Koleszterin  Pregnenolon

Az előadások a következő témára: "Koleszterin  Pregnenolon"— Előadás másolata:

1 Koleszterin  Pregnenolon
P450scc oldallánc hasító enzim OH 21 22 20 NADPH O2 22OH-koleszterin koleszterin (C27) NADPH O2 CH3 O CH-CH2 -CH2 -C H OH CH3 NADPH O2 OH pregnenolon (C21) + izokapronaldehid 20, 22OH-koleszterin

2 Koleszterin  Pregnenolon szabályozása
mitokondrium LDL-koleszterin HDL-koleszterin koleszterin koleszterin P450scc + koleszterin-észter + pregnenolon X cAMP StAR Steroidogenic Acute Regulatory Protein + O kongenitális lipoid adrenális hiperplázia ACTH (mvesekéreg) LH (here, petefészek) angiotenzin II K+EC (mvesekéreg, z.glomerulosa) Ca2+ic

3 Szteroid hormonok szintézise a mellékvesekéregben
P45017 P45017 17hidroxiláz 17,20 liáz pregnenolon 17OH-pregnenolon dehidroepiandroszteron (DHEA) NAD+ 3OHSDH NADH progeszteron 17OH-progeszteron androszténdion P45021 21hidroxiláz 11deoxikortikoszteron 11deoxikortizol

4 P45011 P45018 11deoxikortikoszteron 11deoxikortizol 11hidroxiláz
18hidroxiláz/ dehidrogenáz P45018 aldoszteron

5 Mineralokortikoidok szintézise z. glomerulosa
- CYP11B2: 11-hidroxiláz, 18-hidroxiláz és dehidrogenáz aktivitás - nincs P45017 mitokondrium belső membrán koleszterin koleszterin ER felszíne P450scc pregnenolon 3OHSDH pregnenolon progeszteron DOC P45021 P45011 11 deoxikortikoszteron (DOC) kortikoszteron P45018 aldoszteron CYP11B2 gén kódolja aldoszteron

6 Receptor: I.típusú szteroid receptor („mineralokortikoid receptor”)
Aldoszteron hatásai Receptor: I.típusú szteroid receptor („mineralokortikoid receptor”) - intracelluláris - aktivációja  egyes fehérjék szintézise nő - prereceptor specificitás Célsejtek és hatások: Na+/K+ ATPáz Na+ csatorna K+ csatorna transzkripció nő Na+ Na+ Na+ Na+ ATPáz interstícium lumen K+ K+ K+ K+ Na+ reabszorpció K+ szekréció K+ vese, kortikális gyűjtőcsatorna sejt közbeékelt sejtben: H+ ATPáz transzkripciója nő  H+ szekréció egyéb epithelsejtek is célsejtek (vastagbél, verejtékmirigy-, nyálmirigy kivezetőcső) központi i.r.: sóétvágy fokozódik

7 Hiperaldoszteronizmus:
magas vérnyomás alacsony K+ (hipokalémia) alacsony H+ (alkalózis) Aldoszteron hiány: só és vízvesztés magas K+ (hiperkalémia) magas H+ (acidózis)

8 Prereceptor specificitás I
plazma koncentráció mineralokortikoid aktivitás (relatív egységekben) aldoszteron DOC kortikoszteron kortizol 1 100 1000 1 0.03 0.004 0.001

9 Prereceptor specificitás II
Mineralokortikoid célsejtekben: 11bOH-szteroid dehidrogenáz kortizol (aktív) kortizon (inaktív) vagy: kortikoszteron (aktív) 11 dehidrokortikoszteron (inaktív) NAD+ NADH+ H+ DE: aldoszteron nem szubsztrátja! Ha nem működik: AME (Apparent Mineralocorticoid Excess) magas vérnyomás, hipokalémia, de: alacsony mineralokortikoid szint és vizeletben kortizol/kortizon emelkedett

10 renin-angiotenzin rendszer
Aldoszteron szekréció szabályozása glomerulosa sejtben aldoszteron raktár NINCS hipovolémia Na+  stressz idegrendszer adenohipofízis renin-angiotenzin rendszer (ACTH) MSH-peptidek acetilkolin K+EC  angiotenzin II K+ függő Ca2+ csatorna ACTH receptor AT II receptor ACh receptor Ca2+ Ca2+  cAMP ANP receptor koleszterin észteráz aktivitás , koleszterin transzport a mitokondriumba, P450scc és P45018 szintézise , mitokondriális NADPH  cGMP ANP aldoszteron szintézis és szekréció pitvarizomzat hipervolémia

11 renin-angiotenzin rendszer (renin)
Aldoszteron szekréció szabályozása: klinikai alkalmazás Stimulációs teszt Szuppressziós teszt Sóterhelés Vízhajtó Sószegény diéta hipovolémia Na+  + renin-angiotenzin rendszer (renin) angiotenzin II + K+EC  ACTH + aldoszteron Dexametazon Na+ visszatartás K+ szekréció Fludrokortizol

12 Glukokortikoidok szintézise z. fasciculata és reticularis
- van P45017 (17-hidroxiláz/17,20 liáz) - CYP11B1: nincs 18-hidroxiláz és dehidrogenáz, csak 11-hidroxiláz ER felszíne mitokondrium belső membrán P45017 koleszterin 17OHáz 17,20liáz koleszterin 17 OH- pregnenolon DHEA dehidroepiandroszteron P450scc pregnenolon 3OHSDH pregnenolon 17 OH- progeszteron progeszteron androszténdion P45021 DOC 11deoxikortizol DOC 11deoxikortizol CYP11B1 gén kódolja P45011 kortikoszteron kortizol z. fasciculataban inkább 21OHáz z.reticulárisban inkább 17,20 liáz dominál DHEA szulfatálás csak reticulárisban, DHEAS vízoldékonyabb és inaktív kortikoszteron kortizol

13 szénhidrát: glukóz perifériás felvétele és oxidációja (GLUT4 )
Kortizol hatásai szénhidrát: glukóz perifériás felvétele és oxidációja (GLUT4 ) glukoneogenezis (PC, PEPCK, gl-6-foszfatáz, fru-1,6-biszfoszfatáz, ASAT) glikogén szintézis , máj glikogén tartalma pancreasban glukagon , inzulin  lipid: lipoprotein lipáz (indirekt) hormon szenzitív lipáz  zsír eloszlás: omentum>retroperitoneum >hasfal >végtagok fehérje: proteolízis (szubsztrát a glukoneogenezishez) egyéb: immunrendszer  vvt szám  negatív Ca2+ egyensúly (bélben felszívódás  , vesében ürítés ) elhúzódó sebgyógyulás

14 Hiperkortizolizmus - Cushing-szindróma
Betegségek Hiperkortizolizmus - Cushing-szindróma csökkent glukóztolerancia/DM viscerális típusú elhízás izomatrófia, vékony végtagok livid striák osteoporosis fertőzésekre való hajlam Mellékvesekéreg elégtelenség alacsony vérnyomás, dehidráció, K+ nő, Na+ csökken gyér hónaljszőrzet fáradékonyság

15 Kortizol szekréció szabályozása
stressz CRF adenohipofízis ACTH (hiányában mvesekéreg elsorvad) ACTH receptor cAMP  koleszterin észteráz aktivitás , LDL-koleszterin felvétel , koleszterin transzport a mitokondriumba, P450scc és P45017 , P45021 , P45011 szintézise  kortizol szintézis és szekréció Diurnális ritmus, kb. 1 éves kortól hipotalamusz  CF ritmus étkezési ritmus fény/sötétség ill. alvás/ébrenlét gerincvelő  mvesekéreg ritmusa, hipofizektomia + konstans ACTH esetén

16 Kortizol szekréció szabályozása: klinikai alkalmazás
Stimulációs teszt Hipotalamusz Szuppressziós teszt Dexametazon CRF i.v. CRF Hipofízis ACTH i.v. ACTH Mellékvesekéreg metyrapon (Metopiron) (11hidroxilázt gátolja) kortizol

17 Kongenitális adrenális hiperpláziák
kortizol szintézis zavara klasszikus forma ritka (1:14 000), de enyhébb formák gyakoribbak (1: ) 21hidroxiláz (90%), vagy 11bhidroxiláz teljes vagy részleges hiánya a leggyakoribb kortizol ACTH termelést gátló hatása megszűnik  hiperplázia + androgén túlprodukció, már magzati élet során

18 * * Kongenitális adrenális hiperpláziák II koleszterin 17OHáz hiány
se kortizol, se androgén * pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA kóros i.u. nemi fejlődés * progeszteron 17OH-progeszteron androszténdion 21OHáz hiány kóros i.u. nemi fejlődés DOC deoxikortizol magas vérnyomás 11bOHáz hiány a z.fasciculataban kortikoszteron kortizol    aldoszteron    magas ACTH sóvesztés

19 Csak a hallgatóknak, további tanulmányaikhoz:
Aldoszteron szabályozás klinikai alkalmazása, renin-angiotenzin rendszer Kortizol szabályozás klinikai alkalmazása, kortizol „egyéb” hatásai, kortizol szekréció diurnális ritmusa, betegségek 5alpha-reduktáz hiánya, tesztoszteron szintézis szabályozásának klinikai alkalmazása Női nemi hormonok szintézisének szabályozása, klinikai alkalmazás