Tumorimmunitás, Transzplantáció, Terhesség Túlérzékenység

Az előadások a következő témára: "Tumorimmunitás, Transzplantáció, Terhesség Túlérzékenység"— Előadás másolata:

1 Tumorimmunitás, Transzplantáció, Terhesség Túlérzékenység
Dr. Falus András egyetemi tanár

2 protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot

3 Mutációk tumor szuppresszor gének (eg. p53) protoonkogének
onkogének (eg. ras) vírus tumor

4 Tumorok 1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális)
2. Sarcoma (mesodermális) 3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor) 4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)

5 Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta
megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

6 A tumor kifejlődése

7 Tumor antigének Differenciációs Ag Tumor-specifikus (TSA) pl. CEA, AFP
(pl. melanoma Ag) Tumor cell Virális Ag pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV Tumor-asszociált (TAA) (pl. CALLA)

8 Tumor ellenes immunválasz
1 CTL tumor tumor sejt

9 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz
tüdőráksejteken

10

11

12 Apoptosis Normál sejt Apoptotikus sejt

13 Tumor ellenes immunválasz
1 FasL CTL Fas tumor tumor sejt

14 Tumorellenes immunválasz
1 FasL CTL Fas TNF- tumor tumor sejt

15 tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 tumor sejt FasL Fas KIR
TNF- tumor NK 2 KIR tumor sejt (killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel)

16 NK-sejt mediálta sejtpusztulás

17 tumor tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 makrofág 3 3 FasL Fas
TNF- tumor NK 2 KIR tumor O2 gyökök enzimek TNF- makrofág 3 3

18 TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul
Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált. A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14: Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2: 1975: TNF Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A Sep;72(9): An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1985: TNF és cachectin azonos Beutler B Nature Aug 8-14;316(6028): Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.

19 tumor tumor Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response 1
FasL CTL Fas vedlés 2 TNF- FasL tumor NK 2 KIR tumor 3 O2 gyökök enzimek TNF- TGF- fokozó antitestek MHC hiánya makrofág 3 4 3 5

20

21 Murphy, NEJM 345, 833, 2001

22 Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

23 Blokkoló antitestek 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

24 Tumor terápia 1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés) Sugárkezelés
2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció  LAK sejtek visszaoltása (lymphokine activated killers) 3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)

25 Tumor terápia (2) Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok) Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel, a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel tumor

26 Tumor terápia Genomikai predikció-MHC- peptid kapcsolódás

27 Transzplantációs immunológia

28 Ugyanazon személyen belül
Egypetéjű ikrek Fajok között Egyazon faj különböző egyedei között

29 Host versus graft reakció
T sejtek (CD4, CD8), makrofágok, NK sejtek Hiperakut, komplement-inhibítorokkal gátolható Vasculáris Krónikus

30 GRAFT KILÖKŐDÉS (REJEKCIÓ) (hyperacute, acute, chronic)
MHC Minor H antigének (bármely polimorf fehérje)

31 Immunszuppresszió – CSA Graft immunogenitás csökkentése
HLA-B27 HLA-C3 HLA-C1 HLA-B12 HLA-A1 HLA-A3 HLA-DR4 HLA-DQ3 HLA-DR2 HLA-DQ2 HLA-DP3 HLA-DP4 Immunszuppresszió – CSA Graft immunogenitás csökkentése

32 CORNEA TRANSZPLANTÁCIÓ

33 SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ

34 CSONTVELŐ TRANSZPLANTÁCIÓ

35 HAJÁTÜLTETÉS (AUTOGRAFT)

36

37 A magzat allotranszplantátumnak tekinthető

38 Immunológiai változások terhesség alatt hCG: immunoszupresszív
Treg sejtek HLA-G TH2 eltolódás Blokkoló antitestek (aszimmetrikus, védő) PIBF Prosztagl. Ind. blokk faktor IL-10 NK CD8+ cells hCG: immunoszupresszív Magzati trophoblast sejtek MHC expressziója felismerhető az anyai T sejtek számára. HLA-G MHC-I szerű, nem polimorf

39 Rh vércsoport

40 + negatív feedback B sejteken

41 NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ antigén IgG FcR B-sejt Osztódás megáll
Fc-receptor Antitest-feedback

42 Túlérzékenységi reakciók Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

43 Túlérzékenységi reakciók (I-IV)
I. Azonnali típusú, percek alatt kialakul (IgE közvetíti) II. Sejtfelszínhez kötött IgG által közvetített, 4-6 óra III. Szolubilis antigén-IgG komplexek (immunkomplexek) által közvetített, 2-8 óra IV. Késői típusú, 2-3 nap, T sejtek (Th1, néha Tc, Th2) által közvetített

44 I. Típusú túlérzékenységi reakció (azonnali)
perceken belül IgE közvetíti

45 Az antigénnel történő első találkozás
IgE IgE IL-4, IL- 13 hízósejt, bazofil FcRI receptor (IgE)

46 IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén
Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz

47 IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén
Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz

48 Szisztémás anafilaxis: ha az Ag bejut az érpályába vagy gyorsan felszívódik és eléri az érpályát (az érközeli kötőszöveti hízósejtek testszerte aktiválódnak)

49 Anafilaxiás sokk: általános  érfal permeabilitás,  vérnyomás, légútak összehúzódása

50 Allergén bőrpróba

51

52 rovarcsípés

53 Figure 12-4

54 Parlagfű

55 A poratka székletének DER p1 molekulája képes áthatolni a légúti hámon

56 szénanátha asztma

57 Normál bronchiolus Asthmás bronchiolus

58 Táplálkozási allergiák

59 Figure 12-9

60 A Th1 eltolódást segíti elő: A Th2 eltolódást segíti elő:
Idősebb testvérek a családban Korai bölcsőde, óvoda Tbc, májgyulladás Nehéz szociális körülmények A Th2 eltolódást segíti elő: Az antibiotikumok elterjedt használata A nyugati társadalmak körülményei Városi környezet Poratka, csótány Védő immunitás Allergia, asztma

61 Az öröklődés vizsgálata Eredmények
Egypetéjű ikrek esetén az asztma konkordanciája: 26-75%

62 II. Típusú túlérzékenységi reakció Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti
4-8 óras Sejtfelszínhez kötött IgG közvetíti

63 II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis
Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

64 IgG Komplement aktiváció MAC lízis

65 Inkompatibilis vérátömlesztés

66 AB0 vércsoport antigének

67 + I. pregnancy RH-inkompatibilitás

68 Gyógyszerallerhgiák (pl. Penicillin)

69 II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis
Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

70 ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)
Neu NK makrofág Eo

71 II. Típusú túlérzékenység komplement aktiváció  lízis
Membrán receptor elleni autoantitestek gátló serkentő komplement aktiváció  lízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity)

72 3. Autoimmun megbetegedések:
Myasthenia gravis: gátló antitestek az Ach-R ellen - izom Autoimmun thyroiditis: serkentő antitestek a TSH-R ellen + pajzsmirigy hámsejt

73 Myasthenia gravis

74 Myasthenia gravis + Hashimoto thyroiditis

75 III. Típusú túlérzékenység
Szolubilis antigén-antitest komplexek (immunkomplexek) közvetítik 2-8 óra Vérlemezke aggregáció, komplement aktiváció, chemotaxis, makrofág aktiváció  szövetkárosodás (ér, vese, ízületek)

76

77 Érfal gyulladás: vasculitis

78 SLE (Systemic lupus erythematosus)
(autoimmun megbetegedés) ér: vasculitis Vese: nephritis Ízület: arthritis

79 IV. típusú, késői túlérzékenység (delayed type hypersensitivity, DTH)
2-3 nap T sejtek közvetítik (Th1, Tc, Th2)  Leukocita adhézió, makrofág aktiváció, chemotaxis, fibroblaszt aktiváció, angiogenezis, helyi gyulladás

80 Mantoux próba

81 Ni által indukált kontakt dermatitis

82 Cr által indukált kontakt dermatitis

83 Mérges szömörce (USA)

84

85