazidime vagy fluorokinolon  USA, kullancscsípés, Sziklás-hegyi foltos láz (Rocky Mountain spotted fever): doxycyclin  Malária: artesunate  Babesiosis: atovaquone + azithromycin ± clindamycin

 A szepszisgóc anatómiai helyének meghatározása után, ha intervencióra van szükség, azt 12 órán belül el kell végezni ( 1 C).  Súlyos szepszisben szenvedő betegekben a lehető legkisebb megterheléssel járó beavatkozást kell választani, pl. tályog esetén inkább perkután drenázs, mint sebészeti feltárás (UG).  Ha az infekció forrása peripankreatikus nekrózis, a beavatkozást el kell halasztani addig, amíg a szöveti demarkáció létrejön ( 2 B).  Ha a szepszis góca intravaszkuláris eszköz (kanül, érprotézis, műbillentyű), azt azonnal ki kell venni vagy cserélni (kanült más pozíciójúra cserélni) (UG).

 Krisztalloid infúzióval kell kezdeni a folyadékpótlást súlyos szepszisben és szeptikus sokkban ( 1 B).  HES (hydroxyethyl starch) használata nem javasolt ( 1 B). Számos tanulmány szerint nem volt mortalitásbeli különbség a csak krisztalloid infúzióban részesült betegcsoport ill. a kolloid + krisztalloid infúzióban részesült betegcsoport között. A kolloid infúziók mellett azonban magasabb az akut vesekárosodás előfordulása.  Albumin használata javasolt, ha a betegnek nagy krisztalloid igénye van ( 2 C)  Kezdő folyadékpótlás: min. 30 ml/kg krisztalloid oldattal ( 1 C)

 Artériás középnyomás célértéke: ≥ 65 Hgmm ( 1 C) (Magasabb a célérték ateroszklerotikus és nem kezelt hipertóniás betegekben.)  Az elsőként választandó vazopresszor a noradrenalin ( 1 B).  Ha egy második szer is szükséges a megfelelő vérnyomás eléréséhez, akkor az adrenalin a választandó szer ( 2 B).  Vasopressin (max. 0,03 U/perc) adható a noradrenalin mellé (az artériás középnyomás emelése és a noradrenalin dózisának csökkentése céljából) (UG).  Dopamin nem ajánlott, ill. csak erősen válogatott betegcsoportnak adható noradrenalin helyett (abszolút vagy relatív bradikardia ill. alacsony tachiaritmia rizikóban) ( 2 C).  Alacsony dózisú dopamin sem ajánlott ( 1 A), vesevédő hatását a tanulmányok nem igazolták.

 Dobutamine (max. 20 µg/kg/perc) adható önmagában vagy noradrenalin mellé  Megfelelő intravaszkuláris volumen és megfelelő artériás középnyomás elérése után is perzisztáló szöveti hipoperfúzió esetén  Miokardiális diszfunkció, alacsony perctérfogat esetén ( 1 C)

 Ha szeptikus sokkban a megfelelő folyadékbevitel és vazopresszor kezelés mellett elérhető a hemodinamikai stabilitás, akkor az intravénás hydrocortisone kezelés nem javasolt. Amennyiben ez nem érhető el, úgy 200 mg/nap hydrocortisone adható ( 2 C), inkább folyamatos infúzióban, mint ismétlődő bólusokban ( 2 D).  Sokk nélküli szepszis kezelésében egyáltalán nem javasolt a kortikoszteroid kezelés ( 1 D).  A hydrocortisone kezelés optimális időtartama nem egyértelmű. Az ajánlás szerint a vazopresszor igény megszűnése után, fokozatosan hagyható el. ( 2 D).

 Hemoglobin célértéke mg/l, ha a szöveti hipoperfúzió már megszűnt, kivéve:  Miokardiális iszkémia  Súlyos hipoxémia  Akut vérzés  Iszkémiás koronária betegség ( 1 B)  Eritropoetin kezelés nem javasolt súlyos szepszis által okozott anémiában ( 1 B).  Vérzés és tervezett invazív beavatkozások esetén friss fagyasztott plazma alkalmazható, azonban önmagában a véralvadási zavar korrekciójára nem javasolt ( 2 D).  Antitrombin kezelés nem javasolt ( 1 B) (nem javította a mortalitást, heparinnal együtt adva fokozta a vérzés kockázatát).

 Trombocita pótlása:  ≤ /µl – vérzés nélkül is  ≤ /µl – fokozott vérzési kockázat esetén  ≤ /µl – invazív beavatkozások és műtétek előtt, ill. vérzés esetén  Immunglobulinok alkalmazása nem javasolt súlyos szepszisben és szeptikus sokkban ( 2 B) – egy nagy esetszámú tanulmány, hatástalanságot mutatott

Szelén Intravénás szelén alkalmazása nem javasolt súlyos szepszisben ( 2 C) Rekombináns humán aktivált protein C (rhAPC) ben a PROWESS vizsgálat jelentős ( 24,7 %-os) mortalitásbeli csökkentést mutatott rhAPC használata mellett súlyos szepszisben szenvedő betegeken ben a PROWESS SHOCK vizsgálat során nem találtak mortalitásbeli különbséget a rhAPC vs. placebó kezelt szeptikus sokkban szenvedő betegekben, ezért visszavonták a piacról.

 Ha súlyos szepszisben szenvedő beteg vércukorszintje 10 mmol/l fölé emelkedik, akkor inzulin kezelést kell indítani. Cél vércukor érték: < 10 mmol/l, a hipoglikémia kerülendő ( 1 A).  Kezdetben a vércukorszint egy-két óránkénti monitorozása javasolt, majd ha az inzulin infúzió mellett már stabilizálódott a vércukorszint, négy óránként ( 1C ).  Szepszisben a kapillárisból (ujjbegy) meghatározott vércukorszintet fenntartással kell értékelni, mert nem tükrözi pontosan a plazma glükóz szintet (UG).

 Hipoperfúzió indukálta laktát acidózisban pH 7,15 felett a bicarbonate adása nem javasolt ( 2 B).  Nem javítja a haemodinamikai paramétereket  Nem csökkenti a vazopresszorigényt  Folyadék- és nátriumterhelést jelent  Csökkenti a szérum ionizált kalcium szintjét

 Súlyos szepszisben szenvedő betegeket trombózis profilaxisban kell részesíteni ( 1 B).  Alacsony molekulasúlyú heparin választandó ( 1 B).  Ha a kreatinin clearance < 30 ml/perc, akkor dalteparin választandó, mert kisebb fokban metabolizálódik a vesében ( 1 A).  Súlyos koagulopátia, trombocitopénia, aktív vérzés, cerebrális vérzés esetén a trombózis profilaxis nem javasolt ( 1 B). Ha a vérzésrizikó csökkent, akkor a trombózis profilaxist el kell kezdeni ( 2 C).

 Súlyos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő, vérzésre hajlamos betegeknek H2-receptor blokkoló vagy protonpumpa-gátló kezelést kell adni ( 1 B).  Inkább a protonpumpa-gátló kezelés javasolt, mint a H2-receptor blokkoló adása ( 2 C).  Vérzésrizikó nélküli betegeknek nem javasolják a stresszfekély-profilaxist ( 2 B).  Mérlegelni kell, hogy a vérzés rizikója, vagy a megemelkedett gyomor pH mellett gyakrabban előforduló VAP (ventillator associated pneumonia) és Clostridium difficile fertőzés kockázata nagyobb.

 Súlyos szepszisben és szeptikus sokkban, az első 48 órában az orális vagy enterális táplálást kell előnyben részesíteni a nulldiétával és a glükóz infúzióval szemben ( 2 C). (A bél nyálkahártyájának integritása és a bakteriális transzlokáció elkerülése érdekében.)  Kerülni kell a napi teljes kalóriabevitelt az első héten, inkább napi 500 kcal (ill. a beteg toleranciájának megfelelő) bevitele ajánlott ( 2 B).  A totál parenterális táplálással és a parenterális + enterális tápszerrel szemben inkább az enterális tápszer és a vénás glükóz adását kell előnyben részesíteni az első héten ( 2 B).

 Arginin: elérhetősége csökken szepszisben, ami csökkent nitrogén-monoxid szintézishez, a mikrocirkuláció regulációs zavarához, szuperoxid- és peroxinitrit-képződéshez vezethet. Kevés és ellentmondásos humán tanulmány áll rendelkezésre ahhoz, hogy eldönthető legyen, az argininpótlás jótékony hatású-e szepszisben.  Glutamin: Kritikus állapotú betegekben a glutamin szintje is csökken. Exogén bevitele javítja a bélnyálkahártya integritását, csökkenti a bakteriális transzlokációt, javítja az immunsejtek funkcióját, csökkenti a gyulladásos citokinek termelődését, antioxidáns hatású. Tanulmányok szerint az alkalmazása nem káros, de nem tudtak egyértelmű jótékony kimenetelt kimutatni a mortalitás csökkenésében vagy a szervi diszfunkciók javításában.  Omega-3 zsírsavak, az eikozapentaénsav (EPA) és a gamma- linolénsav (GLA) eikozanoid prekursorok. Az EPA-ból és GLA- ból képződött prosztaglandinok, leukotriének és tromboxánok kevésbé hatékonyak, mint az arachidonsav derivátumaik, ezáltal csökkentik a gyulladásos immunválaszt. Szepszisben eddig nem tudtak egyértelmű jótékony hatást kimutatni a pótlásukkal.

3 órán belül 1. Laktátszint mérés 2. Hemokultúra levétele antibiotikum adása előtt 3. Széles spektrumú antibiotikum kezelés indítása ml/kg krisztalloid infúzió adása hipotenzió és ≥ 4 mmol/l laktátszint esetén 6 órán belül 1. Vazopresszor indítása, ha folyadékpótlással nem volt rendezhető a hipotenzió, artériás középnyomás célértéke: ≥ 65 Hgmm 2. Folyadékpótlás ellenére perzisztáló artériás hipotenzió (szeptikus sokk) vagy kezdeti laktátszit ≥ 4 mmol/l esetén  Centrális vénás nyomás mérés (cél: ≥ 8 Hgmm)  Centrális vénás oxigén szaturáció mérés (cél: ≥ 70 %) 3. Ismételet laktátszint mérés, ha a kezdeti laktátszint magas volt – cél a laktátszint normalizálása