ALKALOIDOK 3..

Az előadások a következő témára: "ALKALOIDOK 3.."— Előadás másolata:

1 ALKALOIDOK 3.

2 Hisztamin-, imidazol- és guanidin-alkaloidok
β α 3 : 1 3 : 1 - CO2 .. hisztidin hisztamin (α-amino-β(4)-imidazolil–propionsav v. propánsav) .. .. .. .. .. .. .. .. : imidazol guanidin karbamid (imino-karbamid) rendkívül mérgező! a csupaszfogú hal (Fug rubipres rubripes) által termelt alkaloid tetrodotoxin

3 Tropánvázas alkaloidok
legfontosabb képviselőik az atropin, hioszciamin, szkopolamin, kokain, ekgonin a Solanaceae (burgonyafélék) családjába tartozó növényekben fordulnak elő a tropán (8-metil-8-azabiciklo-[3,2,1]-oktán) származékai a metilcsoport nélküli vegyület a nortropán a tropán és a nortropán cikloheptán-vázat tartalmaz, melyet 1,5 helyzetben N-atom hidal át; a váz 3 közös atomot tartalmazó pirrolidin- és piperidin-gyűrűs kondenzált rendszer: 1 * : 3 * 4 8 : * 5 * 4 7 1 * 3 8 : * 1 * : 8 * 3 4 6 R = H nortropán R = CH tropán

4 a tropán és nortropán térszerkezete szimmetrikus
az 1-es és 5-ös aszimmetriacentrumok azonos telítettségűek, de a cisz-helyzetben kapcsolt híd (-NH- il.. NCH3) miatt a két aszimmetriacentrum konfigurációja ellentétes: a térszerkezet a két aszimmetriacentrumos rendszerek mezo-alakjának felel meg; a vegyületek inaktívak a vegyületcsoport gyűjtőneve az Atropa belladonna (nadragulya v. farkascseresznye) nevéből származik a növény piros bogyója mérgező (10-15 bogyó már halálos!) a tropán és nortropán szerkezetét Willstätter és munkatársai állapították meg ( ) térszerkezet: Fodor, Nádor (1952)

5 Atropin: a tropin racém (±) tropasavval képzett észtere.
8 3 6 : 8 3 6 : tropin (3α-hidroxi-tropán) pszeudotropin (3β-hidroxi-tropán) A 3-as helyzetű OH-csoport a N-CH3 hídhoz viszonyítva transz térállású. A 3-as helyzetű OH-csoport a N-CH3 hídhoz viszonyítva cisz térállású. 8 6 : β α * : 8 6 + H2O / H+ + * (±) tropasav (α-fenil-β-hidroxi- -propionsav v. propánsav) tropin (3α-hidroxi-tropán) atropin Optikailag inaktív!!! H OH

6 az atropint a nadragulya bogyójából 1833-ban Mein, valamint Geiger és Hesse izolálták először
összegképlete: C17H23O3N (Liebig 1833) vizes alkoholos oldatból prizmákban kristályosodik (op.: 118 °C) alkoholban és kloroformban jól, vízben mérsékelten oldódik erős bázis ásványi savakkal képzett sói vízben kitűnően oldódnak a gyógyászatban szulfátját alkalmazzák, mely 1 mól kristályvizet tartalmaz erős méreg; hat a központi idegrendszerre, bénítja a simaizomzatot, megszünteti annak görcsös állapotát a szem szivárványhártyájának körkörös mozgató idegét bénítva erős pupillatágulást idéz elő; 8 • 10-4 mg/cm3 koncentrációjú, híg vizes oldatának 1-2 cseppje szembe jutva kifejti ezt a hatást

7 balra forgató (-)-tropasav
Hioszciamin: a tropin balra forgató (-)–tropasavval képzett észtere: 8 3 6 : 3 tropin + balra forgató (-)-tropasav OH H + H2O 1 2 4 Geiger és Hesse izolálta az atropinnal egyidejűleg a nadragulyából, majd Hyosciamus fajokban, pl. Hyosciamus niger = bolondító beléndek → összegképlete: C17H23O3N Ladenburg (1880): a (-)hioszciamin az atropin izomerje; az atropin = racém(±)hioszciamin a (-)-hioszciamin vizes alkoholból selyemfényű tűkben kristályosodik (op.: 108 °C) optikailag aktív; balra forgató ásványi savakkal képzett sói vízben kitűnően oldódnak fiziológiai hatása az atropinnal azonos

8 borostyánkő-dialdehid
A tropin, atropin és a (-)hioszciamin szintézise - első kishozamú szintézis: Willstätter (1903) - gyakorlatban is értékesíthető nagyobb hozamú szintézis: Robinson (1917) .. 20-25 °C - 2 H2O + : + metilamin aceton tropinon borostyánkő-dialdehid (szukcin-dialdehid)

9 A hozam tovább javítható, ha aceton helyett az aceton-dikarbonsav Ca-sóját visszük reakcióba:
20-25 °C; ~ ½ óra 2 H2O, majd sav (2 HCl; CaCl2) + + Ca2+ : metilamin tropinon-dikarbonsav szukcin-dialdehid aceton-dikarbonsav Ca-sója hev. - 2 CO2 H2 / Pt 1 MPa α epimerizáció β : : : tropinon tropin pszeudotropin

10 (tropasavas tropinészter)
A tropin észteresítése: Cl - 100 °C - HCl + + (±)acetil-tropasav-klorid tropin-hidroklorid Cl - OH H + + H2O 65 °C - CH3-COOH - HCl majd lúg acetil-atropin-hidroklorid (±)-atropin (tropasavas tropinészter) Az atropin rezolválása (+) és (-)-hioszciamint eredményez!

11 a nortropin (-)-tropasavval képzett észtere, a (-)-norhioszciamin
is előfordul néhány növényben, pl. a japán farkasbogyóban (Scopolia japonica) a tropinon di-in-észterből történő szintézisének vázlata (Raphael, Parker 1959): 2 H2 / Pd .. H2N-CH3 K-O-tBu Δ = tropinon

12 Szkopolamin: a szkopinnak (a tropin 6,7-epoxidja) (-)-tropasavval képzett észtere.
8 7 : H OH szkopin szerkezeti rész (–)-tropasav szerkezeti rész az egyik legerősebb fiziológiai hatással rendelkező tropánvázas alkaloid különösen erős hatást gyakorol a központi idegrendszerre: fáradtság érzését keltve altató hatást fejt ki túadagolása erős izgalmi állapotot okoz cseppfolyós, balra forgató bázis savakkal jól kristályosodó sókat képez

13 első izolálása: bolondító beléndek (Hyosciamus niger), majd a japán farkasbogyó (Scopolia
japonica) kivonatából (Ladenburg 1880, Schmidt ) teljes szintézisét Fodor és munkatársai valósították meg ( ); a szintézis utolsó lépése: Hyosciamus niger Scopolia japonica 8 6 : 8 3 7 6 : HCOOH; 80 % H2O2 epoxidáció (-)3α-tropoiloxi-Δ6-tropén (–)-szkopolamin

14 = Kokain: a tropánvázas alkaloidok egyik legfotosabb képviselője.
az Erythroxylon fajok fő alkaloidja a Dél-Amerikában honos kokacserje (Erythroxylon coca) leveleiből izolálták először (Niemann 1860) a pszeudotropin benzoátjának 2-karbometoxi- származéka: a (-)-kokain vizes alkoholból prizmákban kristályosodik (op.: 98 °C) kloroformos oldata balra forgató erős bázis hideg vízben gyengén, szerves oldószerekben jól oldódik sói kitűnően oldódnak vízben a gyógyászatban hidrokloridját (op.: °C) alkalmazzák 8 : * * 5 * * 6 7 6 5 4 = : (-)-kokain

15 fiziológiai hatása sokrétű: hat a központi idegrendszerre, erős stimuláló hatású
nagyobb dózisban súlyos depressziós állapotot, sőt a légzőrendszer bénulása folytán halált is okozhat pupillatágító hatású feltűnően erős helyi érzéstelenítő a kémiai szerkezet és a helyi érzéstelenítő hatás összefüggésére vonatkozó vizsgálatok számos, a kokain toxikus hatását nem mutató, mesterséges érzéstelenítők felfedezésére vezettek (lokálanesztetikumok) pl. Novokain (= novo-kokain; para-amino- benzoesav (PABA) dietilamino- etanollal képzett észtere) a kokain hidrolízise benzoil-ekgoninhoz, majd ekgoninhoz vezet: .. H OH .. novokain OH H 8 6 Amfoter! : 8 6 : : 8 2 1 6 + H2O főzés - CH3OH híg sav; főzés + H2O H OH (-)-kokain (-)-benzoil-ekgonin ekgonin + C6H5-COOH

16 Pszeudopelletierin: a gránátalma (Punica granatum)
kérgében fordul elő néhány piperidinvázas alkaloiddal együtt. első izolálás: Tanret (1879) a vegyület érdekes szerkezete miatt érdemel figyelmet; a tropinon magasabb homológja; csak abban tér el tőle, hogy pirrolidingyűrű helyett piperidingyűrűt tartalmaz alapváza a granatan váz: N-atommal 1,5 helyzetben áthidalt ciklooktán váz Punica granatum 8 3 7 4 6 5 8 3 7 4 6 5 : : : 3 7 granatan pszeudopelletierin (a granatan N-metil-3-keto-származéka)

17 pszeudopelletierin-2,4-
a vegyület alacsony olvadáspontú (op.: 49 °C) légköri nyomáson desztillálható (fp.: 246 °C) tercier bázis szimmetrikus térszerkezetű optikailag inaktív, nem is rezolválható szerkezetbizonyító szintézise (Robinson 1924) a tropinon szintézisével analóg: .. H2O; 25 °C + 2 H+ (+ 2 HCl, - CaCl2) + + 2+ : glutáraldehid metilamin pszeudopelletierin-2,4- dikarbonsav aceton-dikarbonsav- Ca-só forr CO2 kb. 70 % a hozam, ha a pH= 5 – 7 közti értékekre beállított oldatot 8 napig 25 °C-on állni hagyjuk pszeudopelletierin

18 Kinolinvázas alkaloidok
számuk kb. 150 . . . . kinolin v. benz(o)-piridin fontos kinolinvázas alkaloid a camptothecin és származékai: A B C D E lakton gyűrű: δ-lakton (hidrolízis hatására a megfelelő δ-hidroxi-karbonsavvá alakul) .. OH H

19 szekologanin: szubsztituált ciklusos
a röntgenszerkezetvizsgálat eredményei szerint az A-D gyűrűk egy síkban vannak, de a laktongyűrű karbonilcsoportja és gyűrűs O-atomja a síkból kiemelkedik a camptothecint az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet egy növényi antitumor kutatási program keretében izolálta a Camptotheca acuminata törzséből (Wall 1966) a vegyület további hidroxi-, metoxi-, valamint oxidált származékai is antitumor-aktivitást mutatnak első totálszintézise: Stork (1971) első bioszintézis-hipotézis: a vegyület bioszintézisének kiindulási anyagai a triptofán és egy monoterpén (Wenkert 1967): szekologanin: szubsztituált ciklusos monoterpén radioaktív izotóppal jelölt triptofánból, mevalonsavból és szekologaninból kiindulva radioaktív izotóppal jelölt camptothecinhez lehet eljutni

20 kimutatták, hogy a sztriktozamid a vegyület bioszintézisének intermedierje:
a camtothecin széles spektrumú antitumor-aktivitást mutat különösen Na-sójának antitumor-aktivitását vizsgálták, mely különösen a leukémia különböző válfajai és bizonyos vírusok ellen volt hatásos; ezenkívül hatásos mint növényi növekedést reguláló szer is az antitumor-aktivitásért a laktongyűrű etil- és OH-csoportot hordozó aszimmetria- centrumának S-konfigurációja a felelős daganatellenes szerként történő alkalmazásának határt szab mérgező volta jelenleg már csak Kínában alkalmazzák különböző rákbetegségek és psoriasis (övsömör) gyógyítására.