Az aeroszol-technológia hatása az inhalatív kortikoszteroid kezelés kockázatára a gyakorló orvos szemével dr Herke Paula Szigetszentmiklósi Sz.R.I.-Tüdőgondozó.

Az előadások a következő témára: "Az aeroszol-technológia hatása az inhalatív kortikoszteroid kezelés kockázatára a gyakorló orvos szemével dr Herke Paula Szigetszentmiklósi Sz.R.I.-Tüdőgondozó."— Előadás másolata:

1 Az aeroszol-technológia hatása az inhalatív kortikoszteroid kezelés kockázatára a gyakorló orvos szemével dr Herke Paula Szigetszentmiklósi Sz.R.I.-Tüdőgondozó X. Magyar Aeroszol Konferencia Galyatető, Október 20. Kérdés: a tud. eredmények (olykor kiszakítva szövegösszefüggésükből) eljutnak-e a gyakorló orvoshoz, a gyógyszer-finanszírozáshoz és vissza az alapkutatáshoz. Nem kérdés azonban, hogy az inhalatív kortikoszteroid kezelés asztmások millióinak megváltást hozott, drasztikusan lecsökkentve a sürgősségi ellátást és az asztmás halálozást. Kérem fogadják ennek szellemében az előadást. fotó: Szabó Csenge B.

2 Asthma bronchiale: hörgőrendszerben zajló krónikus gyulladás miatt a hörgők túlérzékennyé válnak, ADOTT INGERRE REVERZIBILIS kiáramlási nehezítettség alakul ki- progresszió:? Az orvoslás történetében számos légúti betegséget próbáltak inhalációs technikával gyógyítani. A belégzett anyagok részben lokálisan hatnak, részben a tüdő hámrétegén át felszívódva bekerülnek a vérkeringésbe és egyéb szerveinkhez eljutva azok működését befolyásolják. Jelenleg az asthma bronchiale és a COPD hosszú távú tüneti (hörgtágító és gyulladáscsökkentő) kezelésére számos technikai eszköz áll rendelkezésünkre. Ezek közül a választás a gyakorló orvos kezében van. COPD:hörgőrendszerben zajló krónikus gyulladás, mely jellemzően (részben) IRREVERZIBILIS, PROGRESSZÍV kiáramlási nehezítettséget okoz.

3 Gyógyszer hatékonysága a jelenben
DILEMMA adherencia Gyógyszer hatékonysága a jelenben Gyógyszer mellékhatások jelenben és jövőben Dózis-terhelés Terápiás költség Jövőbeli kockázat (szövődmények) kivédése A jelenlegi terápiás irányelvek az asthma bronchiale gyulladáscsökkentő kezelésére a glükokortikoidokat ajánlják, alapvetően inhalációs bevitellel- és ezek az asztma lefolyásában drámai javulást hoztak. Egy terápiától azonban nemcsak azt várjuk el, hogy hatásos és hatékony legyen, -beleértve a könnyű alkalmazhatóságot, is- hanem minimális mellékhatásokat okozzon a jelenben és a jövőben. életminőség Pro-k és kontrák.Vladimir Kush 3

4 A mellékvese felépítése
kortikoszteroidok A mellékvese felépítése z. glomerulosa mineralokortikoszteroidok ALDOSZTERON z. fasciculata glükokortikoszteroidok KORTIZOL(=hydrocortison) z. reticularis szexuálszteroidok ÖSZTROGÉNEK - ANDROGÉNEK A glükokortikoidok a mellékvese- kéregben, annak középső zónájában szintetizálódó anyagok. A tudományos „Szleng” ezt nevezi kortikoszteroidnak, bár szoros értelemben a többi két zona hormonjai is idetartoznak. mellékvesevelő NORADRENALIN ADRENALIN

5 A képződő kortizol (10-20 mg/d) a keringésbe jutva ún
A képződő kortizol (10-20 mg/d) a keringésbe jutva ún. „binding”- fehérjéhez: kötődik:amíg kötésben van, ténylegesen inaktív. transzportja Lebontása, kiválasztása %: kötődik transzkortinhoz (CBG = α₂-globulin) 15-20%: kötődik albuminhoz 5%: szabad hormon = biológiailag aktív hormon A szabad kortizol: többségét a máj lebontja és a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak, majd a vizelettel ürülnek. A kortizol egy másik része vagy kiválasztódik a vizeletben vagy a vesében kortizonná alakul.

6 A glükokortikoid-terápia mellékhatásai
Akut Krónikus mentális zavarok mellékvesekéreg szuppresszió/atrófia szteroid diabetes csontritkulás hiperglikémia fertőzések fellángolása folyadék visszatartás ulcus, fájdalommentes perforációval , masking effect”- megkésett dg és th Cushing syndroma szürkehályog glaucoma myopathia „

7 Lokális terápia célja: A szisztémás mellékhatások kivédése.
Felmerült kérdések: Lokális terápiának vannak-e lokális mellékhatásai? Bekerül-e az ICS a szisztémás keringésbe? Eléri-e azt a szintet ami már szisztémás mellékhatást okoz? Mennyi idő alatt jelennek meg a szisztémás mellékhatások? Eléri-e azt a szintet ami a szabályozást befolyásolja, azaz létrejön-e a mellékvese szuppresszió? Mennyi idő alatt? Levonható-e párhuzam a szuppresszió kialakulása és az egyéb sziszt. mellékhatások között? A fentiekért önmagában a hatóanyag felelős, vagy befolyásolja a belégzéshez használt eszköz?

8 Ami az anatómiai ábrákról mindig lemaradt:Hol vannak a kislégutak?
A bronchiolusok 6-8-ik eloszlástól a terminalis bronchiolusokig + respiratorikus bronchiolusok Kislégutak definíció szerint a ≤ 2 mm kisebb belső átmérőjű légutak, melyek már nem tartalmaznak porcot (vagy 6 mm külső hörgő átmérő). Centrális légutak Disztális légutak Felületben gondolkodjunk! A szteroid-receptor eloszlás egyenletes! Szövettanilag igazolható, hogy asztmában: a nagy- és kislégutakban is zajlik gyulladás, Herke P.- Szabó Mihály

9 Hogy kerül az ICS a keringésbe
Hogy kerül az ICS a keringésbe? Az összes ICS okoz szisztémás terhelést, dózisfüggő módon! Szisztémás mellékhatások Szisztémás koncentráció Mennyi szívódik fel a tüdőből? Milyen erős a receptorkötődés? Mekkora a tüdőben tartózkodás ideje? Száj és garat: LENYELT RÉSZ Felszívódás a tüdőből Aktív gyógyszer a bélből, vagy aktív metabolit a májból tüdő INAKTIVÁCIÓ A MÁJBAN: „first pass”- a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak, majd a vizelettel ürülnek GYOMOR ÉS BÉLRENDSZER Felszívódás a bélből Mennyi nyelődik le és ennek milyen a first pass-a? Hány %-os a transzkortinhoz kötődés? .

10 pMDI HFA-solution Non-extrafine Extrafine HFA suspension
Mennyi jut le a tüdőbe? CFC-suspension DPI (porinhalátorok) pMDI HFA-solution Non-extrafine Extrafine HFA suspension respimat A tüdő melyik részébe jut le? Modulite Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

11 Ugyanannak a gyógyszer-molekulának más eszközzel eltérő a depozíciója!
Ha a gyulladás a periférián zajlik és a részecske nagy, miért kell emelni az adagot egy kisebb szemcseméretű ekvipotens dózisához képest a hatásos gyulladáscsökkentéshez Ugyanannak a gyógyszer-molekulának más eszközzel eltérő a depozíciója! napi dózis (μg) flutikazon budezonid Beklometazon -diprop. CFC!! Ciklezonid Alacsony 80-160 Közepes > > > > Magas > > > HFA- beklometazonból a fele dózis felel meg a CFC-s változatnak.

12 A leggyakoribb száj-garatüregi mellékhatások előfordulási gyakorisága (%)
Lipworth 2005-ben a ciklezonidnál 2,5%-ban észlelt candidiázist vs flutikazon 22% Molimard M. et al J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(2): 1778 Franciaországban praktizáló tüdőgyógyász szakorvos és háziorvos vett részt ( ). Orvosonként az első 4 egymást követően kontrollra jelentkező, inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő asztmás vagy COPD-s beteg került bevonásra ( 6740 beteg) A budezonid és a flutikazon sokkal gyakrabban okozott mellékhatást, mint a beklometazon.-DE az eszközt nem nézték.

13 Technikai problémák A technológia meghatározza: NINCS:
Lenyelt/belégzett dózis Tüdőn belüli eloszlás Befolyásolja a tüdőből való felszívódást: így a szisztémás terhelést és a biol.féléletidőt. NINCS: BETEG LÉGZÉSÉRE SPECIFIKUS KIÜLEPEDÉSI MODELL MÉRÉSI MÓDSZER A KISLÉGUTAKRA

14 A technológia meghatározza a gyógyszer lenyelt és tüdőbe jutó hányadosát
Ha nagy a szájban és a garatban a kiülepedés, és alacsony a molekula májbeli „first pass”-a a szisztémás terhelés növekszik Minél erősebb a receptor-kötődés vagy hosszabb a féléletidő, annál több a mellékhatás. technika Gyógyszer jellemzői Jobbára csak centrálisan lejutó gyulladáscsökkentővel is elérhető tünetmentesség, de ennek dózisemelés, és a tüdőből való felszívódás révén a nagyobb szisztémás terhelés az ára. gyógyszerterhelést csak a kislégutakba lejutó extra-finom aeroszolok vagy (ha lenne) por-inhalátorok bevetésével lehet csökkenteni. extra-finom aeroszoloknál a kisebb adagolt dózis miatt a nagyobb felszívódás ellenére is kisebb kockázatú lehet a kezelés.

15 Biztosítói computerizált adatbázisok Statisztikai módszerek fejlődése
Szisztémás mellékhatások bizonyításához nagy (ezres- százezres ) betegszám kell és általában hosszabb (években mért) kezelés. Szuppresszió 1 hét- 3 hónap után már kimutatható, fős beteganyagokon vizsgálva is. esetszám Biztosítói computerizált adatbázisok Statisztikai módszerek fejlődése

16 Agy: katekolaminok, citokinek, növekedési faktorok
HYPOTHALAMUS- HYPOPHYSIS- MELLÉKVESE- TENGELY hypothalamus Iatrogén mellékvese-szuppresszió rendeződése 1 évig is eltarthat, a CRH neuronok feléledésének függvényében. Lépései: 1. ACTH szint fokozatos ↑ 2.P lazmakortizol normalizálódása 3. ACTH hatására létrejövő kortizol-válasz normalizálódása (Cecil: A belgyógyászat lényege) ACTH hypophysis Exogen szteroid Endogen kortizol mvese ADRENALIS CRISIS CSÖKKENT STRESSZTŰRÉS MELLÉKVESEKÉREG ELÉGTELENSÉG TÜNETMENTES SZUPPRESSZIÓ

17 Mellékvese szuppressziót befolyásoló tényezők
A BETEG EGYÉNI ÉRZÉKENYSÉGE: nem mindenkinél, nem egyforma mértékben. Henzen és mtsai stimulációs teszttel vizsgálták az napig per os prednizolon (min 25 mg/d) terápiában részesülő betegek (n=75) válaszreakcióját a szteroid elhagyása után. . A kezelés időtartamától és a mért kortizol-szinttől függetlenül a résztvevőknek közel fele mutatott csökkent válaszkészséget az 1 μg (alacsony dózisú) i.v. alkalmazott corticotropinra (ACTH), ami jórészt 2 héten belül rendeződött, de két betegnél hónapokig tartott. 2. A kezelés időtartama- ellentmondó adatok Már egyszeri dózisnál kimutatták a kortizolszint csökkenését. 2 év után sem talált szignifikáns eltérést.

18 3. AZ ICS MOLEKULA TULAJDONSÁGAI: Ezek hatnak a cirkadián ritmusra.
receptor –kötődés, fehérjekötődés, first pass, fél életidő, Vízoldékonyság zsíroldékonyság genomikus/ nem genomikus kvóciens. A tüdőből felszívódott, vagy a first passt túlélt ICS vagy aktív metabolitjainak sziszt. hatása. Vízoldékonyság:kell a bronchialis mucosában való oldódáshoz ,vsz. ezzel függ össze a tüdőben/nagy légutakban eltöltött reziduális idő →biológiai féléletidő A nagyobb zsíroldékonyság pedig a tüdőből felszívódó, tehát a first pass effektuson át nem eső molekulák nagyobb eloszlási térfogatáért és szöveti kötődéséért felelős. Ez a kötődés pedig hosszabb eliminációs féléletidőt és akkumulációt eredményezhet. A flutikazon lipofilitása szor nagyobb, mint a budezonidé vagy a beklometazon- monofoszfáté. Az eredmény a tizennégy órás plazma féléletidő és napi kétszeri adagolás mellett a folyamatos mellékvese szuppesszió, nem úgy, mint pl. a kisebb lipofilitású és 1,6 órás féléletidejű flunisolid esetében, ahol ez csak szakaszos.

19 Adrenális krízis: ICS kezelést követően kivételesen ritka
Adrenális krízis: ICS kezelést követően kivételesen ritka. Tünetei:letargia, hányinger, hányás, hasmenés, hypotensio, hasi fájdalom, hypoglikaemia, görcsök, zavartság, kóma. A végkimenet th nélkül halál lehet. 1999-ig (30 év használat alatt) 2 esetet publikáltak: 1 felnőtt: 6400 μg/ nap BUD 1 gyermek 500 μg/ nap BUD A flutikazont 1993-ban hozták forgalomba Nagy-Britanniában. 2002-ben Todd és mtsai (UK)2912 eset retrospektív elemzésekor 33 betegnél találták bizonyíthatónak az adrenális krízist (28 gyermek, és 5 felnőtt). A betegek napi μg/ nap ICS- kaptak, 94% flutikazont, 1 fő FP+BUD-t, 2 fő BDP-t. 2003-ban Macdessi és mtsai3 ausztrál gyermek kórtörténetét közölték le adrenális krízis miatt. Mindhárman 500μg/ nap feletti flutikazont kaptak. A gyermekeknél a max ajánlott dózis 400 μg/ nap .

20 4. AZ ICS DÓZISA Lipworth BJ Arch Intern Med 1999; 159:

21 5. AZ INHALÁCIÓHOZ HASZNÁLT ESZKÖZ
(CFC- HFA- POR): 1987-ben Prahl és Jensen kimutatja,hogy a nagy dózisban alkalmazott CFC-BDP szisztémás terhelését jelentősen csökkentette a Nebuhaler használata. Pedersen: CFC-beklometazonnak valamivel erősebb volt a mellékvese-szuppressziót okozó hatása, mint a budezonidnak, bár a tanulmányok jelentős része nem talált különbséget. Flutikazon, budezonid vonatkozásában kiemelik az eszköz szerepét: pMDI- nél 3:1, DPI-nél felnőttben 1,5:1, gyermeknél 1:1 volt az arány.

22 A HFA- aerosolok a bronchiális nyákkal való érintkezés során újrakristályosodási folyamaton mennek át, kisebb felületű „kockákká” alakulnak, melyekből a gyógyszermolekulák leadása lassul így a tüdőbeli tartózkodási idő ( pulmonary residence time) megnő. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

23 egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé,
In vitro tüdő-perfúziós model 2005-ben kiderült a különböző beklometazon-formulációk vizsgálatakor, hogy egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé, másrészt tüdőbeli abszorpciót a gyógyszer –szemcsék bronchiális nyákban való oldódási sebessége határozza meg. Az extra-finom BDP szignifikánsan gyorsabban megjelent a keringésben, mint az egyéb HFA_BDP. (A kísérletben a gastrointestinális felszívódást kizárták.) 2005-ben kiderült a különböző beklometazon-formulációk vizsgálatakor, hogy egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé, másrészt tüdőbeli abszorpciót a gyógyszer –szemcsék bronchiális nyákban való oldódási sebessége határozza meg. Az extra-finom BDP szignifikánsan gyorsabban megjelent a keringésben, mint az egyéb HFA_BDP. (A kísérletben a gastrointestinális felszívódást kizárták. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

24 Systemic Exposure and Implications for Lung Deposition with an Extra-Fine Hydrofluoroalkane Beclometasone Dipropionate/Formoterol Fixed Combination Bousquet, Jean; Poli, Gianluigi; Acerbi, Daniela Clinical Pharmacokinetics: 1 June Volume 48 - Issue 6 Methods: In this open-label, crossover, placebo-controlled study, 12 healthy male subjects received a single dose of BDP/F 400 μg/24 μg (four inhalations of Foster™ BDP/F 100 μg/6 μg), single doses of BDP CFC 1000 μg (four inhalations of Becotide™ Forte 250 μg) plus formoterol 24 μg (four inhalations of Atimos® 6 μg) via separate MDIs, or placebo. Continuous pharmacokinetic variables for BDP, B17MP, formoterol, cortisol and potassium were evaluated. Cardiovascular effects, peak flow measurements and tolerability were also examined. Conclusion: These pharmacokinetic data show that with a BDP dose from Foster™ that is 2.5 times less than a BDP dose from Becotide™ Forte, pulmonary absorption is 86% higher; however, systemic exposure is 35% lower, resulting in less cortisol suppression for a similar BDP dosage. Az in vitro kísérletekkel összhangban kimutatták, hogy az extrafinom-BDP-nek fix kombinációban adva is ugyan 86%-kal magasabb pulmonalis abszorpciója, mint a 2,5-szeres dózisban adagolt CFC-beklometazoné, de összességében 35%-kal kisebb szisztémás expozíciót okoz. Így a következményes mellékvese- szuppresszió is kisebb.

25 Összefoglalás A gyakorló orvos gyógyszerválasztásában hatásos gyógyszermolekula és az eszköz kezelhetősége alapkövetelmény. lokális mellékhatások kivédésére farmakológiai prodrugok új fejlesztésű molekulák Technikai vivőanyag: por (DPI)/ oldószeres aeroszolok (MDI) legjobb tüdőbeli depozíciót biztosító eszköz csökkentésekor első vonalban a lokális mellékhatások kivédésére törekszünk, hiszen a betegtől csak így várhatjuk el a terápia-hűséget. Ezt farmakológiai szempontból a prodrugok használata, új fejlesztésű molekulák(?) megjelenése segíti. Technikai szempontból lehetőség van a vivőanyag: por (DPI)/ oldószeres aeroszolok (MDI) és a lehető legjobb tüdőbeli depozíciót biztosító eszköz megválasztására.

26 Cél: a betegség és a terápia jövőbeli kockázatának mérséklése.
A nagylégúti változásokra alapozott ekvivalens szteroid-dózisok a depozíciós különbségek miatt a jövőbeli kockázatot vélhetőleg eltérő mértékben mérséklik. Tehát az eszközt is figyelembe véve újra kellene értelmezni az ekvivalencia dózisokat illetve a hatás-mellékhatás görbét. „Termék-családok”: Ugyanabban az eszközben más hatóanyag: más célreceptor Vajon a gyógyszer-finanszírozás követi-e az új fejlesztéseket, vagy a technikailag olcsóbb megoldások felé tolódik el megnövelve a terápia jövőbeli kockázatát? Mit mibe? Más depozíciós elvárás, más jellegű kockázat Az optimális hatásnak gátat szab a környezeti aeroszollal és a dohányfüsttel való interakció. (Nemzetközi adat: az obstruktív légúti betegek fele dohányzik.)

27 Köszönöm a figyelmet! fotó: Szabó Csenge B.

28 Irodalom: Kádár L, Mészáros Á, Bártfai Z. Az inhalációs szteroidok farmakokinetikája. Tüdőgyógyászat 2009.május 2-7. Lipworth BJ, Kallner MA. LaForce CF, Baker JW at al. Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent asthma. Ann Alergy Asthma Immunol (4) Molimard M et al, Prevalence and Associated Factors of Oropharyngeal Side Effects in Users of Inhaled Corticosteroids in a Real-Life Setting. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(2): Gulliver T, Morton R, Eid N., Inhaled corticosteroids in children with asthma. Pediatr. Drugs (3) Suissa S, Kezouh A, Ernst P, Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression.The Am.J.Med , Henzen Ch, Suter A et al. Supression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet.Vol 355.February 12,2000. Meibohm B, Hochhaus G, Rohatagi S et al. Dependency of cortisol supression on the administration time of inhaled corticosteroids. J,Clin.Pharmacol 1997;37: ( Erratum in J,Clin.Pharmacol 1997;37:1000) Clark D.J,Lipworth B.J, Adrenal supression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patient. Thorax 1997;52:55-58 Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997:52 (Suppl 39): 1-34 Munksgaard 1997. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med (9)941-55 Lipworth B J.: Adrenal supression with inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol,87(5): (2001) Martin R.J, Szefler S.J,at al. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations. . Am J Respir Crit Care Med. Vol 165.pp Wlodarczyk, J.H, Gibson,P.H., Caesar,M.: Impact of inhaled corticosteroids on cortisol supression in adults with asthma: a quantitative review . Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:23-30 Prahl P, Jensen T., Decreased adreno-cortical supression utilizing the nebuhaler for inhalation of steroid aerosols. Clin Allergy 1987,vol.17, Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21 Bousquet J, Poli G, Acerbi D, Monno R.,at al . Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/ formoterol fixed combination, Clin Pharmacokinet.2009;00 (0):0- Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma.Eur. Resp.J. 2006: Derom E, Louis R, Tiesler C, Engelstätter R, at al. Effects of ciclesonide and fluticasone on cortisol secretion in patients with persistent asthma Eur Respir J Jun;33(6): Epub 2009 Jan 22 Todd G, Acerini C.at al. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids int he United Kingdom _Arch Dis Child 2002;87: Macdessi J,Randell T.L., at al. Adrenal crises in children treated with high-dose inhaled corticosterois for asthma._Med J Aust 2003> Rónai Z, Inhalációs gyógyszerbevitel.Amega könyvek 2011 G. Invernizzi. Inhaled steroid/tobacco smoke particle interactions: a new light on steroid resistance Respiratory Research 2009, 10:48doi: /

29 AZ ICS DÓZISA: (GINA 2010-ben érvényes referencia!) Csak felnőtt asztmásokat hasonlítottak össze! 31 tanulmányból. Az inhalációs szteroidok szisztémás hatásának összehasonlítása 1999-ben még mindig CFC pMDI és DPI-kel végzett tanulmányok alapján az alkalmazott dózisok szerinti szuppressziót vizsgálta L . Amellett, hogy a dózisokkal arányos kortizolszint csökkenést találtak a vizeletben, kimutatták, hogy a flutikazon azonos μg-ja szignifikánsan nagyobb szuppressziót okoz, mint a BDP,triamcinolon és budezonid. Lipworth BJ Arch Intern Med 1999; 159:

30 Mellékvese szuppressziót befolyásoló tényezők 4. AZ ICS DÓZISA:
Az első,korábban sokat idézett, nem csak a szuppressziót vizsgáló összefoglaló közlemény: 12 olyan tanulmányt elemeztek összevonva, ahol a kezelés időtartama lehetett egyszeri dózis,de alkalmazták az ICS-t hétig adva is.. Vegyes beteganyagon, μg/μg bázison és nem terápiás ekvivalencia dózisokon alapulva azt találták, hogy a CFC-beklometazonnak valamivel erősebb volt a mellékvese-szuppressziót okozó hatása, mint a budezonidnak, bár a tanulmányok jelentős része nem talált különbséget. Flutikazon, budezonid vonatkozásában kiemelik az eszköz szerepét: pMDI- nél 3:1, DPI-nél felnőttben 1,5:1, gyermeknél 1:1 volt az arány.