VASCULITISEK Prof Gergely Péter.

Az előadások a következő témára: "VASCULITISEK Prof Gergely Péter."— Előadás másolata:

1 VASCULITISEK Prof Gergely Péter

2 A vasculitis az érfal gyulladását és necrosisát jelenti
A vasculitis az érfal gyulladását és necrosisát jelenti. A klinikai tünetek mindig attól függenek, hol, milyen szerv(ek)ben zajlik a folyamat, milyen méretűek az érintett erek és mennyire súlyos a gyulladás. A vasculitisek eredete jórészt ismeretlen, legtöbbnek okaként azonban infekciók jönnek számításba. Ezek lehetnek vírusok, mint pl. a hepatitis B vírus (HBV), és parvovírusok a polyarteritisekben, hepatitis C vírus (HCV) a kryoglobulinaemiás vasculitisekben, vagy feltételezett baktériumok, pl. a Wegener granulomatosisban. Valószínű, hogy a szisztémás vasculitisek, akárcsak a szisztémás autoimmun betegségek általában multicausálisak, azaz megfelelő genetikai (belső) tényezők esetén több különféle behatás (infekció) ugyanolyan vagy nagyon hasonló klinikai képet tud létrehozni. Az etiopatogenesis tehát még tisztázásra vár.

3 Aktív nekrotizáló vasculitis

4 Gyógyult vasculitises hegek

5 Súlyos, kifekélyesedett vasculitis

6 Vasculitis – HE; perivascularis leukocyta (elsősorban
PMN) infiltratio

7 Vasculitis (DIF): immunkomplex (IC) lerakódás

8 Egy kis történelem Az első „vasculitist” Kussmaul és Maier írta le 1866-ban periarteritis nodosa néven. Később ez az elnevezés polyarteritis nodosára (PAN) változott, mivel a gyulladás valójában az egész arteriafalat érintette. A „vasculitisek” ujabb formái indokolták azok osztályozását. Zeek 1952-ben 5 kategórát javasolt: - hypersensitiv angiitisek - allergiás granulomatosus angiitis (Churg-Strauss szindróma) - rheumás arteritis (szekunder vasculitisek) - PAN - arteritis temporalis Ezt követte a Fauci féle osztályozás 1978-ban, ez lett az alapja az ACR klasszifikációs kritériumainak Majd 1994-ben követte a Chapel Hill-i Konszenzus Konferencia osztályozása; ez a leginkább elfogadott jelenleg. Ez sem tökéletes, nem illeszthetők be: a Behçet, a Cogan szindróma, a Buerger kór, a központi idegrendszeri (CNS) vasculitis, és még más limitált (monoszisztémás) formák.

9 A szisztémás vasculitisek osztályozása (Fauci és mtsai, 1978)
I. Polyarteritis nodosa csoport 1. Klasszikus polyarteritis nodosa (PAN) 2. allergiás granulomatosis (Churg-Strauss szindróma) 3. átmeneti (overlap) formák II. Hypersensitiv vasculitisek Speciális alakjai: - szérumbetegség - Henoch Schönlein purpura - kevert kryoglobulinaemiás vasculitis - malignus tumorokhoz társuló vasculitis - szisztémás autoimmun betegségekhez társuló vasculitis III. Wegener granulomatosis IV. Lymphomatoid granulomatosis V. Óriássejtes angiitisek 1. Arteritis temporalis (és polymyalgia rheumatica) 2. Takayasu arteritis VI. Egyéb vasculitisek 1. Thrombangiitis obliterans (Buerger kór) 2. Kawasaki betegség (MLN szindróma)

10 A szisztémás vasculitisek osztályozása (Chapel Hill-i Konszenzus
Konferencia, 1994) Nagyerek vasculitisei: Óriássejtes arteritis - az aorta és nagyobb ágainak granulómás gyulladása – elsősorban carotis extracranialis ágain gyakran érinti az a. temporalist idős (50 feletti) korban fordul elő gyakran jár együtt polymyalgia rheumaticával Takayasu arteritis - Az aorta és nagyobb ágainak granulómás gyulladása. 50 évesnél fiatalabbakon fordul elő Közepes erek vasculitisei PAN (klasszikus PAN) - a közepes vagy kisarteriák nekrotizáló gyulladása. Glomerulonephritis, arteriola-, capillaris- és venula gyulladás NÉLKÜL Kawasaki betegség nagy-, közepes és kisarteriák gyulladása – bőr-, nyirokcsomó és nyálkahártyatünetekkel a coronariákat gyakran érinti elsősorban kisgyermekkorban fordul elő

11 Kiserek vasculitisei:
Wegener granulomatosis elsősorban a légutak ereinek nekrotizáló gyulladása, a nekrotizáló glomerulonephritis gyakori Churg-Strauss syndroma - eosinophil granulocytás nekrotizáló vasculitis, főleg a légutak ereiben Mikroszkopikus polyangiitis (mikroszkopikus polyarteritis) arteriolák, capillarisok, venulák nekrotizáló gyulladása (de közepes méretű arteriákon is lehet) pauci-immun (nincs IC depozitum) nekrotizáló glomerulonephritis és tüdő-capillaritis gyakori Henoch-Schönlein purpura capillarisokra, venulákra, arteriolákra lokalizálódó, IgA depozitummal járó vasculitis bőr , bél- és glomerularis involvatioval essentialis kryoglobulinaemiás vasculitis kryoglobulin és kryoglobulin depozitum bőr (cutan) leukocytoclasticus vasculitis nincs belszervi involvatio

12 A szisztémás vasculitisek aktivitását pontrendszer segítségével („Birmingham score”) határozhatjuk meg.

13 Ez a felosztás sem tökéletes, nem illeszthetők bele pl
Ez a felosztás sem tökéletes, nem illeszthetők bele pl. a Behçet és a Cogan szindróma, a Buerger kór, a központi idegrendszeri (CNS) vasculitis, és még más limitált (monoszisztémás) forma. 2010-ben az EULAR (Basu és mtsai, 2010) meghatározta azokat a pontokat, melyek alapján egy új klasszifikációs rendszer megalkotható: a) Megkülönböztetendő a vasculitis és a döntően nem-gyulladásos vasculopathia b) Ha lehet osztályozni, kórtani alapon (pl. vírus-okozta formák) c) Életkor szerinti megkülönböztetés d) Primer és szekunder formák e) a kis-közepes-nagy erek vasculitise megkülönböztetés mellett kell egy nem osztályozható is. Számos gyermekkori vasculitisnek megszületett az új klasszifikációs kritériumrendszere.

14 A vasculitisek patogenezise
Granulomatosus gyulladás: óriássejtes arteritis, Takayasu arteritis, Cogan szindróma, Wegener granulomatosis, Churg-Strauss szindróma, CNS angiitis, Buerger kór Immunkomplex (IC) vasculitis: cutan leucocytoclastikus vasculitis, kryoglobulinaemiás vasculitis, Henoch- Schönlein purpura, PAN Antitest-okozta (ANCA-asszociált vasculitisek): Wegener granulomatosis, mikroszkopikus polyangiitis

15 Polyarteritis nodosa (PAN)
Definíció: A betegség lényege a kis vagy közepes nagyságú arteriák fokális vagy szegmentális vasculitise. Az érintett szervektől függenek a változatos klinikai tünetek: legyakrabban a vese és a perifériás idegek érintettsége figyelhető meg. Epidemiológia: Ritka betegség, melyet - diagnosztikus nehézségei miatt - valóságos előfordulásánál is ritkábban diagnosztizálnak. Férfiakon gyakoribb (2:1). Incidenciáját különféle felmérések 5-10/1 millióra teszik. Patogenezis: Immunkomplex vasculitis.

16 A polyarteritis nodosa klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990)
1 Fogyás (4 kg-ot meghaladó fogyás a betegség kezdete óta, mely egyéb okokra vissza nem vezethető) 2 Livedo reticularis (jellegzetes hálózatos bőrelváltozás főleg a végtagokon) 3 Here fájdalom/érzékenység (mely egyéb okra vissza nem vezethető) 4 Diffúz myalgia, izomgyengeség, lábizmok érzékenysége 5 Mono- vagy polyneuropathia 6 Hypertonia (diastole >90 Hgmm) 7 BUN vagy kreatinin szint emelkedés 8 Hepatitis B vírus (antigén vagy antitest) pozitivitás 9 Arteriographiás eltérés (egyéb okokkal nem magyarázható aneurysmák, occlusiok a visceralis arteriákon) 10 Biopszia (a kis vagy közepes arteriák granulocytás, vagy granulocytás és mononukleáris sejtes infiltratioja) A diagnózis 3 vagy több kritérium megléte esetén állapítható meg.

17 - myalgia/izomérzékenység - hypertensio - perifériás neuropathia
Gyermekkori PAN EULAR/PRINTO/PRES (Ankara 2008) klasszifikációs kritériumok: Hisztológia vagy angiographiás eltérés (feltétlenül szükséges) valamint egy az alábbiak közül: - bőr érintettség - myalgia/izomérzékenység - hypertensio - perifériás neuropathia - veseérintettség Magyarázat: A szisztémás gyulladást jellemzi a Szövettan: nekrotizáló vasculitis a közepes és kis arteriákban Angiographiás eltérések: aneurysma, stenosis vagy elzáródás a közepes vagy kis arteriákban - nem fibromuscularis dysplasia vagy más nem gyulladásos ok következtében A konvencionális angiographia a legalkalmasabb képalkotó eljárás. 1. Bőr érintettség = livedo reticularis (livid, hálózatos rajzolat, hideg hatására jobban látszik); bőr nodulák (érzékeny subcutan csomók), felületes infarctusok (a bőrt és bőralatti szöveteket érintve) vagy egyéb ischaemiás elváltozások (körömágy infarctus, szálkatünet, ujjbegyinfarctus); mély bőrinfarctusok (mély bőrfekélyek, ujjak, ill extremitások necrosisa, gangraenája) 2. Myalgia vagy az izmok érzékenysége 3. Hypertensio = szisztolés/diasztolés vérnyomásemelkedés (>95. centil magasságra vonatkoztatva) 4. Perifériás neuropathia = szenzoros perifériás neuropathia (kesztyű, zokni kiterjedésű érzéscsökkenés); motoros mononeuritis multiplex (egyetlen perifériás ideg neuritise csak motoros involvatio esetén számít). 5. Vese érintettség = proteinuria (>0.3 g/24 h vagy >30 mmol/mg vizelet albumin/kreatinin arány a reggeli vizeletben); haematuria vagy vvt hengerek (>5 vvt/nagy nagyításban vagy vvt hengerek az üledékben vagy ≥2+ a tesztcsíkkal); csökkent vesefunkció (a GFR<50%)

18 Livedo reticularis

19 PAN - aneurysmák

20 Churg-Strauss szindróma
Definíció: Ritka szisztémás vasculitis, mely allergiás előzmények (leggyakrabban asthma, ritkábban allergiás rhinitis) után jelentkezik, eosinophiliával és a tüdő érintettségével jár. Előfordulás: ritka, incidenciája 0,5-3/1 millió lakos (Európa). Férfiakban gyakoribb, középkorú egyénekben szokott leginkább jelentkezni. Patogenezis: Eosinophiliás granulomatosus gyulladás.

21 A Churg-Strauss szindróma (allergiás granulomatosis)
klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990) 1 Asthma (legalább anamnesztikusan) 2 Eosinophilia (>10%) 3. Szezonális allergiás anamnézis: pl. rhinitis, vagy más dokumentált allergia (kivéve a gyógyszer-okozta allergiát) 4 Mono- vagy polyneuropathia 5 Nem fix tüdőinfiltrátumok (migráló, változó infiltrátumok a mellkas rtg-en) 6 Paranasalis sinus eltérések (acut vagy krónikus sinusitis az anamnézisben, vagy radiológiai eltérés) 7 Biopszia (szöveti eosinophilia az arteria, arteriola vagy venula körül) A diagnózis 4 vagy több kritérium jelenléte esetén állapítható meg.

22 Churg-Strauss szindróma - szöveti eosinophilia

23 Wegener granulomatosis (WG)
Definíció: A Wegener granulomatosis ritka betegség, melyre a felső vagy alsó légutak nekrotizáló, granulomás gyulladása, leggyakrabban rhinitis, sinusitis, pharyngitis, pneumonitis és glomerulonephritis jellemző. Előfordulás: Incidenciája 5-10/1 millió lakos (Európa). Inkább középkorúakban észleljük, férfiakban gyakoribb. Patogenezis: Speciális szerepe van az antineutrophil cytoplasmatikus antitesteknek (ANCA-nak).

24 A Wegener granulomatosis klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990)
1 Orr- vagy szájüreg gyulladása (ulceratio, illetve gennyes, véres orrváladék) 2 Mellkas rtg eltérés (nodulák, fix infiltratumok, cavitatio) 3 Microhaematuria (látóterenként >5 erythrocyta, vagy vörösvérsejt hengerek) 4 Biopszia (az arteriafal vagy perivascularis area granulomatózus gyulladása) A diagnózis 2 vagy több kritérium jelenléte esetén állapítható meg. Biopsia hiányában a haemoptoe pozitivumként értékelendő!

25 Legalább három az alábbi hat kritériumból: - szövettan
Gyermekkori WG EULAR/PRINTO/PRES (Ankara 2008) klasszifikációs kritériumok: Legalább három az alábbi hat kritériumból: - szövettan - felső léguti érintettség - laryngo-tracheo-bronchiális stenosisok - tüdő érintettség - ANCA pozitivtás - vese érintettség. Magyarázat: Hisztológia = granulomatózus gyulladás az arteriafalban vagy a peri-/extravascularis térben. 2. Felső léguti érintettség = idült gennyes orrváladék vagy visszatérő orrvérzés pörkökkel/granulomákkal; orrsövény perforatio vagy nyeregorr deformitás; idült, visszatérő sinusitis. 3. Laryngo-tracheo-bronchiális érintettség = subglottikus, trachea vagy bronchus stenosisok. 4. Tüdő érintettség = nodulák, üregképződés vagy fix infiltrátumok röntgen vagy CT vizsgálattal. 5. ANCA pozitivitás = immunfluoreszcenciával vagy ELISA-val (MPO/p vagy PR3/c ANCA). 6. Vese érintettség = proteinuria (>0.3 g/24 h vagy >30 mmol/mg vizelet albumin/kreatinin arány a reggeli vizeletben); haematuria vagy vvt hengerek (>5 vvt/nagy nagyításban vagy vvt hengerek az üledékben vagy ≥2+ a tesztcsíkkal); csökkent vesefunkció (a GFR<50%); nekrotizáló pauci-immun glomerulonephritis.

26 Anti-neutrofil citoplazma antitestek (ANCA):
A neutrofilek citoplazmájában lévő antigének gyüjtőneve. Fontosabb formái: proteináz 3 (PR3), myeloperoxidáz (MPO), elasztáz, laktoferrin, baktericid permeabilitást fokozó protein (BPI). A festődés mintázata háromféle: citoplazma (c), perinuclearis (p) és atípusos lehet. A c-ANCA mintázat leggyakrabban a PR3 és BPI, a p-ANCA mintázat pedig leggyakrabban a MPO jelenlétére utal, de ilyet ad az elasztáz és laktoferrin is. A BPI gyakran atípusos festődést ad. c-ANCA = PR3 ANCA p-ANCA = MPO ANCA

27 Az ANCA patogenetikai szerepe

28 Az ANCA patogenetikai szerepe (II)

29 Wegener granulomatosis - tüdő

30 Multiplex cavernák a tüdőben WG-ben

31

32 Krónikus purulens sinusitis képe WG-ben

33

34 Szervi manifesztációk WG-ben
Szisztémás: Láz, fogyás Mozgásszervek: Arthralgia/arthritis, myalgia Bőr/nyálkahártya: Purpura, ulcus, ujjgangréna, szájnyálkahártya fekély, gingivitis Szem: Conjunctivitis, scleritis/episcleritis, retro-orbitalis granulomák, blepharitis, retina vasculitis ORL: Granulomatosus orr/paranasalis gyulladás, vezetéses vagy sensorineuralis süketség, subglotticus stenosis Tüdő: Pulmonalis nodulák/üregek, pleuritis, infiltrátumok, endobronchialis granulomatosus gyulladás Vese: Pauci-immun necrotizáló glomerulonephritis Idegrendszer: Mononeuritis multiplex, meningitis

35 A WG-re alkalmazott BVAS (Birmingham Vasculitis Aktivitási Score) Stone et al. Arthritis Rheum 44: , 2001

36 Mikroszkópikus polyangiitis
A kiserek (arteriolák, capillarisok és venulák) nekrotizáló vasculitise minimális immunkomplex depozicióval. A kis vagy közepes arteriák érintettsége előfordul. A nekrotizáló glomerulonephritis nagyon gyakori, szintén viszonylag gyakori az alveolaris capillaritis. A bőrtünetek teljesen megegyeznek az IC-okozta vasculitisekben észlelhetővel, mégis szövettani leletére az IC-k minimális előfordulása jellemző (=pauci-immun). A p-ANCA gyakran (60%-ban) pozitív. Jellemző tünetei: a fogyás, a myalgia, a hypertensio és a gyorsan romló vesefunkciók, illetve a haemoptoe és légzési elégtelenség. A purpura, arthralgia és perifériás neuritis is gyakori.

37 Mikroszkopikus polyangitis – focalis segmentalis GN

38 Javasolt kezelés ANCA+ vasculitisekben
1. Remisszió indukció a) Kortikoszteroid (1 mg/ttkg/nap) + CTX (2 mg/ttkg/nap) p.o; alternatíva: CTX infúzió (15 mg/ttkg/ 2-3 hét) b) Súlyos esetben ( progresszív vesebetegség esetén): + plazmaferezis c) Enyhébb esetben: MTX (20-25 mg/hét) d) Refrakter esetben: rituximab Az i.v. CTX dózisának (mg/kg) korrekciója a kor és a vesefunkció alapján: Kor (év) kreatinin (µmol/L): < < ,5 ,,5 10 > ,5 2. Remisszió fenntartás: azatioprin (2 mg/ttkg); alternatíva: MMF (2 g/nap ) MTX mg/hét; alternatíva: leflunomid (30 mg/nap) Sumetrolim (2x1 tbl/nap 8-12 hónapig) Alternatívák: etanercept – nem vált be, infliximab/adalimumab - hatásos Mabcampath (anti-T) – hatásos, de kevés az adat; dezoxispergualin - hatásos

39 Hypersensitiv vasculitisek
A leukocytoclastikus vasculitisek (korábbi és még ma is gyakran használt elnevezés: hypersensitiv vasculitis) az immunkomplex betegségek jellegzetes képviselői. A szisztémás autoimmun betegségekhez, pl. SLE-hez, rheumatoid arthritishez, Sjögren szindrómához társuló vasculitiseket ott tárgyaljuk. Néhány formája klinikai entitást képez: Szérumbetegség Kryoglobulinaemiás vasculitis Cutan leukocytoclasticus vasculitisek Henoch-Schönlein purpura (más néven: anaphylactoid vagy allergiás purpura) Hypocomplementaemiás urticaria vasculitis

40 1. Szérumbetegség Állati szérum, pl. antitoxin (manapság inkább a haptenek, pl. penicillin, szulfonamidok által kiváltott immunkomplex képződés és lerakódás, mely arthritis, bőrtünetek és glomerulonephritis változó megjelenésű klinikai tüneteit okozza. A betegség jóindulatú, kifejezett tünetek esetén átmenetileg kortikoszteroid kezelés adható.

41 2. Kryoglobulinaemiás vasculitis
Definíció: A kryoglobulinaemiás vasculitisre a purpura, arthritis/arthralgia és glomerulonephritis jellemző. Patogenezis: A kryoglobulinok hidegben kicsapódó globulinok, melyeknek 3 nagy csoportja ismert. I. típus: monoklonális (IgM, esetleg IgG) - ez forma található myelomás vagy Waldenström macroglobulinaemiás betegekben, II. (kevert) típus: monoklonális (RF aktivitású IgM) és polyklonális Ig(G) - ez a legritkább III. (kevert) típus: poliklonális IgG és IgM - ez a forma leggyakrabban infekciókban*, ritkábban lymphomákban és autoimmun betegségekben, pl. SLE-ben észlelhető. Ez a típus a leggyakoribb, az esetek fele ilyen típusú. _____ * Leggyakoribb a HCV-okozta A kryoglobulinaemiás vasculitis oka 80%-ban a HCV infekció. Egyéb: aurtoimmun betegségek (SLE, Sjögren szindróma), lymphoma. A HCV pozitiv esetek kezelése: ribavirin/interferon és immunszuppresszív (CTX, azatioprin, szteroid, rituximab)

42 Kryoglobulinaemia

43 Kryoglobulinaemia - HCV+

44 3. Cutan leukocytoclasticus (hypersensitiv) vasculitisek
Definíció: Idősebb korban jelentkező alsóvégtagi purpurák, melyeket immunkomplex vasculitis okoz. A purpurák eleinte schubokban jelentkeznek, később állandósulnak. Patogenezis: A cutan leukocytoclasticus (hypersensitiv) vasculitisek egy része gyógyszerek szedése után jelentkezik. Más részük vélhetően bakteriális vagy más infekciók következtében jön létre. Etiológiai tényezők azonban sokszor nem mutathatók ki. Differenciáldiagnosztika: elkülönítendő az - ANCA + vasculitisektől (ANCA) - kryoglobulinaemiától (kryoglobulin: HCV, autoimmun betegség) - Schönlein-Henoch purpurától (IgA lerakódás)

45 A hypersensitiv vasculitis klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990)
1 A betegség 16 éves kor felett kezdődött 2 Gyógyszerszedés a betegség kezdetekor 3 Tapintható purpura (thrombocyopeniával nem magyarázható, tapintható, nyomásra el nem halványodó maculopapulosus purpura) 4 Maculopapulosus bőrkiütés 5 Biopszia (=granulocyták peri- vagy extravascularisan) A diagnózis 3 vagy több kritérium jelenléte esetén állapítható meg.

46 Leukocytoclasis (neutrophilekben karyorhexis)

47 Cutan leukocytoclasticus vasculitis

48 Vasculitis RA-ban

49 Henoch-Schönlein purpura
Definíció: Ismeretlen, valószínűleg posztinfekciós eredetű vasculitis, mely az egészen kis erekre lokalizálódik. Főleg a fiatalok betegsége, jellegzetes tapintható purpura, hasi panaszok, arthralgia és glomerulonephritis jellemzik. Patogenezis: A betegség kapcsolata légúti infectióval vagy ételallergiával régóta vitatott kérdés, de mind a mai napig nem bizonyított. Kialakulásában ugyanis a bakteriális és vírusantigének, gyógyszerek hatását egyaránt lehetségesnek tartják.

50 A Henoch-Schönlein purpura klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990)
1 Tapintható purpura 2 A betegség kezdete 20 év alatt 3 Bél "angina" (diffúz hasi fájdalom, mely étkezésre fokozódik, illetve véres hasmenéssel járó colica) 4 Biopszia (=granulocyták az arteriolák vagy venulák falában) A diagnózis 2 vagy több kritérium fennállása esetén állapítható meg.

51 arthritis vagy arthralgia veseérintettség
Henoch-Schönlein purpura EULAR/PRINTO/PRES (Ankara 2008) klasszifikációs kritériumok: Purpura vagy petechia (feltétlenül szükséges) alsó végtagi túlsúllyal* és legalább egy az alábbiak közül: hasi fájdalom, arthritis vagy arthralgia veseérintettség Magyarázat: Purpura (alapvető kritérium) (= csoportos, tapintható purpura) vagy petechia – elsősorban az alsó végtagokon – nem thrombocytopeniás eredetű. Hasi fájdalom = Heveny kezdetű, diffúz, görcsös hasi fájdalom (az anamnézisben is) intususceptio vagy gyomor-bélrendszeri vérzés okozza. Hisztológia = típusosan leukocytoclasticus vasculitis IgA lerakódással vagy proliferatív glomerulonephritis elsősorban IgA lerakódással Arthritis vagy arthralgia = heveny kezdetű arthritis (ízületi duzzanat vagy fájdalom mozgáskorlátozottsággal) 4. Veseérintettség = proteinuria (>0.3 g/24 h vagy >30 mmol/mg of vizelet albumin/kreatinin arány a reggeli vizeletben); haematuria vagy vörösvérsejt hengerek (>5 vvt/nagy nagyításban vagy vvt hengerek az üledékben vagy ≥2+ a tesztcsíkkal) _____ *Atípusos purpura esetén a szövettani vizsgálattal IgA lerakódást kell mutasson

52 H-S purpura - a tapintható purpura

53 H-S purpura

54 Arteritis temporalis (óriássejtes arteritis)
Definíció: A betegség idősebb (50 éves kor feletti) egyénekben jelentkező, jellegzetes szövettani képpel járó vasculitis, mely gyakran érinti az arteria temporalist. Jellemző rá a fejfájás, a hőemelkedés és a jelentősen gyorsult vérsejsüllyedés. (Az óriássejtes arteritis gyakran jelentkezik polymyalgia rheumatica képében, melyre a nagyfokú, gyakran mozgásképtelenséghez vezető izomfájdalom jellemző, ami többnyire hirtelen alakul ki.) Előfordulás: Az arteritis temporalis nem ritka, gyakran késve diagnosztizálják. 50 év feletti egyénekben az incidenciája kb / Patológia: A betegség oka nem ismert. A gyulladt érfalban jellegzetes az óriássejtek jelenléte a lymphocyták és macrophagok mellett.

55 Az óriássejtes (temporalis) arteritis klasszifikációs kritériumai
(ACR, 1990) 1 A betegség kezdete 50 év felett 2 "Új" fejfájás (ha korábban nem volt fejfájás, vagy ha volt, akkor jellegében, lokalizációjában más) 3 Arteria temporalis eltérés (nyomásérzékenység vagy csökkent pulsatio - egyéb okra vissza nem vezethetôen) 4 Gyorsult vérsejtsüllyedés (>50 mm/óra) 5 Biopszia (=mononuclearis vagy granulomatosus gyulladás, óriássejtekkel) A diagnózishoz legalább 3 kritérium szükséges.

56 Arteritis temporalis

57 Arteritis temporalis - óriássejtek

58 Polymyalgia rheumatica
Definíció: A polymyalgia rheumatica gyakori betegség, melyre a nyak, vállöv és medenceöv izmainak súlyos fájdalma jellemző, mely kezeletlenül hosszú hónapokig tarthat. A fájdalmak miatt a beteg akár mozgásképtelen is lehet. Reggel, felkeléskor a panaszok sokkal erősebbek. Előfordulás: Inkább idősebbekben, 50 éves kor felett fordul elő, nőkben gyakoribb. Egy felmérés incidenciáját 17/ nek, az 50 év feletti populációban 50/ nek találta. Patogenezis: Oka ismeretlen. Genetikai háttere feltételezhető, HLA-DR4 asszociációja ismert. Az esetek egy részében sikerül gondos szövettani vizsgálattal óriássejtes vasculitist kimutatni. Ez a kétféle betegség azonos etiopatogenezisét támasztja alá.

59 A polymyalgia rheumatica diagnosztikai kritériumai
(British Society for Rheumatology és British Health Professionals in Rheumatology) Kétoldali váll-, és/vagy medenceövi fájdalom Reggeli ízületi merevség (>45 perc) Kor 50 év felett Legalább 2 hete tart Akut fázis reakció észlelhető (We, CRP) A diagnózishoz valamennyi kritérium szükséges. Egyéb betegségek (daganat, infekció, kötőszöveti betegség, gyógyszerszedés /pl. sztatin/-okozta, stb) kizárandók.

60 Takayasu arteritis Definíció: A betegségre a nagy arteriák (leggyakrabban az aortaívnek és ágainak, így pl. a vese-, vagy visceralis arteriák) vasculitise, majd ennek talaján kialakuló occlusioja jellemző. Előfordulás: Fiatalabb korban (40 éves kor felett nem fordul elő) és nőkben gyakoribb, Európában aránylag ritka, Ázsiában sokkal gyakoribb, ennek genetikai okai vannak. Patogenezis: Oka nem ismert. A gyulladás granulomatosus, egyenetlen, benne lymphocyták és többmagvú óriássejtek találhatók. A gyulladás az érintett arteriákban szűkületeket és tágulatokat egyaránt okozhat.

61 A Takayasu arteritis klasszifikációs kritériumai (ACR, 1990)
1 A betegség kezdete 40 év alatt 2 Végtag "claudicatio" (mozgatásra jelentkező fájdalom, dyscomfort, főleg a felső végtagokban) 3 Arteria brachialis occlusio (egyik vagy mindkét a. brachialis pulsatiojának csökkenése) 4 Több, mint 10 Hgmm-es systolés vérnyomáskülönbség a két kar között 5 Az arteria subclaviá(k) vagy aorta abdominalis felett hallható zörej 6 Arteriogramm eltérés (egyéb okkal nem magyarázható lumen szűkület vagy occlusio az aortában, ágaiban és a nagy arteriákban) A diagnózishoz legalább 3 kritérium fennállása szükséges.

62 pulzus deficit vagy claudicatio
Gyermekkori Takayasu arteritis EULAR/PRINTO/PRES (Ankara 2008) klasszifikációs kritériumok: Angiográfiai eltérések – aneurysma/tágulat - az aortán vagy fő ágain és a arteria pulmonalison (feltétlenül szükséges) valamint egy az alábbiak közül: pulzus deficit vagy claudicatio vérnyomás különbség a négy végtag között zörej hypertensio akut fázis reakció Magyarázat: Angiográfiai eltérés (konvencionális, CT vagy MRI) = az aortán vagy fő ágain és az arteria pulmonalison aneurysma/dilatatio, szűkület, occlusio vagy elvékonyodott arteria fal – nem fibromuscularis dysplasia cagy hasnló ok miatt - , az eltérsek általában fokálisak vagy szegmentálisak. 1. Pulzus deficit vagy claudicatio = hiányzó/csökkent/eltérő perifériás pulzus; claudicatio: fizikai aktivitásra jelentkező lokális izomfájdalom. 2. Vérnyomás különbség = bármely végtagban mérhető >10 Hgmm-es vérnyomáseltérés. 3. Zörej = hallható vagy tapintható surranás a nagy arteriák felett. 4. Hypertensio = szisztolés/diasztolés vérnyomásemelkedés (>95. centil magasságra vonatkoztatva) 5. Akut fázis reakció = We >20 mm/óra vagy kóros CRP.

63 Takayasu arteritis

64 Kawasaki betegség Definíció: Csecsemők vagy (8 év alatti) gyermekek hirtelen kezdődő lázas betegsége bőr, nyálhártya tünetekkel, nyirokcsomóduzzanattal és - szerencsére ritkán - szívinfarctussal. A betegség Japánban aránylag gyakori, nálunk ritka. Patogenezis: Sokan vírus, Rickettsia, illetve bakteriális infekciós eredetűnek tartják, de ennek egyértelmű bizonyítékai nincsenek. Felmerült a szuperantigén-indukált eredet is Staphylococcus aureus vagy Streptococcus infekció, illetve kolonizáció talaján, de ez sem bizonyított.

65 A Kawasaki betegség klasszifikációs kritériumai (AHA, 1990)
1. Perzisztáló - egyéb okkal nem magyarázható - láz legalább 5 napig 2. Legalább négy az alábbiakból: a) Nem exsudatív conjunctivalis belövelltség b) Oropharynx elváltozások: nyálkahártya erythema, vagy belövellt vagy száraz, berepedezett ajkak, vagy "málnanyelv" c) Végtagelváltozások: tenyér és talp erythema, kéz és láb induratio, valamint periungualis hámlás d) Polymorf exanthema e) Acut nonpurulens nyaki lymphadenopathia (egy vagy több, legalább 1.5 cm-es nyirokcsomó) A diagnózishoz legalább 4 kritérium megléte szükséges. Ennél kevesebb esetén, ha coronaria involvatio van, atípusos Kawasaki syndroma diagnózis állítható fel.

66 Málnanyelv Kawasaki betegségben

67 Lemezes hámlás Kawasaki betegségben

68 Behçet szindróma Definíció: Az eredetileg három jellemző tünetből: orális és genitális fekélyekből és uveitisből álló syndroma valójában multiszisztémás vasculitis, meglehetősen diverz szervi manifestatiokkal. Előfordulás: leggyakoribb Törökországban, ahol a prevalenciája eléri a 370-et, a Közel-Keleten és Japánban 6-17, Európában viszont kevesebb, mint 1 eset lakosra vonatkoztatva. A férfiak gyakrabban betegszenek meg, a férfiak-nők aránya 2-5:1. Leggyakoribb 20. és 40. életév között. Bizonyos családi halmozódás - főleg Törökországban - megfigyelhető. Patogenezis: Etiológiája ismeretlen. A vírus- (herpesvirus) és baktériumfertőzés (elsősorban Streptococcus) kóroki szerepe többször is felmerült, de nem bizonyított. Patomechanizmusában endotélsejt-elleni autoantitesteknek tulajdonítanak szerepet. A szövettani vizsgálat vasculitisre jellemző.

69 A Behçet syndroma klasszifikációs kritériumai (ISG 1990)
A Rekurráló (>3/év) aphthák a szájban B 1. Rekurráló genitális fekélyek 2. Szemtünetek (uveitis, retina vasculitis) 3. Bőrtünetek (erythema nodosum, pseudofolliculitis, papulopustularis laesiok, acneiform nodulák) 4. Pozitív pathergiás teszt (tűszúrást követő papuláris- pustularis reakció) Diagnózis = A + két B tünet (ki kell azonban zárni minden egyéb lehetőséget!)

70 Anterior uveitis (hypopyon)

71 Oralis ulceratio - Behcet

72 Oralis ulceratio - Behcet

73 a b Genitalis ulceratio: a) a nagyajkon b) a scrotumon

74 Papulopustularis laesiok Behcet kórban

75 Pozitív pathergiás teszt

76 Egyéb vasculitisek Cogan szindróma: Rendkivül ritka betegség, fiatal korban jelentkezik. Jellemzője az interstitialis keratitis, audiovestibularis tünetek, valamint a systemás manifestatiok, melyek az esetek 10%-ában vasculitises jellegűek, a bőrt, idegeket és vesét érinthetik. Vaksághoz, süketséghez vezethet, sőt súlyos szisztémás esetekben halálhoz is. Nagyadagú kortikoszteroid kezelés javasolt esetleg citosztatikumokkal kiegészítve. Thrombangiitis obliterans (Buerger kór): Szegmentális gyulladásos-obliteratív betegség, mely elsősorban a végtagok kis és közepes arteriáit és vénáit érinti. Fiatal (40 év alatti), erős dohányos férfiakban a leggyakoribb. A dohányzás mellett a genetikai háttér (HLA-A9 és B5) is lényeges. A betegekben az I és II típusú kollagén elleni antitestek és celluláris immunreakció mutatható ki. Primer CNS vasculitis: ritka és nehezen diagnosztizálható. Főbb formái: acut vagy subacut encephalopathia (confusioval); sclerosis multiplex-szerű tünetek; intracranialis terime fokális tünetekkel

77 Cogan szindróma: bőrtünetek és keratitis (neovascularisatioval)

78 Ujjgangraena - Buerger kór

79 CNS vasculitis

80 CNS vasculitis

81 A vasculitisek diagnosztikája
Az ACR kritériumok nem alkalmasak a diagnózis megállapítására (az EULAR kritériumok csak részben készültek el). Egy felmérés (Rao és mtsai, 1998) alapján a PPV csak 17-29% volt az ACR kritériumok alkalmazása esetén. A kritériumok ismerete azonban alkalmas az orientációra. A szövettan legtöbbször önmagában is elegendő lehet a diagnózis felállításához. Néhány útmutatás a diagnózishoz:

82 A kisér vasculitisek leggyakoribb tünetei
Henoch Schönlein purpura bőr - ízület - GI - vese Cryoglobulinaemiás vasculitis bőr - izület - vese Microscopicus polyangiitis vese - ideg - tüdő Wegener granulomatosis tüdő/felső légút - vese - izom - ideg Churg-Strauss syndroma (allergia) tüdő - ideg - bőr Cutan leukocytoclasticus vasculitis bőr

83 Klasszifikációs algoritmus (ANCA+ vasculitisek)
ACR, American College of Rheumatology; CHCC, Chapel Hill Consensus Conference; cPAN, classic polyarteritis nodosa; CSS, Churg-Strauss syndrome; MPA, microscopic polyangiitis; MPO, myeloperoxidase; PR3, proteinase 3; polyarteritis nodosa; WG, Wegener's granulomatosis. Watts, R. et al. Ann Rheum Dis 2007;66: Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.

84 A vasculitisek diagnosztikája (példák)
Példa Valószínű vasculitis Visszatérő sinusitis, septum perforatioval, orbitalis eltéréssel WG Régi aszthmás beteg, tüdőinfiltratioval, eosinophiliával esetleg perifériás neuritissel Churg-Strauss Tüdő és veseinvolvatio együtt (tüdőinfiltratio, hemoptoe, glomerulonephritis tünetei, romló vesefunkciók) WG, Churg-Strauss, mikroszkopikus PAN Ulceráló bőr-vasculitis hepatitissel kryoglobulinaemia Purpura, hasi panaszok, haematuria, arthritis Henoch-Schönlein Új fejfájás idős korban gyorsult We értékkel, általános tünetekkel Arteritis temporalis Vascularis claudicatio, pulzus eltéréssel Takayasu

85 A vasculitisek laboratóriumi diagnosztikája
Laboratóriumi eltérések: a) rutin laboratóriumi eltérések: - We - különösen arteritis temporalisban és PR-ban - leukocytosis/thrombocytosis – ált. gyulladás - anaemia – krónikus gyulladásra utal - eosinophilia – Churg-Strauss - CRP – ált. gyulladás - vizelet eltérések – glomerulonephritis jelei - kreatinin/RR emelkedés - veseérintettség b) immunológiai eltérések - ANCA - cANCA = PR3-ANCA - WG - pANCA = MPO-ANCA – micro-PAN (MPA) - egyéb autoantitestek: ANA, RF, SS-A/B – szekunder vasculitisekben (pl. Sjögren szindrómában) RF - kryoglobulinaemiában hypocomplementaemia – kryoglobulinaemiában és szekunder vasculitisekben - kryoglobulin (II. v. III. típus) – kryoglobulinaemiában c) hepatitis szerológia: HBV – PAN; HCV - kryoglobulinaemiában d) hisztológia (többbnyire perdöntő)

86 Képalkotó eljárások vasculitisekben
WG - a sinusok, szemüregek CT/MRI vizsgálata (nyálkahártya oedema, destrukció) Mellkasi involvatio (WG, CSS) – CT (nodulák, cavitatio) PAN – angiográfia (aneurysmák) Kawasaki – szív ECHO (korai coronaria laesiok) Arteritis temporalis – ECHO, MRI, PET (stenosis, occlusio, érgyulladás) Takayasu – angiographia (occlusio), PET (gyulladás)

87 A vasculitisek aktivitásának
megállapítása

88 A vasculitisek kezelésének elvei
1. Periarteritis (PAN) és Wegener granulomatosis, illetve belszervi (pl. vese) manifesztációval járó microscopicus polyangiitis: kezdetben 1-4 mg/tskg/nap kortikoszteroid (CS) mg/nap p.o. ciklofoszfamid (CTX), majd csak CTX (a remissioig) adandó. Fenntartós kezelésre azatioprin (AZA), MMF, ill. MTX (heti 25 mg) adható. Enyhe Wegenerben, ill. a remissio fenntartásában elég lehet co-trimoxazol (Sumetrolim) adása is. 2. Schönlein-Henoch purpura: mg/tskg/nap CS. Az izületi panaszok jól reagálnak NSAID-ra is, a prognózist elsősorban a vesebetegség határozza meg. 3. Kryoglobulinaemia: az “idiopathiás”, hepatitis C virus pozitiv esetekben antiviralis kezelés (ribavirin) szükséges, a CS, ill. CS+AZA kezelés csak az izületi, esetleg purpurás tüneteket befolyásolja, a vesebetegséget nem.

89 4. Óriássejtes arteritis (arteritis temporalis) - Közepes adagú kortikoszteroid (40-60 mg/nap prednizolon) - Fokozatosan csökkentendő a fenntartó dózisra (We és CRP szerint). - Steroid spórolás: kiegészítés MTX-szel vagy azatioprinnal (MTX-szel jobbak az eredmények) 5. Polymyalgia rheumatica: - napi 15 mg prednizolon 3 hétig, majd mg 3 hétig, majd - 10 mg 4–6 hétig, majd - 4-8 hetente 1 mg-mal csökkentve (vagy alternáló, pl. 10/7,5 mg váltakozva) 6. Takayasu arteritis: csak korai aktív stádiumban 1 mg/tskg/nap CS, ill. CTX fenntartó kezelés javasolt. 7. Kawasaki betegség: coronaritis esetén nagyadagú IVIG adandó (2 mg/tskg/), + aspirin 8. Behçet syndroma: Nyálkahártyatünetekben 1-2 mg/tskg/nap CS, esetleg colchicin, NSAID adható. Uveitis, retina vasculitis esetén 1-2 mg/tskg/nap CS mg/tskg/nap ciklosporin (CSA) adandó! Arthritisben NSAID, 1 mg/tskg/nap CS, AZA, esetleg CTX adható. Thrombophlebitis esetén: heparin, ill. Syncumar szükséges.

90 Biológiai terápia vasculitisekben
Az IVIG-et régóta alkalmazzák a TNF-alfa gátlókat számos vasculitisben (pl. arteritis temporalisban, Takayasu arteritisen, WG-ben, stb) kipróbálták, többnyire sikkerel A rituximab kezelés általában hatásos, egyelőre a végső megoldásként (ultimum refugium) alkalmazzák