Transzplantációs immunológia

Az előadások a következő témára: "Transzplantációs immunológia"— Előadás másolata:

1 Transzplantációs immunológia

2 Transzplantációs törvények:
Transzplantáció: szövet, szerv átültetése egyik egyedből a másikba MHC allotípusok kombinációja és az általuk bemutatott peptidek mintázata  az egyedre jellemző saját környezet - tolerancia Eltérő MHC: nem saját  immunválasz, kilökődési reakció „MHC antigének” ellen Donor= adó szervezet, Recipiens= aki kapja a szervet, szövetet Graft: beültetett szerv, szövet: Kilökődési reakció: MHC és más alloantigének ellen irányuló válasz, (~autoimmun folyamat) TH, TC, NK, ellenanyagok, komplement közvetített Transzplantációs törvények: Eltérő fajok egyedei között az átültetés mindig sikertelen Azonos faj nem rokon egyedei között az átültetés rendszerint sikertelen Saját szövet visszaültetése mindig sikeres A primer graft lelökődése időben késleltetett A szekunder graft lelökődése gyors A vérrokonság távolsága összefügg a sikeres átültetés valószínűségével

3 Az emberi fő hisztokompatibilitási génkomplex (HLA) vázlatos térképe
lókuszok 6. kromoszóma

4 Peter Medawar, Orvostudományi Nóbel díj 1960
Bőrátültetés égési sérülteken – kilökődés immunológiai reakció Beltenyésztett egerek: kilökődésért a limfociták felelősek Figure 16-2 First- and second-set allograft rejection. Results of the experiments shown indicate that graft rejection displays the features of adaptive immune responses, namely, memory and mediation by lymphocytes. An inbred strain B mouse will reject a graft from an inbred strain A mouse with first-set kinetics (left panel). An inbred strain B mouse sensitized by a previous graft from an inbred strain A mouse will reject a second graft from an inbred strain A mouse with second-set kinetics (middle panel), demonstrating memory. An inbred strain B mouse injected with lymphocytes from another strain B mouse that has rejected a graft from a strain A mouse will reject a graft from a strain A mouse with second-set kinetics (right panel), demonstrating the role of lymphocytes in mediating rejection and memory. An inbred strain B mouse sensitized by a previous graft from a strain A mouse will reject a graft from a third unrelated strain with first-set kinetics, thus demonstrating another feature of adaptive immunity, specificity (not shown). Syngeneic grafts are never rejected (not shown).

5 A kilökődési reakciók genetikai és immunológiai háttere
T sejt hiányos egérben nincs kilökődés! TCR antigénfelismerése: MHC+peptid Memória!

6 Ortotopikus átültetés: eredeti helyre
Heterotopikus átültetés: pl. bőr, hasnyálmirigy β sejtek májba

7 Transzplantátummal élők száma (USA)
Figure 16-1 People in the United States living with functioning organ grafts, (Data from OPTN/SRTR Annual Report Available at: Accessed April 2010.) Data from OPTN/SRTR Annual Report Accessed April 2010.)

8 Transzplantációs antigének:
Hisztokompatibilitás: összeférhetőség Hiszto-inkompatibilitás: összeférhetetlenség kilökődés Fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) termékei MHCI, MHCII : kodomináns mendeli öröklődés Emberben: HLA (Human Leukocyte Antigen), egér: H2 Minor hisztokompatibilitási antigének (minor-H antigének) Vércsoport antigének A, B, AB, O

9 Az emberi MHC-I (HLA-B,-C és A) és az MHC-II
(HLA-DQ A1B1, A2B2) lókuszok alléljei által kódolt fehérje- termékek sejtfelszíni megjelenése heterozigóta egyedben MHC-I MHC-II Kilökődésért felelős molekulák nagyfokú polimorfizmust mutatnak, kodomináns öröklődésűek. T sejtek antigénfelismerésének következménye a kilökődés

10 Az MHC-allotípusok kombinálódásának elve az egyedben és a populációban

11 Vércsoport antigének:
sejtfelszíni glikoszfingolipidek 9. kromoszóma O: nincs enzimaktivitás A: n-acetil glükózamin, B: terminal galactose transzfer Rh antigén 1. kromoszóma

12 Eltérő veszélyek és esélyek
Immunológiailag kiváltságos helyek (szaruhártya) csontvelő bőr máj Vér (transzfúzió) tüdő, szív, vese, hasnyálmirigy Starlz TE; 2001, J Am College Surgeons 192:431

13 Komplement aktiválódás
Az átültetett szövet megtapadása vagy lelökődése és a lelökődésben szerepet játszó mechanizmusok Komplement aktiválódás „kadaver” (halott) donor esetén a sérült szövet maga aktiválja a komplement rendszert Baldwin, 2001, Immunity 14:369

14 Az emberben lezajló kilökődési reakciók típusainak mechanizmusa
Percek 2-5 nap: korai akut 2-20 nap: késői akut 6 hónap vagy több IFNγ, TNF

15 Histopathology of different forms of graft rejection
Histopathology of different forms of graft rejection. A, Hyperacute rejection of a kidney allograft with endothelial damage, platelet and thrombin thrombi, and early neutrophil infiltration in a glomerulus. B, Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the connective tissue around the tubules and between epithelial cells of the tubules. C, Acute antibody-mediated rejection of a kidney allograft with destructive inflammatory reaction destroying the endothelial layer of an artery. D, Complement C4d deposition in vessels in acute antibody-mediated rejection. E, Chronic rejection in a kidney allograft with graft arteriosclerosis. The vascular lumen is replaced by an accumulation of smooth muscle cells and connective tissue in the vessel intima. (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.) Figure 16-9 Histopathology of different forms of graft rejection. A, Hyperacute rejection of a kidney allograft with endothelial damage, platelet and thrombin thrombi, and early neutrophil infiltration in a glomerulus. B, Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the connective tissue around the tubules and between epithelial cells of the tubules. C, Acute antibody-mediated rejection of a kidney allograft with destructive inflammatory reaction destroying the endothelial layer of an artery. D, Complement C4d deposition in vessels in acute antibody-mediated rejection. E, Chronic rejection in a kidney allograft with graft arteriosclerosis. The vascular lumen is replaced by an accumulation of smooth muscle cells and connective tissue in the vessel intima. (Courtesy of Dr. Helmut Rennke, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.)

16 Alloantigének direkt és indirekt prezentációja

17 Direkt és indirekt alloantigén felimerés
Alloreaktiv T sejtek felismerik a graft APC MHC antigénjét Prezentált allogén MHC-peptid felismerése az alloreaktív T sejt által (1-2 %!) Figure 16-4 Direct and indirect alloantigen recognition. A, Direct alloantigen recognition occurs when T cells bind directly to an intact allogeneic MHC molecule on a graft (donor) antigen-presenting cell (APC). B, Indirect alloantigen recognition occurs when allogeneic MHC molecules from graft cells are taken up and processed by recipient APCs and peptide fragments of the allogeneic MHC molecules containing polymorphic amino acid residues are bound and presented by recipient (self) MHC molecules. Figure 16-5 Molecular basis of direct recognition of allogeneic MHC molecules. Direct recognition of allogeneic MHC molecules may be thought of as a cross-reaction in which a T cell specific for a self MHC molecule-foreign peptide complex (A) also recognizes an allogeneic MHC molecule (B, C). Nonpolymorphic donor peptides, labeled "self peptide," may not contribute to allorecognition (B) or they may (C).

18 Alloreaktív T sejtek aktiválása
Figure 16-6 Activation of alloreactive T cells. A, In the case of direct allorecognition, donor dendritic cells in the allograft migrate to secondary lymphoid tissues, where they present allogeneic MHC molecules to host T cells. B, In the case of indirect allorecognition, recipient dendritic cells that have entered the allograft transport donor MHC proteins to secondary lymphoid tissues and present peptides derived from these MHC proteins to alloreactive host T cells. In both cases, the T cells become activated and differentiate into effector cells. The alloreactive effector T cells migrate into the allograft, become reactivated by alloantigen, and mediate damage. Lymphatic drainage of grafted organs is not well described, and therefore the location of the relevant lymph nodes is uncertain

19 A kevert limfocita reakció
Figure 16-7 The mixed lymphocyte reaction (MLR). In a one-way primary MLR, stimulator cells (from donor Y) activate and cause the expansion of two types of responder T cells (from donor X). CD4+ T cells from donor X react to donor Y class II molecules, and CD8+ T lymphocytes from donor X react to donor Y class I MHC molecules. The CD4+ T cells differentiate into cytokine-secreting helper T cells, and the CD8+ T cells differentiate into CTLs. APC, antigen-presenting cell.

20 A kilökődési reakciók megelőzése:
Alloreaktív B sejtek gátlása: plazmaferezis, IVIG terápia, anti-CD20 Gyulladás gátlás: TNF, IL1 gátlás, kortikoszteroidok, migráció gátlás Figure Mechanisms of action of immunosuppressive drugs. Each major category of drugs used to prevent or to treat allograft rejection is shown along with the molecular targets of the drugs. NFAT Immunszuppresszált állapot, átmenti immunhiány virus reaktiváció, tumor, fertőzésekre érzékeny! Metabolikus szerek:osztódó sejteket pusztít

21

22 Az allograft immunogenicitásának csökkentése
-vércsoport meghatározás -HLA tipizálás (HLA matching): Szerológiai tipizálás (SD) Kevert limfocita kultúra (LD) Szilárd fázisú ELISA ill. Lumineszcenciás módszerek Áramlási citometria RFLP – restricted fragment lenght polymorphism haplotípus meghatározás: PCR PCR - SSP (szekvencia specifikus primer) reverz SSO (szekvencia specifikus oligo) - Figure Influence of MHC matching on graft survival. Matching of MHC alleles between the donor and recipient significantly improves renal allograft survival. The data shown are for deceased donor (cadaver) grafts. HLA matching has less of an impact on survival of renal allografts from live donors, and some MHC alleles are more important than others in determining outcome. (Data from Organ Procurement and Transplantation Network/Scientific Registry annual report, 2010.)

23

24 Kahan BD; 2003, NRI 3:831

25 A regulátor T sejtekkel való terápiás manipulációk lehetséges útjai
A gazdaszervezet toleránssá tétele a grafttal szemben Karim M; 2002, Curr Op Immun, 14:584 Sakaguchi S, 2005 NI 6:345

26 Wood KJ; 2003, NRI 3:199

27 CSONTVELŐÁTÜLTETÉS genetikai eredetű betegségek korrekciója
(elsődleges immunhiányok, enzim hiányok) tumorterápia szervátültetés során a tolerancia létrehozása: Összes MHC lokusz egyeztetése fontos Recipiens immunrendszerének elpusztítása - besugárzás Őssejt: minden olyan klonogén sejt, mely önfenntartásra és egy vagy több differenciálódott sejttípus létrehozására képes. Megtermékenyített petesejt: zygota – totipotens őssejt: intra-, extraembrionalis szövetek kialakítására képes. Blastocysta: pluripotens embrionális őssejt Multipotens szöveti őssejtek: Progenitor/elkötelezett elődsejt – korlátozott önfenntartó képesség, gyors osztódás –differenciálódás Hemopoetikus őssejt források: Csontvelő, perifériás vér, köldökzsinór vér, magzati szervek: máj, csontvelő, szíktasak Általános tulajdonságok: önmegújítás proliferáció differenciálódás – aktiváció - apoptózis

28 T-sejt populációk BMT után
Brink van den MRM; 2004, NRI 4:856

29 Alloreaktív NK sejtek (vétó sejtek) GVHD betegséget kivédő hatása
Parham P; 2003, NRI 3:108

30 Reappearance of T cells after BMT
Moss P; 2005, NRI 5:9

31 A BMT utáni immundeficiencia okai
Előzetes kemoterápia (alapbetegség, kondicionálás) Késő T-sejt regeneráció CD4 deficiencia és következményei Normális B-sejt visszatérés, de: sejtszegény nyirokcsomók, oligoklonális Ig-ok, IgA hiány, hibás B-memória funkció, hiányzó T-sejtek Stróma-károsodás Krónikus allo-Ag stimulus Tartós ISU kezelés

32 Xenotranszplantáció előny : korlátlan hozzáférés
Hátrány: hiperakut kilökődést okozó természetes ellenanyagok jelenléte, vírusok Preferált faj: disznó Terápiás lehetőségek a xenograft kilökődésének megakadályozására: Cascalho M; 2001, NRI 1:154