Tumor immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár 2018.05.11.

Az előadások a következő témára: "Tumor immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár 2018.05.11."— Előadás másolata:

1 Tumor immunológia Dr. Falus András egyetemi tanár

2 Mire jó az immunválasz? Védekezés a külső és belső „paraziták” ellen
Külső paraziták: mikróbák Belső paraziták: daganatsejtek

3 tumor szuppresszor gének
protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot

4 Mutációk tumor szuppresszor gének (eg. p53) protoonkogének
onkogének (eg. ras) vírus tumor

5 Tumorok 1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális)
2. Sarcoma (mesodermális) 3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor) 4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)

6

7 B-cell disease

8 Normális sejt Tumorsejt Megnőtt osztódási ráta
megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt

9 A tumor kifejlődése

10 Tumor antigének Differenciációs Ag Tumor-specifikus (TSA) pl. CEA, AFP
(pl. melanoma Ag) Tumor cell Virális Ag pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV Tumor-asszociált (TAA) (pl. CALLA)

11 Tumor ellenes immunválasz
1 CTL tumor tumor sejt

12 Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz
tüdőráksejteken

13

14

15 Apoptosis Normál sejt Apoptotikus sejt

16 Tumor ellenes immunválasz
1 FasL CTL Fas tumor tumor sejt

17 tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL FasL Fas tumor sejt TNF-

18 tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 tumor sejt FasL Fas KIR
TNF- tumor NK 2 KIR tumor sejt (killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel, hiányára aktiválódik)

19 NK-sejt mediálta sejtpusztulás

20 tumor tumor Tumorellenes immunválasz 1 CTL NK 2 makrofág 3 3 FasL Fas
TNF- tumor NK 2 KIR tumor O2 gyökök enzimek TNF- makrofág 3 3

21 TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul
Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált. A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14: Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2: 1975: TNF Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A Sep;72(9): An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1985: TNF és cachectin azonos Beutler B Nature Aug 8-14;316(6028): Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.

22 tumor tumor Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response 1
FasL CTL Fas vedlés 2 TNF- FasL tumor NK 2 KIR tumor 3 O2 gyökök enzimek TNF- TGF- fokozó antitestek MHC hiánya makrofág 3 4 3 5

23 Tumor terápia 0. Sebészet 1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés)
Sugárkezelés 2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció  LAK sejtek visszaoltása (lymphokine activated killers) 3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)

24 Tumor terápia (2) Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok) Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel, a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel tumor

25 A tumort ellenőrző immunológiai “check-point”-ok
Tumor sejt l T sejt Acktiváló receptorok MHC I B7.1 PD-L1 PD-L2 CDI37-L OX40-L CD40-L CD70 Light TCR CTLA-4 CD28 PD-1 CDI37 OX40 CD40R CD27 HVEM Gátló receptorok CD28 CTLA-4 A T sejtek felismerik a tumort 6 OX40 PD-1 GITR TIM-3 Tumor sejt CD8+ CTL CD3 komplex CD8 MHC class I TCR CD137 T cell BTLA CD27 VISTA HVEM LAG-3 Abbas AK, Lichtman AH & Pillai S. Basic immunology: Functions and disorders of the immune system. 4th edition; 2012 Mellman I, et al. Nature 2011;480: Agonista antitestek Gátló antitestek ...vagy a gátlók gátlásával Az anti-tumor T sejt válasz fokozható a pozitív kostimuláció emelésével Abbas, et al. 2012; Mellman, et al. 2011

26 Az anti-tumor immunválasz mechanizmusa
5 A T sejtek tumor infiltrációja 4 4 Elköteleződés és aktiváció 3 Blood vessel Lymph node A tumor antigének felismerése a TCR-ek által 6 6 Tumor antigének prezentációja 2 3 Tumour Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 1 2 A tumor antigének felszabadulása 1 7 Tumor sejtek elpusztítása 7 PD= programmed death) Chen and Mellman, 2013; Nurieva, et al. 2013

27 A tumor “túlélési” mechanizmusai 1.
5 A T sejtek tumor infiltrációja 4 4 Elköteleződés és aktiváció 3 A z apoptosis receptorok és jelutak (FAS and TRAIL) mutációja Az anti-apoptotikus molekulák (Bcl-xL and FLIP) fokozódása A citotoxicitás ellen védő mechanizusok (SPI‑6 és SPI‑CI) fokozott expressziója Csökkent antigénbemutatás, kevesebb MHC molekula Csökkent MHCI kifejeződés Blood vessel A tumorsejteken expresszálódó PD-L1 kapcsolódik a T sejtek PD receptorához és gátolja azok működését Lymph node A tumor antigének felismerése a TCR-ek által 6 6 Tumor antigének prezentációja 2 3 Tumour Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 1 2 A tumor antigének felszabadulása 1 7 Tumor sejtek elpusztítása 7 Emelkedett PD-L1, HLA-G, HLA-E és galectin‑1 PD= programmed death) Chen and Mellman, 2013; Nurieva, et al. 2013

28 A tumor “túlélési” mechanizmusai 2.
A tumor antigén bemutatásának csökkentése TCR MHC I A pozitív kostimulátor (B7.1) molekulák csökkentése B7.1 Y Y CCL21 B sejt Tumour cell or APC TGF-β Topfer K, et al. J Biomed Biotechnol 2011;2011:918471 Nurieva R, et al. Immunotherapy 2013;5:513–31 Mellman I, Coukos G and Dranoff G. Nature 2011;480:480–9 PD-L1 IDO PD-1 VEGF IL-10 Az immunválaszt gátló mikrokörnyezet létrehozása (pl. gátló citokinek, blokkoló antitestek) A negatív kostimulátorok (PD-L1, PD-L2) számának fokozása 1. Topfer, et al. 2011; 2. Nurieva, et al Mellman, et al. 2011

29 Increased PD-L1 expression Az adaptív immunválasz gátlása
A tumor sejt fokozza a PD-L1/PD-1 gátló útvonalat és így tumor-specifikus toleranciát indukál Az antigen-MHC class I/II komplex kapcsolódása a TCR-hez aktiválja a T sejteket IFN- termelődés a T-cell aktiváció során fokozza a PD-L1 expressziót T cell T cell Tumour cell Tumour cell TCR TCR MHC MHC IFN- production IFN- production Increased PD-L1 expression Merelli B, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014;89:140–65 Pardoll DM. Nature Rev Cancer 2012;12;252–64 PD-L1 PD-1 IFN- Az adaptív immunválasz gátlása A krónikus gyulladás is emeli a PD-L1 és a PD szintet Merelli, et al. 2014; Pardoll, 2012

30 Jelenleg vizsgált anti-tumor terápiáslehetőségek
Elköteleződés és aktiváció Anti-PD1 Anti-PDL1 Anti-CTLA-4 Anti-CD137 (agonist) Anti-OX40 (agonist) Anti CD27 (agonist) IL-2 IL-12 3 Tumour Lymph node Blood vessel A T sejtek infiltrálnak a tumorba 4 Az anti-CTLA4 és anti-PD-L1 eleve serkentik a T sejt aktivációt VEGF gátlása csökkenti a tumor vérellátását és segíti a T sejt infiltrációt a tumorba A T sejtek infiltrálnak a tumorba Anti-VEGF 5 Tumor antigének bemutatása Vaccines IFN-α GM-CSF Anti-CD40 (agonist) TLR agonist 2 A T sejtek felismerik a tumor antigéneket, CARs 6 Az anti-PD-L1 és anti-PD antitestek (gátolva a gátlást) serkentik a T sejtek tumorölését A tumorvakcinák fokozzák az antigénbemutatást Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10 Tumor antigének felszabadulása Chemotherapy Radiation therapy Targeted therapy 1 A tumor sejtek elpusztítása Anti-PDL1 Anti-PD1 IDO inhibitors 7 A kemo- és sugárterápia és a célzott terápiák fokozzák a tumor antigének ürítását a keringésbe Chen and Mellman, 2013

31 A PD-L1 és a PD targetálása
Anti-PDL1 Anti-PD1 Gátolja a PD mediált T sejt gátlást Gátolja a PD-L1 mediált T sejt gátlást T sejt T sejt PD-1 PD-1 X PD-L1 X PD-L1 B7.1 B7.1 Tumor sejt Tumor sejt B7.1 PD-1 B7.1 PD-1 X Megmarad a PD-L2/PD- 1 kapcsolódás, tehát ez csökkenti az egyensúly felborulását és véd túlzott T sejt aktiváció ellen, azaz az autoimmunitás ellen (pl. tüdő) X Potenciális autoimmunitás indukció ? Chen DS, Irving BA and Hodi FS. Clin Cancer Res 2012;18:6580–7 Paterson AM, et al. J Immunol 2011;187:1097–105 Yang J, et al. J Immunol 2011;187:1113–9 Brahmer JR, et al. N Engl J Med 2012;366:2455–65 PD-L1 PD-L2 PD-L1 PD-L2 Macrofág Makrofág 1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012

32

33

34 Murphy, NEJM 345, 833, 2001

35 A melanoma autokrin és parakrin regulációja
Lázár-Molnár et al, 2000

36