AUTOIMMUN BETEGSÉGEK LÁNYI ÁRPÁD PhD

A HIPERSZENZITIVITÁSI REAKCIÓKHOZ HASONLÓAN, AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK IS CSOPORTOSÍTHATÓK AZ EFFEKTOR MECHANIZMUS ALAPJÁN II-es típus: Sejtfelszíni vagy mátrix antigénekre specifikus antitestek III-as típus: Immunkomplex betegségek IV-es típus: T-sejt-mediált betegségek

II-ES TÍPUSÚ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Sejtfelszíni vagy mátrix antigénekre specifikus antitestek

AUTOIMMUN/IDIOPÁTIÁS TROMBOCITOPÉNIA PURPURA (A/ITP) Általános jellemzők Lehet krónikus (felnőttkorban) vagy akut (gyermekkorban, virális infekciókat követően) HLA DRB1*0410 (krónikus) Infekciók: H. pylori, Hepatitis B,C, HIV Nőknél gyakoribb (3:1) Patogenezis: A trombociták membrán glikoproteinjeire specifikus antitestek  Általában IgG, de lehet IgM vagy IgA is  Neonatális ATP  Antigén: IIb-IIIa vagy Ib-IX trombocita glikoprotein komplexek Az opszonizált trombocitákat a retikuloendoteliális rendszer fagocita sejtjei távolítják el

DOI: /NEJM FAGOCITÓZIS Egy intakt trombocitát (P) már tartalmazó fagocita éppen bekebelez egy másikat

Klinikai jellemzők Trombocitopenia Óriás trombociták Megnövekedett megakariocita szám a csontvelőben Egyes esetekben akár évekig aszimptómás lehet Ha a trombocitaszám 10 9 /liter alá esik súlyos spontán vérzés alakul ki Súlyos mucocutan vérzés Intracranialis haemorrhagia (ritka) AUTOIMMUN/IDIOPÁTIÁS TROMBOCITOPÉNIA PURPURA (A/ITP)

Rituximab: Monoklonális anti-CD20 antitest Antitest -dependens celluláris citotoxicitás (ADCC), komplement- dependens citotoxicitás Az abnormálisan magas IgG szint gátolja az immunglobulin szintézist TERÁPIA Csak vészhelyzetben Trombopoietin receptor agonisták Romiplostim (sc.): trombopoezis stimuláló Fc- peptid fúziós protein Eltrombopag: orálisan IVIG Telíti az Fcγ receptor kötőhelyeket a makrofágokon, stimulálja az FcγRIIB inhibitor receptor szintézisét Kevésbé súlyos esetekben: prednisone, prednisolone (orálisan) Súlyos esetekben: dexamethasone, methylprednisolone infúzió CD40/CD40L interakció IDEC131 Antitestek eltávolítása

AUTOIMMUN HEMOLITIKUS ANÉMIA (AIHA) Idiopátiás AIHA: 50% Meleg autoantitestek: limfoproliferatív betegségek, SLE, RA Hideg autoantitestek: infekciók (mycoplasma, viralis pneumonia, mononukleózis) Gyógyszer-indukált (metildopa, penicillin, ceftriaxon) Alloimmun hemolitikus anémia Szimptómák: sápadtság, kimerültség légszomj, szédülés, fejfájás, magas pulzus sárgás bőrszín (bilirubin) epekövek splenomegália

Az enyhe esetek nem igényelnek kezelést Terápia  A kórkép mögött rejlő betegség, infekció kezelése  Immunszupresszív terápia, kortikoszteroidok A prednisone csökkenti a monocita-vvt interakciókat és az ellenanyagtermelést. Egyéb: Azathioprine, Cyclophosphamid, Chlorambucil  Sebészi megoldás Ha a prednisone nem hatásos: splenectomia (Pneumococcus vakcina)  Immunterápia, antitestek  IVIG  Anti-CD20 (rituximab)  Plazmaferezis AUTOIMMUN HEMOLITIKUS ANÉMIA (AIHA)

A leukociták az eritrocitáknál kevésbé érzékenyek a komplement-mediált lízisre. Komplement fixáció: opszonizáció Az opszonizált leukocitákat a lépben a rezidens makrofágok távolítják el. Szimptómák: A neutrofilek hiányoznak vagy alacsony a számuk (kevesebb, mint 1.5X 10 9 /L, vagy 1500/μl) Mucocutan infekciók Emelkedett IgG szint, mieloid hiperplázia, az érett sejtek csökkent száma Terápia: Kortikoszteroidok, az autoantitest termelés csökkentésére Antibiotikumok az infekciók megelőzésére G-CSF  Stimulálja a proliferációt és az érést  Stimulálja a fagocita funkciókat  Csökkenti a neutrofil apoptózist  Növeli a szolubilis FcγRIIIb szintjét (autoantitestek eltávolítása) Splenectomia: az opszonizált leukociták túlélése megnő (az opszonizált leukociták funkcionálisak) IVIG AUTOIMMUN NEUTROPENIA

GOODPASTURE SZINDRÓMA A IV-es típusú kollagén α3 láncára specifikus autoantitestek; alapmembrán Az autoantitestek lerakódnak a különböző szervek alapmembránjaiban A vese glomerulusok a legérzékenyebbek Glomerulonephritis: IgG lerakódás – immunsejtek akkumulációja, gyulladás – veseelégtelenség  Hematuria, proteinuria, magas vérnyomás, ödéma Pulmonalis hemorragia: csak dohányzóknál - véres köpet, mellkasi fájdalom, légszomj HLA-DRB1*15:01/*04 Terápia: plazmaferezis, immunszupresszió (prednisone, cyclophosphamide)

HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK PEMPHIGUS VULGARIS A pemphigus leggyakoribb és legsúlyosabb formája. Dsg1- (bőrléziók) és Dsg3- (mucosalis léziók) specifikus IgG4 autoantitestek Általában szájnyálkahártya fekéllyel kezdődik, amit néhány hónap elteltével bőrtünetek követnek. HLA DR4/14 haplotípus, Dsg3-specifikus DLA-DR korlátozott Th2 sejtek A páciensek életkora általában év.

PEMPHIGUS FOLIACEUS Dsg1-specifikus IgG4 autoantitestek (EC5 – EC1/EC2 – intramolekuláris epitóp „spreading”) Csak a bőrt érinti, superficiális hólyagok, exfoliatív dermatitis (eritroderma) Gyógyszer-indukált pemphigus: penicillamin DOI: /56423 Pemphigus foliaceus: exfoliatív dermatitis Pemphigus foliaceus: pikkelyes eróziók HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

TERÁPIA Kortikoszteroidok (prednisone); adjuvánsok: cyclophosphamide, methotrexate A halálozási arányt 10% alá csökkentették Komplikációk: csontritkulás, cukorbetegség, magas vérnyomás, túlsúly Rezisztencia esetén:: plazmaferezis, IVIG Rituximab: monoklonális anti-CD20 antitest Med J Aust 2008; 189 (5): hónappal a rituximab kezelést követően a páciens állapota stabil HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

AKUT REUMÁS LÁZ Streptococcus A csoport, Steptococcus pyogenes Keresztreakció: szív, vese, ízületek (M-protein – myosin) Szimptómák: Pancarditis, szívzörej, mitrális billentyű elégtelenség Polyarthritis (az ízületek melegek, pirosak, duzzadtak) Chorea Sancti Viti: központi idegrendszeri érintettség: gyors rángások a arcban, végtagokban Erythema marginatum (kiütések, apró piros dudorok) Aschoff testek: reumás granuloma, Aschoff (multinukleált óriás sejtek)/Anitschkow (megnövekedett méretű makrofágok) sejtekkel és infiltrálódó limfocitákkal határolt fibrinoid nekrózis Kezeletlen Streptococcalis pharingytis esetén a betegek 3%-ánál alakul ki reumás láz. Genetikai faktorok!!! Számos populációnál találtak HLA II asszociációt (USA: DR4, DR9; Dél Afrika: DR1, DR6, Brazilia: DR7, DR53 stb.) Terápia: antibiotikumok, arthritis: szalicilátok, NSAID A 2. világháború alatt az antibiotikummal kezelt (a fertőzést követő 10 napon belül) katonáknál nem alakult ki reumás láz.

A SEJTFELSZÍNI RECEPTOROKHOZ KÖTŐDŐ ANTITESTEK SÚLYOS AUTOIMMUN BETEGSÉGEKET OKOZNAK Receptor agonista antitestek: A naturális ligandot utánozva folyamatos aktivációs szignált közvetítenek A naturális ligandot utánozva folyamatos aktivációs szignált közvetítenek Receptor antagonista antitestek: A receptorhoz kötődve gátolják a naturális ligand kötődését, aktivációs szignált nem közvetítenek Jó példák szisztémás autoimmun betegségekre Jó példák szerv- vagy Jó példák szerv- vagyszövet-specifikus autoimmun betegségekre

A THYROID HORMONOK KRÓNIKUS TÚLTERMELŐDÉSE A thyroid hormonok (tiroxin (T4), trijódtironin (T3)) termelését a thyroid stimuláló hormon (TSH) szabályozza. AGONISTA TSH receptor-specifikus autoantitestek Az autoantitestek termelését CD4+Th2 sejtek segítik HLA-DR3 asszociáció (DR7 – protektív) GRAVES/BASEDOW BETEGSÉG

Hyperthyreosis Meleg-intolerancia, szapora szívverés, súlyvesztés, feszültség, ingerlékenység, meleg, nedves bőr, pajzsmirigy megnagyobbodás Ophthalmopathia  A thyroid-specifikus autoantitestek keresztreagálnak egy szemizomban található antigénnel  Fibroblasztok – glükózaminoglikán – ödéma Dermopathia: TSH receptort expresszáló bőr fibroblasztok Terápia: Methimazol, propiltiouracil: gátolja a thyroid hormonok termelését (thyroperoxidase inhibitor) Radioaktív jód vagy thyrectomia – tiroid hormonok szintézisét. szükséges a thyroid hormonok élethosszig tartó pótlása GRAVES/BASEDOW BETEGSÉG

MYASTHENIA GRAVIS Súlyos izomgyengeség ANTAGONISTA acetilkolin receptor-specifikus autoantitestek: Izom - receptor endocitózis - degradáció Acetilkolin receptor hiányában az izmok neuronális stimulációja nem megfelelő - progresszív izomgyengeség Korai tünetek: petyhüdt szemhéj, kettőslátás Idővel egyéb izmok is meggyengülnek A mellkasizmok gyengülése légzési nehézségeket okoz, légúti infekciók gyakorisága megnő Terápia: Piridosztigmin: kolinészteráz inhibitor – növeli az acetilkolin- kompetíció esélyét Immunszupresszió: azathioprin HLA-DR3 asszociáció

III-AS TÍPUSÚ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Immunkomplex betegségek

A legtöbb sejt által expresszált sejtfelszíni és intracelluláris antigénekre specifikus IgG autoantitestek széles skálája jellemzi. Az antigén/antitest immunkomplexek különböző szövetekben való lerakódása a III-as típusú hiperszenzitivitási reakciókkal megegyező gyulladásos reakciókhoz vezet. Az immunkomplexek lerakódása a vesékben glomerulonephritist, az ízületekben arthritist, az arcbőrben pillangó alakú kiütést okozhat. Az SLE különösen gyakori az afrikai és ázsiai nőkben (1:500). SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)

Az autoantitestek specificitása a HLA II típustól függ: HLA-DR3: a legnagyobb fogékonyság – scRNP HLA-DR2: duplaszálú DNS HLA-DR5: snRNP A betegséget elindító esemény: A T-sejt tolerancia elvesztése Immunkomplex lerakódás - Szövetkárosodás – Celluláris antigének felszabadulása - További inflammatorikus reakciók Ha egy partikulum egy komponensével szemben ellenanyag képződik, az antitest a partikulumot a sejthez szállítva facilitálja további komponensekre specifikus antitestek képződését. Egyre növekedő és kontrollálatlan destrukció, ami a test minden szövetét érintheti! SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)

Stroke, neuropathia, paralízis Perzistens fejfájás, memóriazavar, zavarodottság Reverzibilis látásvesztés, retinális exudátum Fekélyek (száj- orrüreg, vagina) Fényérzékenység, exudativ erythema, discoid ekcéma, pillangó alakú kiütés Pericarditis, myocarditis, endocarditis, pleuritis, peritonitis, pneumonia Glomerulonephritis, hematuria, proteinuria Vérzés, nausea, vomitus, diarrhea Menorrhagia, amenorrhoea, koraszülés, spontán vetélés Hemolitikus anémia, trombózis, trombocitopenia Arthritis (90%), fájdalmas duzzadt ízületek, myalgia Aktív és nyugalmi szakaszok váltakozása A legtöbben valamelyik létfontosságú szerv (agy, vese) elégtelen működése következtében vesztik életüket SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)

Immunkomplex lerakódások a vese glomerulusban SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)

Az SLE-re nincs gyógymód, a betegségek kezelhetők DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs): csökkentik az aktív szakaszok gyakoriságát (methotrexate, azathioprine) Kortikoszteroidok (aktív szakaszban) Cyclophosphamide: glomerulonephritis (egyéb szervkárosító komplikációk) Krónikus fájdalom: NSAID IVIG TERÁPIA SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)

IV-ES TÍPUSÚ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK T-sejt-mediált betegségek

1-ES TÍPUSÚ DIABETES A hasnyálmirigy inzulin-termelő sejtjeinek szelektív autoimmun destrukciója Hasnyálmirigy szöveti képe egészséges és cukorbeteg egyénben Inzulitisz: Limfocita infiltráció a perifériáról a centrum felé T-sejtek és antitestek  Antigén-specifikus CD8+T-sejtek mediálják a β-sejt destrukciót  CD4+Th1 sejtek  Inzulin, glutaminsav dekarboxiláz és egyéb, a β-sejtekre jellemző proteinekre specifikus antitestek

T-sejtek és antitestek  Antigén-specifikus CD8+T-sejtek mediálják a β-sejt destrukciót  CD4+Th1 sejtek  Inzulin, glutaminsav dekarboxiláz és egyéb, a β-sejtekre jellemző proteinekre specifikus antitestek A szigetsejtek kb. 2/3-a β-sejt, pusztulásuk során a hasnyálmirigy architektúrája degenerálódik.  10 8 β-sejt – a betegség tünetei évekig nem manifesztálódnak A diabetes szimptómái általában gyerek- vagy serdülőkorban jelentkeznek  Polyuria (gyakori vizelési inger), polydipsia (szomjúság), xerostomia (száraz ajkak), polyphagia (megnövekedett étvágy), fáradtság, súlyvesztés  Ketoacidózis: xeroderma (száraz bőr), szapora, mély légzés, abdominális fájdalom, vomitus, álmosság Kezelés: Szintetikus humán inzulin injekció (hiányában kóma lép fel, ami halálhoz vezet)  Treg sejtterápia Az 1-es típusú diabetes különösen gyakori az európai eredetű populációkban (1:300)  DQ2, DQ8 - fogékonyság  DQ6 - rezisztencia 1-ES TÍPUSÚ DIABETES A hasnyálmirigy inzulin-termelő sejtjeinek szelektív autoimmun destrukciója

HASHIMOTO BETEGSÉG CD4+Th1 sejtek okozzák Thyroid antigénekre specifikus CD4+Th1 sejtek és ellenanyagok (tireoglobulin, tireoperoxidáz, TSH receptor, jodid transzporter) A limfocita infiltráció a thyroid szövet progresszív destrukciójához vezet  A hormontermelő kapacitás csökken - hypothyreosis Ektópiás limfoid szövet: a Hashimoto betegség egy karakterisztikus vonása: a pajzsmirigybe infiltrálódó immunsejtek organizációja - limfoid neogenezis - limfotoxin-mediált  Szerkezete a másodlagos nyirokszervekéhez hasonló (T- és B-sejtes zónák, dendritikus sejtek, follikuláris dendritikus sejtek, makrofágok)  Tok és nyirokvezeték nincs

CD4+Th1 sejtek okozzák Thyroid antigénekre specifikus CD4+Th1 sejtek és ellenanyagok (tireoglobulin, tireoperoxidáz, TSH receptor, jodid transzporter) A limfocita infiltráció a thyroid szövet progresszív destrukciójához vezet  A hormontermelő kapacitás csökken - hypothyreosis Ektópiás limfoid szövet: a Hashimoto betegség egy karakterisztikus vonása: a pajzsmirigybe infiltrálódó immunsejtek organizációja - limfoid neogenezis - limfotoxin-mediált  Szerkezete a másodlagos nyirokszervekéhez hasonló (T- és B-sejtes zónák, dendritikus sejtek, follikuláris dendritikus sejtek, makrofágok)  Tok és nyirokvezeték nincs  Másodlagos limfoid szövetként működik o Az aktivált T- és B-sejtek effektor sejtekké differenciálódnak, germinális centrum reakciók: izotípus váltás, szomatikus hipermutáció HASHIMOTO BETEGSÉG

Leggyakoribb tünetek: Fáradtság, túlsúly, hidegérzet, ízületi és izomfájdalmak, depresszió, pánikbetegség, alacsony szívverés, rendszertelen ciklus, teherbeesési problémák, vetélés HLA DR4 asszociáció (protektív: DR13) Kezelés: Orálisan adott szintetikus thyroid hormonok HASHIMOTO BETEGSÉG

RHEUMATOID ARTHRITIS A leggyakoribb reumás betegség (USA: 1-3%) Az ízületek krónikus gyulladása CD4 és CD8 T-sejtek, B-sejtek, limfoblasztok, plazma sejtek, neutrofilek, makrofágok infiltrálódnak a synoviumba Gyulladási citokinek: IFN-γ, IL-17, IL-1, IL-6, TNF-a Prosztaglandinok, leukotriének, lizoszómális enzimek: szövetkárosodás, synoviocyta aktiváció Citokinek által aktivált fibroblasztok: mátrix metalloproteinázok, szövetkárosodás Proteinázok, kollagenázok: porc, szalag, ín RANK ligand (T-sejtek, fibroblasztok): osteoclast aktiváció, csontkárosodás Rheumatoid faktor: Az IgG Fc régiójára specifikus IgM, IgG és IgA antitestek (80%) ACPA: HLA DR4, dohányzás

RA beteg: gyulladt ízületek RA beteg jobb kezének röntgen felvétele: MCP ízületek destrukciója és diszlokációja RHEUMATOID ARTHRITIS A leggyakoribb reumás betegség (USA: 1-3%)

Az RA egy krónikus, fájdalmas betegség, ami évtizedeken át kínozza a pácienseket (általában éves kor között kezdődik). Terápia : Fizioterápia anti-inflammatorikus és immunszupresszív szerekkel kombinálva, glükózamin, kondroitin Rituximab: anti-CD20 antitest Anti-TNF-α antitestek: infliximab (kiméra), adalimumab RHEUMATOID ARTHRITIS A leggyakoribb reumás betegség (USA: 1-3%)

A központi idegrendszer (CNS) immunprivilegizált hely, ahonnan normális esetben nem jutnak ki antigének. Sceloris multiplex esetében egy eddig ismeretlen esemény a CNS antigének kijutásához és a perifériás nyirokszervekben való prezentációjához vezet. Ez az autoreaktív T-sejtek expanziójához és Th1, Th17 effektor sejtekké történő differenciációjához vezet, amik a CNS-be vándorolva gyulladást okoznak. SCLEROSIS MULTIPLEX Patogenezis

a4:B1 integrin - VCAM A T-sejtek újra találkoznak az antigénnel: mikroglia: a természetes immunrendszer makrofág-szerű rezidens fagocita sejtjei a központi idegrendszerben Gyulladás, IFN-γ, IL-17, megnövekedett vascularis permeabilitás: T-sejt, B-sejt, makrofág, dendritikus sejt infiltráció; hízósejtek: hisztamin A mielin strukturális proteinjeire specifikus oligoklonalis IgG Szklerotikus plakkok a központi idegrendszer fehérállományának demyelinizált szövetében SCLEROSIS MULTIPLEX Patogenezis

Az idegrendszeri érintettséget a tünetek széles skálája jelzi, pl.  Izomgyengeség, látászavar, ataxia, spaszticitás (fokozott nyújtási reflex), paralízis, inkontinencia Aktív és nyugalmi szakaszok váltakozása jellemezheti. 10X gyakoribb nőkben, mint férfiakban, HLA-DR2 asszociált. Terápia :  Rendszeres IFN-β1 injekció sc. csökkenti az aktív szakaszok gyakoriságát.  Aktív szakasz: immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok SCLEROSIS MULTIPLEX

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET

AUTOIMMUN HEMOLITIKUS ANÉMIA (AIHA) Idiopátiás AIHA: 50% Meleg autoantitestek: limfoproliferatív betegségek, SLE, RA Hideg autoantitestek: infekciók (mycoplasma, viralis pneumonia, mononukleózis) Gyógyszer-indukált (metildopa, penicillin, ceftriaxon) Alloimmun hemolitikus anémia Szimptómák: sápadtság, kimerültség légszomj, szédülés, fejfájás, magas pulzus sárgás bőrszín (bilirubin) epekövek splenomegália

AKUT REUMÁS LÁZ Streptococcus A csoport, Steptococcus pyogenes Keresztreakció: szív, vese, ízületek (M-protein – myosin) Szimptómák: Pancarditis, szívzörej, mitrális billentyű elégtelenség Polyarthritis (az ízületek melegek, pirosak, duzzadtak) Chorea Sancti Viti: vitustánc, központi idegrendszeri érintettség: gyors rángások a arcban, végtagokban (népiesen: nyavajatörés) Erythema marginatum (kiütések, apró piros dudorok) Aschoff testek: reumás granuloma, Aschoff (multinukleált óriás sejtek)/Anitschkow (megnövekedett méretű makrofágok) sejtekkel és infiltrálódó limfocitákkal határolt fibrinoid nekrózis Kezeletlen Streptococcalis pharingytis esetén a betegek 3%-ánál alakul ki reumás láz. Genetikai faktorok!!! Számos populációnál találtak HLA II asszociációt (USA: DR4, DR9; Dél Afrika: DR1, DR6, Brazilia: DR7, DR53 stb.) Terápia: antibiotikumok, arthritis: szalicilátok, NSAID A 2. világháború alatt az antibiotikummal kezelt (a fertőzést követő 10 napon belül) katonáknál nem alakult ki reumás láz.

A THYROID HORMONOK KRÓNIKUS TÚLTERMELŐDÉSE A thyroid hormonok (tiroxin (T4), trijódtironin (T3)) termelését a thyroid stimuláló hormon (TSH) szabályozza. AGONISTA TSH receptor-specifikus autoantitestek Az autoantitestek termelését CD4+Th2 sejtek segítik HLA-DR3 asszociáció (DR7 – protektív) GRAVES/BASEDOW BETEGSÉG

a4:B1 integrin - VCAM A T-sejtek újra találkoznak az antigénnel: mikroglia: a természetes immunrendszer makrofág-szerű rezidens fagocita sejtjei a központi idegrendszerben Gyulladás, IFN-γ, IL-17, megnövekedett vascularis permeabilitás: makrofág, T-sejt, B-sejt, dendritikus sejt infiltráció; nagy kötőszöveti sejtek: hisztamin A mielin strukturális proteinjeire specifikus oligoklonalis IgG Szklerotikus plakkok a központi idegrendszer fehérállományának demyelinizált szövetében SCLEROSIS MULTIPLEX Patogenezis