Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK

Az előadások a következő témára: "Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK"— Előadás másolata:

1 Cushing-szindróma, elsődleges mineralokortikoid túltermeléssel járó állapotok
Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika

2 Cushing-szindróma, előfordulás
A Cushing-szindróma ritka betegség, többségében a év közötti nőket érinti. (Az ektópiás ACTH termelés férfiakban gyakoribb, elsősorban a tüdőcarcinoma gyakoribb előfordulása miatt) Incidencia: 3,5/millió/év Prevalencia: 39/millió

3 A Cushing-szindróma okai
ACTH-dependens Cushing-szindróma Cushing-kór 64% Ektópiás Cushing-szindróma 13% Ektópiás CRH-szindróma 1% ACTH-independens Cushing-szindróma Mellékvesekéreg adenoma 10% Mellékvesekéreg carcinoma 8% Mellékvesekéreg hyperplasia 2% Pseudo-Cushing-szindróma Depresszió 1% Alkoholizmus 1%

4 Cushing-szindróma (klinikai megjelenés)
Súlygyarapodás (szteroid indukálta lipogenezis, centrális obesitas) A szubkután zsírszövet mennyiségének csökkenése – vékony, sérülékeny bőr, plethora, vérzések. Lila színű striák az alhas, a csípőtáj és a felkar bőrén (a glukokortikoidok fehérjelebontó hatása a bőrben) Acne és hirsutismus (mérsékelt). Jelentős hirsutismus mellékvesekéreg carcinomára utal. Hiperpigmentáció az inguinális és axilláris régióban. A bakteriális és gombás infekciók fokozott kockázata A proximális izmok gyengesége (a szteroid myopathia és a hypokalaemia következménye) Hátfájdalom (a csökkent csontképzés miatt) Amenorrhoea (a hypophysis-gonád tengely szuppressziója miatt)

5 Cushing-szindróma (klinikai megjelenés)
10. Pszichiátriai szindrómák (depresszió, affektív zavarok) 11. Hypertonia (nátrium-retenció a nagy mennyiségű kortizol mineralokortikoid hatása miatt) 12. Hyperglykaemia (a szteroid-kiváltota fokozott glukoneogenesis miatt) 13. Hypokalaemia (hypercortisolaemia mineralokortikoid hatásának következménye) 14. Hyperlipidaemia 15. A növekedés elmaradása gyermekekben

6 Cushing-szindróma

7 Az eltérő etiológiájú Cushing-szindrómák speciális jellemzői
Mellékvesekéreg adenoma: lassú progresszió. A szupprimált ACTH (MSH) miatt nincs hiperpigmentáció. Nincs hyperandrogenismus. Mellékvesekéreg carcinoma: gyors progresszió, domináló hirsutismus. Jellemző a súlyos hypertonia és hyperkalaemia a jelentős mennyiségű intermedier mineralokortikoid hatású vegyületek jelenléte miatt. Tumor-okozta kompressziós tünetek. Makronoduláris hyperplasia: családi halmozódás Ektópiás ACTH-szindróma: a tünetek hirtelen kezdete. Extrém nagy ACTH érték – jelentős hiperpigmentáció. Extrém nagy kortizolszint miatt súlyos anyagcsere eltérések. Nincs jelen a jellegzetes cushingoid habitus. A primer tumor tünetei.

8 Cushing-szindróma; kivizsgálás
Jellegzetes, de nem specifikus laboratóriumi eltérések: Polyglobulia, leukocytosis, hypokalaemia, kissé emelkedett szérum nátriumszint, metabolikus alkalosis, hyperglykaemia, kissé emelkedett szérum alkalikus foszfatáz aktivitás 2. A hypercortisolismus igazolása: Éjszakai dexamethason szuppressziós teszt (1 mg oradexon 23 órakor, majd reggel plazma kortizol vizsgálat (normálisan kisebb mint 1,8 μg/dl vagy 50 nmol/l, szenzitivitás: 97-98%) 24-órás vizelet szabad kortizol ürítés (> μg/nap vagy nmol/nap) nagy szenzitivitás, kis specificitás) Téves pozitív lelet lehet depresszió, alkoholizmus, obesitas eseteiben CRH-teszt dexamethasonnal kombinálva (4x0,5 mg dexamethason két napon át, majd 100 μg CRH: 15 min. vérminta plazma kortizol meghatározásra (plazma kortizol > 1,4 μg/dl Cushing-szindróma mellett szól.

9 Cushing-szindróma; kivizsgálás
3. Az ACTH-dependens és ACTH-independens Cushing-szindróma differenciáldiagnosztikája ACTH mérés ( <10 pg/ml érték mellékvesekéreg eredet mellett szól) Nagy-dózisú dexamethason szuppresszió (4x2 mg két napon át): Cushing-kór esetén az exogén glukokortikoid gátló hatása a kortikotrop tumor-sejtekre részlegesen fenntartott, ezért a szabad kortizol ürítés 90%-kal csökken. Kisebb mértékű csökkenés mellékvesekéreg eredet, vagy ektópiás ACTH-termelés mellett szól. Nagy-dózisú dexamethason szuppresszió- plazma kortizol. Cushing-kór: a reggeli plazma kortizol >50%-kal csökken. Plazma DHEAS mérés: nagy érték Cushing-kórban, kis érték mellékvesekéreg eredet esetén. Mellékvesekéreg carcinoma kis és nagy érték egyaránt lehet.

10 Cushing-szindróma; kivizsgálás
4. A Cushing-kór és az ektópiás ACTH-szindróma differenciáldiagnosztikája Ektópiás ACTH-szindróma esetén a palzma ACTH általában extrém nagy. Nagy-dózisú dexamethason szuppressziós teszt (kis szenzitivitás és specificitás) Metirapon-teszt ( 4x750 mg metirapon/nap; Négy órával az utolsó metirapon tabletta bevétele után vérvétel 11-deoxikortizol meghatározásra. Cushing-kórban több mint négyszeres emelkedés, ektópiás ACTH-termelés esetén a válasz kisebb. CRH-stimulációs teszt (iv.100 μg CRH után plazma ACTH és kortizol vizsgálat) Cushing-kórban az ACTH emelkedés nagyobb mint 35%-os, a kortizolszint növekedése nagyobb mint 20%-os. Ektópiás ACTH-szindrómában változatlan értékek. Sinus petrosus inferior katéteterzés: Sinus petrosus inf ACTH konc./perifériás vér ACTH konc. > 2 Cushing-kórban.

11 Cushing-szindróma; kivizsgálás
Radiológiai módszerek: hagyományos koponya-rtg, sella felvétel Sella CT or MRI (A szenzitivitás csak 50-60%-os) Natív hasi rtg-felvétel kalcifikációt mutathat a mellékvesekéreg tumorban. Hasi CT (homogén, hypodens, >3 cm) vagy MRI Mellékvese venográfia: Mintavétel a mellékvese véna kortizol koncentrációjának meghatározására. Nagy koncentráció-grádiens a mellékvese véna ás vena cava kortizol között jellegzetes mellékvesekéreg tumorban.

12 Cushing-szindróma, kezelés
ACTH-dependens Cushing-kór Transzsphenoidális microadenoma eltávolítás Régebben irradiáció: külső sugárkezelés (kobalt), vagy radioaktív ytrium, illetve arany implantáció Csak régebben, ma már gyakorlatilag soha hypophysis irradiációt követő kétoldali adrenalectomia. A műtét után a betegek 10-25%ában a hypophysis adenoma jelentős megnagyobbodása következett be, melyet a nagy ACTH produkció miatt fokozódó bőrpigmentáció kísért (Nelson-szindróma). A fokozott ACTH termelés hypothalamikus eredetét feltételezve gyógyszeres kezelés: - Dopamin agonista, szerotonin antagonista vagy ketakonazol. Csak akkor, ha más kezelés nem lehetséges, vagy nem volt sikeres.

13 Cushing-szindróma, kezelés
2. Primer mellékvesekéreg eredet Az adenoma sebészi eltávolítása (6 cm-nél kisebb átmérő esetén laparoszkópos beavatkozás lehetséges) A műtét után a hormonszubsztitúció kötelező az ellenoldali mellékvesekéreg atrophiája miatt. Carcinoma esetén a műtét legtöbbször csak részleges eredményű, a Cushing-szindróma remissziója részleges, ezért a műtétet követően a mellékvesekéreg hormonszintézisét blokkoló gyógyszeres kezelés szükséges: o,p’-DDD, metirapon, aminoglutethimid, ketakonazol. Bilateralis adrenális hyperplasia esetén kétoldali adrenalectomia, majd élethosszig tartó glukokortikoid és mineralokortikoid szubstitúció. 3. Pseudo-Cushing-szindróma A krónikus alkoholizmus számos, a kortizol túltermelésnek megfelelő klinikai tünetet okozhat: centrális obesitas, striák, plethora, bőratrophia, hypertonia. A háttérben álló mechanizmus nem pontosan tisztázott, valószínű, hogy a megnövekedett CRH-termelés és a kortizol csökkent hepatikus clearance-e felelős a tünetekért. Krónikus depresszió: A klinikai tünetek hiányozhatnak, azonban az exogén glukokortikoiddal nem szupprimálható plazma kortizol fokozott hypothalamikus CRH produkcióra utal. A depresszió sikeres kezelése esetén a kortizol szuppresszibilitása visszatér.

14 Mineralokortikoid túlsúly, szupprimált renin aktivitás, hypertonia,
Primer hyperaldosteronismus és más mineralokortikoid túlsúllyal járó kórképek Mineralokortikoid túlsúly, szupprimált renin aktivitás, hypertonia, hypokalaemia, metabolikus alkalosis.

15 Primer hyperaldosteronismus és más mineralokortikoid túlsúllyal járó kórképek
HYPERMINERALOCORTICISMUS Primer hiperaldoszteronizmus Aldosterontermelő adenoma (APA) (30%) Idiopathiás hyperplasia (IHA) (65-70%) Glükokortik.szuppr. hiperaldoszteronizmus (GRA) (1-2%)* Adrenocorticalis carcinoma >6cm, >DHEA-S Kongenitális adrenalis hyperplasia 11--hidroxiláz hiány (+virilisatio) 17-α- hidroxiláz hiány (+hypogonadismus) DOC-termelő adenoma FOKOZOTT MINERALOKORTIKOID HATÁS Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME) Ektópiás ACTH-termelő tumor , Liquiritia fogyasztás Liddle szindróma Mineralokortikoid Aldoszteron DOC Kortizol *Pizzoli F és mtsai, J of Human Hypertension 2005;19:

16 Primer hyperaldosteronismus
30% aldoszteron-termelő adenoma, 65-70% kétoldali adrenális hyperplasia. A carcinoma és a familiáris hyperaldosteronismus nagyon ritkák. Nő/férfi arány=2-3:1, jellemzően a 4-5. életévtized betegsége, de a hyperplasiás kórforma gyakrabban fiatalokban és idősekben jelentkezik. Az esszenciálisnak vélt hypertoniák 1-8%-áért lehet felelős. Aldoszteron-termelő adenoma (APA, kb. 60%) Legtöbbször kisebb mint 1 cm átmérőjű, gyakoribb a bal oldalon Általában soliter, malignus elváltozás nagyon ritka Az aldoszteron termelése részlegesen független: a renin-aktivitás szupprimált, az angiotenzin-II nem stimulálja az aldoszetron termelődését. Ezzel szemben az aldoszteron termelésének ACTH kontrollja fenntartott, a plazma aldoszteronszint az ACTH diurnális ritmusának megfelelően változik. A hypokalaemia ugyancsak csökkenti az aldoszteron-termelést. Az adenoma eltávolítása megszünteti a tüneteket.

17 Primer hyperaldosteronismus
2. Idiopathiás hyperaldosteronismus (IHA, az esetek 34%-a) Kétoldali diffúz vagy noduláris hyperplasia extraadrenális stimulus hatására. Az adenomával ellentétben az angiotenzin-II fokozza az aldoszteron elválasztást (nagyobb aldoszteron emelkedés, mint egészséges egyénekben). 3. Familiáris hyperaldosteronismus ( <1%) I.típus.: Genetikai eltérés, kóros szteroid-hidroxiláz aktivitás, melyet az ACTH kontrollál, és kortizol helyett aldoszteron keletkezik a zona fasciculatában. Az angiotenzin-II nem stimulálja az aldoszteron termelődését. A hyperaldosteronismus glukokortikoiddal visszaszorítható. II. típus.: Eddig kb. 20 családban diagnosztizálták. A klinikai tünetek hasonlóak, mint APA vagy idiopathiás hyperplasia esetén.

18 Glükokortikoiddal gyógyítható hypertonia
Kiméra aldoszteron szintáz aktivitás : 11β-hidroxiláz szabályozó rész + aldoszteron szintáz kódoló rész.

19 Primer hyperaldosteronismus
4. Aldoszteron-termelő carcinoma (1%) - Nagy tumor (≥ 6cm), kalcifikáció és necrosis a tumorban. Súlyos klinikai és heterogén biokémiai tünetek (emelkedett aldoszteron, DOC, 18OH-kortikoszteron, kortizol, nemihormon szintek) 5. Ektópiás aldoszteron-termelő adenoma vagy carcinoma (vese vagy ovarium carcinoma)

20 Primer hyperaldosteronismus
A klasszikus aldoszteron-termelő adenoma klinikai tünetei Hypertonia (nátrium- és vízretenció és megnövekedett vaszkuláris rezisztencia). A szokásos antihipertenzív kezelés nem hatékony. Súlyos hypertoniás szövődmények. Fejfájás (a hypervolaemia miatt) Hypokalaemia jellemző, de nem kötelező kísérő tünet. Hypokalaemia esetén izomgyengeség, polyuria, aritmia és pszichiátriai tünetek jelentkezhetnek. Metabolikus alkalosis Polyuria, polydypsia Csökkent glukóztolerancia (a mineralokortikoid közvetlen gátló hatása az inzulin elválasztásra és/vagy a megnövekedett glukokortikoid hatás miatt) Enyhe hypernatraemia Oedema ritkán van a renális escape miatt.

21 A primer aldosteronismus (PA) előfordulási gyakorisága a magas vérnyomásos populációban
A primer hyperaldosteronismus prevalenciája:  a hypertoniás populációban: <2%,  rezisztens hypertoniások %  apoplexiás családi anamnézisűek: >20% A normokalaemia prevalenciája PA-ban: % (hyperplasia, GRA, kevés nátriumot tartalmazó diéta, mint a hypokalaemia hiányának okai)

22 Primer hyperaldostero-nismus (n=124) Esszenciális hypertonia
Kardiovaszkuláris szövődmény-gyakoriság primer hyperaldosteronismusban és esszenciális hypertoniában Primer hyperaldostero-nismus (n=124) Esszenciális hypertonia (n=465) Esélyarány (95% CI) p Stroke (%) 12,9 3,4 4,2 (2,0-8,6) <0,001 Miokardiális infarktus (%) 4,0 0,6 6,5(1,5-27,4) <0,005 Pitvarfibrillatio (%) 7,3 12,1 (3,2-45,2) <0,0001 LVH ultrahanggal (%) 34 24 1,6 (1,1-2,5) <0,01 LVH EKG jelei (%) 32 14 2,9 (1,8-4,6) (kor, nem és vérnyomás szerint párosítva) Milliez P és mtsai J Am Coll Card 2005;45:

23 Az aldoszteronnak önálló, specifikus szerepe lehet a kardiovaszkuláris szövődmények keletkezésében
Növeli a kardiális kollagéntömeget és a kardiális fibrosist (az endothelin szerepe valószínű); LVH RALES: kongesztív szívbetegségben a spironolacton szignifikánsan csökkenti a kardiális okú mortalitást és a hirtelen szívhalál kockázatát (az aldoszteron kockázati tényező az aritmiák keletkezésére) Aldoszteron kapcsolata az endothelialis diszfunkcióval (mikrovaszkuláris gyulladás)- Stroke, miokardiális infarktus Közvetlen és a vérnyomástól független kapcsolat az aldoszteron és az artéria merevség között, ami a miokardiális infarktus független kockázati tényezője

24 A primer hiperaldoszteronizmus diagnosztikájának lépcsőfokai
Szűrés Aldoszteron/renin hányados Megerősítés Cél: az aldoszteron-túltermelés autonóm voltának igazolása Differenciál-diagnosztika Cél: az aldoszteron-túltermelés okának meghatározása, egy- és kétoldali formák elkülönítése

25 Mely hypertoniás betegekben érdemes elvégezni az ARR szűrést ?
Spontán, vagy diuretikum indukálta hypokalaemia Súlyos (III. st), vagy rezisztens hypertonia Primer hiperaldoszteronizmus a családban Fiatalkori súlyos hypertonia, vagy cerebrovaszkuláris esemény esetén Adrenalis incidentaloma

26 Az ARR teszt értékelése
A pozitív teszt PAC/PRA > 30 ng/dl/ng/ml/h és a PAC > 15 ng/dL Nagy aldoszteron és kis renin aktivitás azonban lehet idős egyénekben, feketékben, krónikus vesebetegekben (a nagy nátrium stimulálja az aldoszteron elválasztást) is. beteg adatát feldolgozó meta-analízis: pozitív ARR 5,5-39%-ban, adenoma 0-6,5%-ban. J. Hypertension 2007 (25)6:162.

27 A primer hiperaldoszteronizmus diagnosztikája. Megerősítés
Per os sóterhelés 24 órás aldoszteron kiválasztás csökken? 3 napon át NaCl > 200 mmol/nap ( > cca. 6 gramm/nap) megfelelő sóterhelést igazol: Na-ürítés > mmol/nap Izotóniás só-infúzió 4 órán át 500 ml/h pl. aldoszteron > 10 ng/dl - igazolt primer aldoszteronizmus pl. aldoszteron < 5 ng/dl - primer aldoszteronizmus kizárható Per os fludrocortison teszt 3 napon át 4x0.1 mg (2x0.2 mg) pl. aldoszteron > 6 ng/dl - igazolt hiperaldoszteronizmus Captopril teszt 25 vagy 50 mg captopril, per os pl. aldoszteron és PRA min primer aldoszteronizmusban a pl. aldoszteron nem csökken

28 Primer hiperaldoszteronizmus képalkotó diagnosztika
CT (az MRI rosszabb felbontó képességű és költségesebb) Hyperplasia esetén is pozitív lehet, adenoma leletet adhatnak. Friss adat szerint, ha pusztán a CT lelet alapján döntünk a műtétről, akkor 25%-ban feleslegesen operáltatjuk meg a hyperplasiás beteget. Adrenalis véna katéterezés, mintavétel, aldoszteron meghatározás

29 Mikor indokolt a mellékvese véna katéterezés?
1. Ha a primer aldoszteronizmus fennállása egyértelműen bizonyított és műtéti megoldást tervezünk, 2. A beteg elfogadja a katéterezéssel járó (kis) kockázatot.

30 A primer hiperaldoszteronizmus kezelése
Aldoszteront termelő adenoma:  laparoszkopiás adrenalectomia  a betegek 50-%ában műtét után a hypertonia megszűnik, és csaknem 100%-ban jobban kezelhetővé válik Bilateralis idiopathiás hyperplasia:

31 A Conn-szindróma kivizsgálásának és kezelésének algoritmusa
Rizikócsoportba tartozó hipertóniás betegek Aldoszteron/renin arány Megerősítő teszt(ek) Mellékvese CT Adrenalektomia elvégezhető Adrenalectomia nem merül fel Mellékvese vénás vérvétel Kétoldali folyamat Egyoldali folyamat Mineralokortikoid antagonista Laparoszkópos adrenalectomia

32 A fenntartott antihipertenzív kezelés mellett végzett renin-aldoszteron vizsgálat eredményeinek értékelése Antihipertenzív gyógyszer Biokémiai következmény ARR Diagnosztikus tévedés Javaslat Diuretikum Növeli a PRA-t Csökken Téves negatív eredmény Ha a vizelet aldoszteron nagy, akkor gyógyszer-kihagyás és ismétlés ACE-gátló Β-blokkoló Csökkenti a PRA Nő Téves pozitív eredmény Szuppressziós teszt szükséges ARB és kalciumcsatorna-blokkolók Nincs Nishizaka MK és mtsai: Am J Hypertension 2005;18:

33 Primer hyperaldosteronismus
Radiológiai kivizsgálás: CT (APA a tumor hypodens, az ellenoldali mellékvese atrophiás) 2. 75Se-koleszterin szcintigráfia dexamethason szuppresszióval (4x0,5 mg dexamethason naponta 6napon át). Az ACTH szuppressziója nem befolyásolja a koleszterinfelvételt APA esetén. IHA esetében csökken az izotópfelvétel. 3. Adrenális venográfia és vénás vérmintavétel. A fokozott aldoszteron-termelés az egyik vagy mindkét mellékveséből származik? A normális adrenális véna/vena cava aldoszteron koncentráció arány 10. Adenoma esetén az arány közötti.

34 Primer hyperaldosteronismus
Kezelés: Egyoldali adenoma esetén: műtéti adenoma eltávolítás. A szérum káliumszint sikeres műtét esetén órák alatt normalizálódik, a hypertonia néhány nap alatt megszűnik a betegek 50%-ában. A műtét előtt spironolakton adásával normalizáljuk a szérum káliumszintet és kezeljük a magas vérnyomást. Ha ez a kezelés hatékony műtét előtt, az jelzi a műtét várható sikerességét. Kétoldali hyperplasia esetén, vagy, ha valamilyen okból APA esetén nem kerülhet sor műtétre, akkor tartós aldoszteron-antagonista kezelés szükséges ( mg spironolakton/nap). Glükokortikoiddal gyógyítható hypertonia esetén napi 0,75-1 mg dexamethason este bevéve szupprimálja az ACTH elválasztást és normalizálja a vérnyomást.

35 Mineralokortikoid túlsúlyos állapotok
Hyperdesoxycortisolism 11ß-hidroxiláz és 17α-hidroxiláz hiány DOC-termelő mellékvesekéreg adenoma Az esetek fele malignus. Súlyos hypertonia és hypokalaemia. Az esetek többségében 11ß-hidroxiláz hiány igazolható Látszólagos mineralokortikoid túlsúly 11ß-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány. Az enzim funkciója az aktív kortizol inaktív kortizonná alakítása. A kortizol a vesékben a disztális tubulus mineralokortikoid receptoraihoz kötődik, és mineralokortikoid hatást fejt ki. Súlyos hypertonia, hypokalaemia, polydypsia, bal kamra hypertrophia, nephrocalcinosis már gyermek vagy fiatal felnőtt korban. Kezelés: Spironolakton és a hypercalciuria miatt hydrochlorothiazid. Kortizol rezisztencia (autoszomális domináns vagy szerzett) Glukokortikoid-receptor gén defektus - Nagy plazma ACTH és kortizol szintek Cushing-szindróma nélkül – A magas ACTH stimulálja a DOC, kortikoszteron és androgén termelést – renin-szuppresszió– aldoszteron szuppresszió

36 Szekunder hyperaldosteronismus hypertoniával
Vese-hypoxia csökkent keringés miatt Art. renalis stenosis, krónikus parenchymás vesebetegség, malignus hypertonia. A szérum nátriumszint szubnormális vagy alacsony. A zona glomerulosa sejtek krónikus stimulációja hyperplasia vagy adenoma kifejlődéséhez vezethet (tercier hyperaldosteronismus) Renin-termelő tumor (juxtaglomerularis, renális vagy extrarenális) Terhességi nephropathia vagy ösztrogénkezelés alatt kialakuló hypertonia