III. Sz. Belgyógyászati Klinika

Az előadások a következő témára: "III. Sz. Belgyógyászati Klinika"— Előadás másolata:

1 III. Sz. Belgyógyászati Klinika
Lymphoma és myeloma Dr. Varga Gergely, Dr.Farkas Péter Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

2 Lymphomák WHO klasszifikációja
Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Nagymalignitású Kismalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

3 Lymphomák WHO klasszifikációja
Prekurzor B- és T-sejtes Perifériás B-sejtes (90%) Kismalignitású Nagymalignitású Plazmasejt tumorok (myeloma, plasmocytoma) Perifériás T- és NK-sejtes Hodgkin-lymphoma Poszttranszplantációs lymphoproliferatív betegség Histiocyta és dentritikus sejt tumor

4 A B-sejtek érése Ig Prekurzor B-sejtes leukaemiák
sIgM,D sIgM,G,A sIgM Sejtfelszíni markerek CD19 CD10 CD20 CD38 Prekurzor B-sejtes leukaemiák CLL, B-sejtes lymphomák Waldenström, myeloma

5 Érés a nyiroktüszőben A B D E C immunoblast B lympho- cyta F kis nem
hasadt nagy nem hasadt G kis hasadt nagy H T- lymphocyta plazma- sejt kis lymphocyta

6 A nyirokcsomó szerkezete
Follicularis lymphoma Burkitt-lymphoma Köpeny zóna: köpenysejtes NHL Sézary-szindróma Mycosis fungoides Perifériás T-sejtes lymphoma CLL/SLL Waldenström- macroglobulinaemia

7 Epidemiológia / etiológia
A lymphomák a daganatos betegségek 3%-át képviselik, Magyarországon évente körülbelül 1000 új eset van. Bármely életkorban előfordulhatnak, gyakoribbak 50 éves kor felett. Az incidencia az utóbbi 30 évben megkétszereződött. Ritkán vírus okozta (EBV), általában ismeretlen az etiológia (élet során összeszedett genetikai ártalmak).

8 Differenciáldiagnózis
Gyulladásos, fertőzéses állapotok Bakteriális: Staphylococcus aureus, béta-hemolizáló Streptococcus, macskakaparás betegség, actinomycosis, tularaemia, arcbőr, fejbőr gyulladásai, mycobacterium Virális: EBV, HIV, Herpes simplex, CMV Paraziták (toxoplasma) Gombás (coccidioidomycosis) Immunológiai kórképek SLE

9 Differenciáldiagnózis
Egyéb daganatok Nyak: pajzsmirigy, gége lymphadenitis Supraclavicularis: gyomor, tüdő Inguinalis: nőgyógyászati Mediastinum: tüdő, nyelőcső Retroperitoneum: pancreas, gyomor, here Csont: egyéb daganat metasztázis

10 Diagnózis 1. Biopszia 2. Staging CT 3. Csontvelő

11 Lymphoma – Stádiumbeosztás 1.
I. Egyetlen nyirokcsomó-láncolat (I), vagy egyetlen extranodalis szerv érintett (IE) II. Két vagy több nyirokcsomólánc érintett a rekesz egyik oldalán (II), vagy nyirokcsomó + contiguus extranodalis szerv (IIE) III. Több nyirokcsomó-láncolat érintett a rekesz mindkét oldalán, lépinfiltrációval (IIIS) és/vagy limitált nem nyirokszervi érintettség (IIIE) IV. Disszeminált betegség, csv., lymphoid, ill. non-lymphoid szervek érintettségével (pl. csontvelő) Általában CT + csontvelő-biopszia, a PET vizsgálat szenzitívebb.

12 Lymphoma – Stádiumbeosztás 2.
B tünetek: fogyás éjjeli izzadás láz A betegség aktivitására utalnak. Stádium 1A, 1B, 2A stb. Hodgkin-lymphománál prognosztikai jelentősége van.

13 Nagymalignitású (agresszív, high-grade) lymphoma
Hirtelen kezdet, gyorsan növekvő nyirokcsomók Gyakran B tünetek (láz, fogyás, éjjeli izzadás) A kezelés nem halasztható Kemoszenzitív → általában gyógyítható Prognózis: az altípustól és a stádiumtól függ

14 Click for Next Image in Sequence
Large multi-lobulated mass within the abdomen surrounding but not obstructing the aorta and mesenteric arteries. 1. beteg: fiatal férfi Két hét alatt kialakult jelentős állapotromlás, láz, fogyás, hasi fájdalom. Hasi terime tapintható. CT vizsgálat: Click for Next Image in Sequence

15 1. beteg: diagnózis Leletek: CT: kiterjedt hasi tumor
LDH: 5000 U/l → magas proliferáció Szövettan (laparoszkópos biopszia): Burkitt- lymphoma Csontvelő: infiltrált

16 1. beteg: kezelés CODOX-M/IVAC (rövid, nagydózisú kemoterápia)
Jó klinikai válasz Kezelés utáni CT: korábbi tumor jelentősen regrediált PET-CT: nincs aktivitásfelvétel

17 Burkitt-lymphoma Afrikai (endémiás), Európában non-endémiás
Tumorsejtek mm, sok nucleolus, „starry sky” Serdülőkor, fiatal felnőttek, extranodalis tumormassza, állkapocs, hasüreg (gyomor, belek), ritkán B-ALL képe t(8;14), t(2;8), t(8;22): c-myc oncogen Endémiás esetekben látens EBV infekció Perifériás B-sejtek, CD10, IgM Lefolyás változó, de agresszív kemoterápiával gyógyulás érhető el 23 év felett autológ őssejt átültetés

18 Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
Tumorsejtek változatosak a különböző formákban, de nagyok Bármely életkorban, de inkább felnőttek érintettek Gyakran egyetlen gyorsan növekvő nyirokcsomó, de 30 %-ban extranodalis massza (GI, bőr, csont, agy, oropharynx, máj, lép), terminálisan leukaemia felléphet Több altípus: HIV, immundeficiencia-asszociált: EBV-fertőzés okozza, T-sejtes immunitás helyreállításakor betegség regresszió! Testüregi nagy B-sejtes lymphoma − humán herpesvirus 8 fertőzés t(14;18) 30%-ban, de 30 %-ban chr. 3 átrendeződés, Bcl-6 érintettséggel Perif. B-sejtek, variab. CD5, CD 10 expr., sIg poz., TdT neg. Low-grade lymphomából (MZL, FL) transzformálódhat

19 Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
Lefolyás változó, de jó eséllyel gyógyítható Arany standard: R-CHOP kemoterápia R = rituximab, a lymphomasejtek felszínén lévő CD20 fehérje ellen kifejlesztett antitest.

20 Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
R-CHOP kezelés -Rituximab -Cyclophosphamid -Doxorubicin -Vincristin -Prednisolon 4. 6. 8. 1.hét 4.hét 7.hét 10.hét... 22.hét... Biopszia Csontvelővizsgálat CT - staging CT restaging PET

21 2. beteg: 60 éves férfi Korábban egészséges, 5 éve észlel nyaki nyirokcsomókat, de ezek eddig mindig visszahúzódtak, az utóbbi hónapokban viszont növekednek. Nem fogyott, jól van. Státus: nyakon 3-4 cm-es, axillarisan 1-2 cm-es, inguinalisan 1-2 cm-es nycs., lép és máj nem nagyobb. Laborban kissé magasabb LDH, mérsékelt pancytopenia.

22 2. beteg: CT nyak: has:

23 2. beteg: szövettan Szövettan a nyaki teriméből: Follicularis lymphoma

24 2. beteg: kezelés A beteg nem akart intravénás kemoterápiát, jól reagált 6 hónapon át adott orális chlorambucil kezelésre. 5 éve nincs progresszió.

25 Kismalignitású (indolens, low-grade) lymphoma
Idősebb betegek Lassan nő Generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás Gyakori csontvelő-érintettség Lefolyás: 10 év körüli Nem gyógyítható: korai, agresszív kemoterápia nem javítja a túlélést Remissziók és relapszusok Tünetmentes beteget nem kell kezelni: cél a jó életminőség

26 Follicularis lymphoma
Tumorsejtek normál folliculus centrum sejtekhez hasonlítanak Centroblast/centrocyta arány alapján Gr. I., II., III., klinikailag is egyre agresszívebb T(14;18) Bcl2 protein overexpresszió CD10 poz., CD5 neg., perif. B-sejt, sIg poz. Csak a tünetes beteget kell kezelni: B tünet Növekvő nyirokcsomó Szervelégtelenség (pl. bélkompresszió, májinfiltráció, csontvelő- elégtelenség)

27 3. beteg: 20 éves nő 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia. Biopszia: Hodgkin-lymphoma.

28 3. beteg: 20 éves nő 2 hónapja észlel a nyak bal oldalán növekvő terimét. Láz, fogyás, éjjeli izzadás nincs. CT: nyaki és mediastinalis lymphadenomegalia Biopszia: Hodgkin-lymphoma. Sternberg-Reed sejt Normális lymphocyta

29 3. beteg: kezelés ABVD kemoterápia
4. ciklus utáni CT már nem mutat nyirokcsomókat. → Még 2 ciklus. 2 év után nincs relapsus: nagy valószínűséggel véglegesen meggyógyult. Más esetben: 4. ciklus után regresszió, de még vannak nycs.-k → Még 4 ciklus kemoterápia. PET-CT: ha pozitív → autológ őssejtátültetés

30 Főbb klinikai különbségek Hodgkin-, ill. non-Hodgkin lymphomákban
Hodgkin-lymphoma Gyakran egyetlen nyirokcsomó-láncolat érintett „Megjósolható” contiguus terjedés Mesentericus nyirokcsomók és a Waldeyer-gyűrű ritkán érintett Extranodalis érintettség ritka Non-Hodgkin lymphoma Több régió nyirokcsomói érintettek „Megjósolhatatlan” non contiguus terjedés Mesentericus nyirok- csomók, Waldeyer-gyűrű gyakran érintett Extranodalis érintettség gyakori

31 Hodgkin-lymphoma Kezdetben egyetlen régió nyirokcsomó-láncolatát érintő lymphoproliferatív betegség Neoplasticus sejtek: Sternberg−Reed-sejtek (sejtes elemek 1-5%-a) CD30+, CD15+, CD45-, CD20-, CD3- Mononukleáris variáns: Hodgkin-sejt, lacunaris sejt További „szereplők” nem neoplasztikus eredetűek: ly-k, plazmasejtek, eo-k, ma-k Citokinek: IL-4, IL-5, TNF-α, GM-CSF, TGF-β

32 Hodgkin-lymphoma − prognózis
Jól reagál a kemoterápiára Nem túlkezelni, mert a kemoterápia kardiotoxikus, tüdőfibrosis szekunder tumorokat okoz infertilitást okoz

33 Hodgkin-lymphoma − szövettani típusok
„Új”: Nodularis, lymphocyta predomináns („FL-szerű”) Klasszikus: Nodularsclerosis fiatal nők 1.-2. stádium Kevert sejtes férfi > nő 50%-ban stádium Lymphocyta-depléció idős férfiak, disszeminált Lymphocyta-gazdag

34 4. beteg: idős úr derékfájással
Magas süllyedés, fokozódó anaemia miatti konzílium, dereka fáj, testmagassága 4 cm-t csökkent az utóbbi években.

35 4. beteg: idős úr derékfájással
IgG paraprotein okozza a magas süllyedést

36 4. beteg: idős úr derékfájással
Csontröntgen

37 4. beteg: idős úr derékfájással
Csontröntgen PET scan:

38 4. beteg: idős úr derékfájással
Csontröntgen PET scan:

39 4. beteg: idős úr derékfájással
Csontvelő

40 4. beteg: kezelés 1) 6x cyclophosphamid, thalidomid, dexmathason kezelés, majd autológ csontvelőátültetés → komplett remisszió 2 év múlva relapszus 2) 6x bortezomib, dexamethason kezelés → 2. komplett remisszió újabb 2 év múlva relapszus

41 Myeloma Monoklonális plazmasejtek infitrálják a csontvelőt.
Immunglobulint termelnek fölöslegben (ált. IgG vagy IgA) ez az M (myeloma!!!!)-protein A plazmában fölöslegben vannak jelen könnyűláncok is (lambda/kappa, Bence-Jones protein a vizeletben) Idős betegek (60 év fölött) Incidencia: 5-7/100e

42 Myeloma − tünetek C Hypercalcaemia okozta zavartság, obstipatio, polyuria R Veseelégtelenség (myeloma vese) A Anaemia (csontvelő infiltráció) B Lyticus csontléziók okozta csontfájdalom, csonttörések Infekciók (immunszuppresszió) AL amyloidosis

43 Myeloma − kezelés Kell-e?
Smouldering myeloma: panaszmentes, nem kell kezelni, csak szorosan monitorizálni Számos kemoterápás protokoll Új szerek thalidomid bortezomib Őssejt-transzplantáció Túlélés átlagosan 5 év körüli

44 MGUS Igen gyakori állapot
Az 50 év feletti korosztály 1-2%-ában, a 70 év felettiek 3-4%-ában van jelen. Jelentőségét az adja, hogy a betegek egy viszonylag kis része, évi 1%-a progressziót mutat, és ezeknél a betegeknél idővel kezelést igénylő myeloma fejlődik ki. Ezért élethossziglani követés szükséges. Kell-e csontvelővizsgálat?

45 Myeloma − differenciáldiagnózis
Tumoráttét, pl. prostata, mamma, tüdő (tumoráttét + MGUS!) Waldenström-macroglobulinaemia (IgM paraprotein) Smouldering myeloma MGUS Rheumatológiai kórképek (+ MGUS!)