Immunológia informatikus hallgatók részére

Az előadások a következő témára: "Immunológia informatikus hallgatók részére"— Előadás másolata:

1 Immunológia informatikus hallgatók részére
Tumorimmunológia Immunológia informatikus hallgatók részére 2004. november 25. Dr. Holub Marianna egyetemi tanársegéd Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2 növekedési faktorok - gátló faktorok apoptózis - onkogenezis
1. Tumor kialakulása: növekedési faktorok - gátló faktorok apoptózis - onkogenezis 2. A hatékony anti-tumor immunreakciók 3. A megfelelő immunválasz hiánya, „tumor-segítő, korrupt” immunválasz, „escape” mechanizmusok 4. Immunterápia- génterápia

3

4

5 tumor szuppresszor gének
protoonkogének EGÉSZSÉG

6 Tumor szupresszor gének
Mutáció protooncogének (pl. ras) Tumor szupresszor gének (pl. p53) TUMOR

7

8

9 B-cell disease

10 Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta
megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

11 A tumor kifejlődése

12 Tumortípusok 1. Karcinóma (epiteliális) 2. Szarkóma (kötőszöveti)
3. Leukémia (“egy sejt” tumor a csontvelő hematopoietikus sejtjeiből) 4. Limfóma (a limfoid szervek szöveti tumora)

13 Tumorantigének Tumorspecifikus egyedi antigének = TSA: tissue specific antigen (pl. CD228 melanotranszferrin melanomában) Több daganatban közös antigének (pl. CD10 = CALLA: common acut lymphoblastic leukemia antigen) Dedifferenciálódási (oncofetalis) antigének (pl. CEA: carcinoembrionic antigen vastagbél és hasnyálmnirigyrákban, pl. AFP: alpha fetoprotein májdaganatban) Vírus antigének (pl. HPV: human papillomavirus méhnyakrákban)

14 Az immunrendszer „fegyverzetei”
T sejt „homing-járőrözés” A tumor aktivál Immunmemória Állandó „kemoterápia” Nem toxikus Védelem a „visszaesés” ellen

15 Az antitumor immunitás sejtes végrehajtói

16 A TUMOR ANTIGÉNEK ENDOGÉN ANTIGÉNEK
Az endogén antigéneket minden magvas sejt képes bemutatni

17 FUNKCIÓJA A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS
minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó bemutatása köztük a vírus és tumor antigének azonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

18 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket
Saját fehérje pont mutációja: új peptid darab az MHC-n Saját fehérje pont mutációja: új epitóp kerül a sejt felszínére

19 A sejtek MHC-vel kapcsoltan mutatják be a peptideket
Figure 14-13 tumorsejtben expresszált magzati peptideket a felnőtt immunrendszer idegennek ismeri fel Túl sok saját fehérje miatt a sejtfelszíni peptidsűrűség megváltozását ismeri fel a T-sejt

20 1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz
tüdőráksejteken

21

22 EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ A tumor sejt lízise
Tumorspecifikus T-sejtek aktiválódása EFFEKTOR FÁZIS INDUKCIÓ Tumor sejt MHC asszociált tumor antigénnel tumorsejteket felveszik az APC-k kostimuláció Fagocitált tumor sejt A tumor sejt lízise

23 TNF beta Tumor cell

24 A tumorsejt apoptotizál
Apoptosis normal cell apoptotic cell

25  T sejtek a bőrben, nyálkahártyában
nem peptid, natív antigéneket ismernek fel

26 2. Tumor elleni NK-sejt válasz

27 Kettős receptor rendszer

28 NK sejtek az antitesttel borított antigént is felismerik
TNF  Angio-genezis gátlása

29 3. Tumor elleni monocita/makrofág válasz

30 ? ? ? NK alacsony MHC-ra érzékeny killing TNF macrofág oxigén gyökök
tumorsejt CD8+ Tc MHC függö killing ? ? ? T limfocita ADCC komplement aktiváció antitest FcR+ killer sejt

31 Szolubilis aktivátorok;
forrás:  T-sejt, Th1 sejt, monocita, makrofág IL-12

32 Tumor túlélési stratégiák
1. In vivo a tumor rossz antigén 2. A tumor immunsejteket gátló citokineket bocsát ki 3. A tumorsejteket blokkolják az antitestek

33 1. A tumorsejt immunogenitása alacsony (rossz antigén)
- Antigén “meztelen” - MHC szupresszió - nincs kostimuláció Figure part 1 of 2 tu

34  1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció:
Antigén vedlés  1. megemelkedik a tumorantigén koncentráció: APC felveszi, kostimuláció nélkül bemutatja: immuntolerancia tu APC  2. Szolubilis tumorantigén közvetlenül bénítja a Tc és NK sejteket

35  3. „ragadós” tumorantigének:
Ali baba (tumor) és a negyven-/millió/ rabló (immunsejt)

36 A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől
Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot

37 2. A tumor az immunválaszt gátló anyagokat bocsát ki
                                                                                     

38 A TGF mind az immunsejtekre, mind a környezetre hat

39

40

41 3. Blokkoló antitestek 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu

42 Th2 limfociták:„korrupt immunrendőrök”
látszólag aktív immunsejtek infiltrálják a tumort, majd segítik azt, vetélkednek és gátolják a valódi Th1 antitumor immunitást

43 Tumor telleni terápiák
1. Kemoterápia (citosztatikumok) Besugárzás 2. Citokin terápia (IFN-, IL-2) 3. ex vivo IL-2 kezelés  visszajuttatott TIL (tumor infiltrating lymphocytes) és LAK (lymphokine activated killers) sejtek 4. Antitest (torpedó) terápia (toxin és izotóp konjugált) 5. Transzfekciós terápia

44 Kemoterápia MDR1-P-glycoprotein
external hD PL PL hD hD PL hD ATP ATP intracellular

45 LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek
Rövid ideig LAK (lymphokine-activated killer) NK sejtek Tumorból vett darab ex vivo tenyésztése + IL-2 TIL (tumor infiltrating lymphocytes) fajlagos! Tc hosszabb ideig Páciensbe visszajuttatva + exogén IL-2 Az esetek kb %-ban eredményes (autoimmun betegségek)

46 Figure 14-17

47 Figure part 2 of 3

48

49

50