A metabolikus szindróma kórélettana Szollár Lajos Semmelweis Egyetem ÁOK Kórélettani Intézet Tantermi előadás 2007.

Az előadások a következő témára: "A metabolikus szindróma kórélettana Szollár Lajos Semmelweis Egyetem ÁOK Kórélettani Intézet Tantermi előadás 2007."— Előadás másolata:

1 A metabolikus szindróma kórélettana Szollár Lajos Semmelweis Egyetem ÁOK Kórélettani Intézet Tantermi előadás 2007

2 A metabolikus szindróma részelemei és következményei Viscerális obesitas  Inzulin rezisztencia Magas vérnyomás Atherogén dyslipidemia Proinflammatorikus állapot Prothrombotikus állapot 2. típusú diabetes Kardiovaszkuláris Kockázat Kardiovaszkuláris Kockázat Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497.

3 Dohányzás  LDL  BP Atherosclerotikus Kardiovaszkuláris Betegség Metabolikus Szindróma  TG  Glu  IL-6  HDL  PAI-1  TNF  NO  Insulin  ACRP 30  TG  Glu  IL-6  HDL  PAI-1  TNF  NO  Insulin  ACRP 30 T2DM

4 Metabolikus szindróma World Health Organization kritériumok  Inzulin rezisztencia (T2DM, IFG, IGT, clamp) + és bármelyik kettő az alábbiakból  BP > 140/90 mmHg vagy antihipertenzív kezelés  Plazma TG > 1.7 mmol/L  HDL-C < 0.9 mmol/L (Ffi); < 1.0 mmol/L (Nő)  BMI > 30 kg/m 2 vagy W/H >0.9 (F) or > 0.85 (N)  Urinary albumin > 20 mg/min or Alb/Cr > 30 mg/g

5 NCEP ATP III (2001): Metabolikus Szindróma <40 mg/dL (1.0 mmol/L) <50 mg/dL (1.3 mmol/L) Férfi Nő >102 cm (>40 in) >88 cm (>35 in) Férfi Nő  110 mg/dL (6.0 mmol/L) Éhomi vércukor  130/  85 mm Hg Vérnyomás HDL-C  150 mg/dL (1.7 mmol/L) TG Abdominális elhízás (Haskörfogat) HatárértékLelet Ha legalább 3 jelen van az alábbiak közül: NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486-2497.

6 Updated ATPIII Criteria for Diagnosis of Metabolic Syndrome Measure (any 3 of the following)Categorical cutpoints Elevated waist circumference≥102 cm men ≥88 cm women Elevated triglycerides≥150 mg/dL (1.7 mmol/L) or on Rx for elevated TG Reduced HDL-C<40 mg/dL (1.03 mmol/L) men <50 mg/dL (1.3mmol/L) women or on Rx for reduced HDL-C Elevated blood pressure≥130 mm Hg systolic or ≥85 mm Hg diastolic or on antihypertensive Rx with history of hypertension Elevated fasting glucose≥100 mg/dL or on Rx for elevated glucose Grundy et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An AHA/NHLBI Scientific Statement Circulation 2005 112:2735-2752

7 Metabolikus szindróma International Diabetes Federation (2005) kritériumok  Centrális elhízás: derékkörfogat F>94 cm, N>80 cm + és bármelyik kettő az alábbiakból  BP > 130/85 mmHg vagy antihipertenzív kezelés  Plazma TG > 1.7 mmol/L vagy antilipidaemiás kezelés  HDL-C < 0.9 mmol/L (F); < 1.1 mmol/L (N)  FPG > 5,6 mmol/l vagy DM2

8 ATP III 2001/IDF 2005 Metabolikus Szindróma* 1. Haskörfogat: Etnikai csoport-specifikus értékek 2. Triglycerid: > 150 mg/dL 3. HDL-C: < 40 mg/dL (M); < 50 mg/dL (F) 4. Vérnyomás: > 130 mmHg systolic or > 85 mmHg diastolic 5. Glukóz: > 100 mg/dL

9 Haskörfogat: Etnikai- specifikus határértékek Europai eredet > 102 cm (F); > 88 cm (N) (ATP III/USA) > 94 cm (F); > 80 cm (N) (IDF) Dél-Ázsia > 90 cm (F); > 80 cm (N) (IDF) Kína > 90 cm (F); > 80 cm (N) (IDF) Japán > 85 cm (F); > 90 cm (N) (IDF)

10 Metabolikus Szindróma: Prevalencia az USA felnőtt lakosságában A prevalencia nő a korral A NCEP ATP III kritérium szerint a 20 év feletti felnőttek mintegy 24%-a szenved metabolikus szindrómában Az etnikai csoportok prevalenciája különbözik 47 millióan élnak az MS nagy kockázatával (2000 évi népszámlálás) Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359. 23.7% 76.3% US adults  20 years US adults  20 years with metabolic syndrome

11 Kalff KG, et al. Aviat Space Environ Med. 1999 Dec;70(12):1223-1226. Hansen BC. Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 18;892:1-24. Metabolikus szindróma –Iparilag fejlett országokban a középkorú lakosság mintegy 20 - 30%-a metabolikus szindrómában szenved –2010 –re az USA metabolikus szindrómás népességét 50 és 75 millió közötti számra becsülik Prevalencia

12 NHANES III: Kor-specifikus MS gyakoriság (ATP III) Data are presented as percentage (SE). Kor, év 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Prevalencia % Férfi Nő Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359. 20-29 30-39 40-4950-5960-69> 70

13 A különböző kritériumok alapján diagnosztizált metabolikus szindróma n %-os gyakorisága a vizsgált beteganyagon (*=statisztikailag szignifikáns) Összesen n=480 Egészséges n=218 CHD n=262 p WHO (HI)241135<0,0001* ATP III361949 <0,0001* IDF452759<0,0001*

14 ATP III és IDF kritériumok alapján diagnosztizált metabolikus szindróma %-os gyakorisága 13 383 egyén (6322 ffi, 7061 nő) hazai háziorvosi praxisokban vizsgált beteganyagán Összesen n=13383 Férfi n=6322 Nő n=7061 ATP III26,120,531,1 IDF38,641,036,5

15 Epidemiology of the Metabolic Syndrome 23.7% Overall 47,000,000 US residents have the syndrome Ford et al: JAMA 2002:287

16 A metabolikus szindróma részelemeinek prevalenciája (USA)* *As defined by NCEP ATP III; NHANES III data. Ford ES, et al. JAMA. 2002;287:356-359. Prevalencia (%) 0 10 20 30 40 50 Abdominális Elhízás Hypertri- glyceridemia Alacsony HDL-C High RRMagas Glukóz 46.3 35.1 39.3 38.2 15.6 29.8 24.7 35.2 29.3 10.0

17 A metabolikus szindróma (MS) okozta CV halálozás incidenciája 0 2 4 6 8 10 12 Nincs MS MS CV halálozás Isomaa, et al. Diabetes Care. 2001; 24:683. 14 2.2% 12.0% P<0.001

18 Kockázatiarány San Antonio Heart Study Hunt KJ et al. Circ 2004; 110: 1251-1257 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 2.71 1.63 ATP III Metabolikus Szindróma és CVD mortalitás WHO ATP III MS (3+) Abdominális elhízás  TG  HDL-C  BP  Glukóz

19 Relative risk for diabetes and cardiovascular disease among patients with the Metabolic Syndrome (nine studies) 1-Circulation, 2004;109:42-46 2-Circulation, 2003;108:414-419 3-AHA, 2002 4-Circulation 2004;110:1239-1244 diabetes 5-JAMA 2002;289:2709-2716 8-Diabetes Care 2003;26:3153-3159 6-Am J Card 2004;93(2):136-141 7-Circulation 2003;107:391-397 9-EASD 2004

20 A kardiovaszkuláris betegségek mortalitása nő metabolikus szindróma jelenléte esetén Lakka HM, et al. JAMA. 2002;288:2709-2716. 15 10 5 0 02468 12 Kardiovaszkuláris mortalitás RR (95% Cl), 3.55 (1.98-6.43) Metabolikus Szindrómae Igen Nem Kumulatív Kockázat % Követés,év

21 WOSCOPS: CAD Risk Increases With Number of Metabolic Syndrome Criteria WOSCOPS = West of Scotland Coronary Protection Study; HR = hazard ratio. Adapted from Sattar N, et al. Circulation. 2003;108:414-419. n695207719841339352 0123401234 No. of metabolic syndrome features:

22 Likelihood of Calcified Plaques in the Metabolic Syndrome is a Function of the Number of Components NHLBI Family Heart Study (2002-2004), cardiac gated multidetector CT in subjects ≥30 y; NCEP ATP III definition ELLISON RC et al. Am J Cardiol 95:1180, 2005 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Odds Ratio of high calcium score 0 1 2 3 4 5 Number of Components of the Metabolic Syndrome Coronaries (n=3166) Score >100 Aortas (n=3173) Score >1000

23 MS CVD T2DM 5x 2x 3x Relatív Kockázat

24 A CHD kockázati tényezői: változó „tájkép” Dohányzás Hypercholesterinaemia Hypertensio 2. típusú diabetes Hasi elhízás Metabolikus szindróma 1950’ – 60’ 1990’ – 00’… Statinok Statinok A magas vérnyomás A magas vérnyomáskezelése Dohányzás elhagyása Dohányzás elhagyása „Ülő” életmód „Ülő” életmód  A táplálék energia-  A táplálék energia-sűrűsége

25 A metabolikus szindróma a koszorúér- betegségek (Coronary Heart Disease - CHD) független előrejelzője WOSCOPS trial (n=6,447 males, aged 45-64) P<.0001 5 éves CHD ráta Prevalence of METS: 23.8% *L’Italien et al: American College of Cardiology 2003

26 Risk of ischemic heart disease (IHD) according to the cumulative number of “traditional” and “non-traditional” risk factors The Québec Cardiovascular Study Traditional: LDL-cholesterol, triglycerides and HDL-cholesterol Non-traditional: Insulin, apolipoprotein B and small, dense LDL particles * Odds ratios are adjusted for systolic blood pressure, family history of IHD and medication use and medication use 1.0 1.8 4.7 2.8 9.1 (0.01) 4.4 (0.01) 20.8 (<0.001) Odds ratio* 0123 Traditional risk factors Non-traditional risk factors 15 10 5 0 20 25 30 From Lamarche B et al. JAMA (1998) 279:1955-1961

27 A metabolikus szindróma jellemzői Android elhízás Atherogen dyslipidaemia – TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidált LDL ; apo B > 1,2 g/L Hypertensio Inzulinrezisztencia / Hyperinsulinaemia –(FG, IGT, „clamp”, inzulinszint, HOMA) Pro-inflammatorikus állapot –ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L Prothrombotikus állapot – Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa Microalbuminuria Microvascularis angina

28 Body Fat Distribution and FFA Normal FFA High FFA

29

30

31 From Després JP Ann Med (2006) 38:52-63 From Després JP Ann Med (2006) 38:52-63 Metabolikus szindróma: ellentmondás a kritériumok és a kórtani lényeg között KLINIKAI ELJÁRÁSOK A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRISMÉZÉSÉRE: NCEP-ATPIII Waist girth HDL-cholesterol Triglycerides Blood pressure Glucose AACE Glucose BMI HDL-cholesterol Triglycerides Blood pressure Other features of insulin resistance EGIR Insulin Waist girth Glucose HDL-cholesterol Triglycerides Blood pressure IDF Waist girth HDL-cholesterol Triglycerides Blood pressure Glucose HyperTG waist Waist girth Triglycerides Others ? WHO Insulin Glucose WHR, BMI HDL-cholesterol Triglycerides Blood pressure Microalbuminuria B Proinflammatorkus profil Atherogén dyslipidemia Prothrombotikus profil Inzulin rezisztencia/ Glukóz intolrancia } Út a 2. típusú diabeteshez A METABOLIKUS SZINDRÓMA KÓRLÉNYEGE ÉS VEZETŐ TÜNETE: ABDOMINÁLIS ELHÍZÁS A Magas vérnyomás (kb. a páciensek 50%-ában)

32 Centrális Elhízás: Metabolikus Szindróma (CETP)  VLDL-apoB ­ Intra-abdominális zsír ­ Inzulin rezisztencia ­ Szabad zsírsavak (FFA)  Hepatikus Lipáz  TG  Small, dense LDL  HDL/HDL 2 Brunzell 2001

33 Intra-abdominal (visceral) fat The dangerous inner fat! Back Visceral AT Subcutaneous AT Front

34 Fat mass : 19.8 kg VAT : 155 cm 2 Fat mass : 19.8 kg VAT : 96 cm 2

35 Assessment of accumulation of abdominal fat by measurement of waist at mid-distance between bottom of rib cage and iliac crest. Amount of visceral adipose tissue that can be assessed by CT can be estimated by waist measurement Despres et al. BMJ 322:716,2001

36 High visceral fat increases cardiovascular risk From Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41:826-834 1 1 1 1 1 1,2 1 1 1 (mmol/l) 0.0 3.0 6.0 9.0 12.0 15.0 -300306090120150180 Time (min) 1,2 Time (min) 0 200 400 800 1000 1200 600 1,2 1 Area 1,2 Area -300306090120150180 (pmol/l) InsulinGlucose 1 significantly different from Nonobese 2 significantly different from Obese with low visceral AT levels Nonobese Obese low VAT Obese high VAT VAT: visceral adipose tissue

37 High visceral fat increases cardiovascular risk From Pouliot MC et al. Diabetes (1992) 41:826-834 310 248 186 124 62 0 60 45 30 (mg/dl) HDL-cholesterol (mg/dl) Triglycerides NonobeseNonobeseObeseObese Low VAT High VAT Low VAT High VAT VAT: visceral adipose tissue

38 300 250 200 150 100 50 0 r = 0.80 6080100120 Waist circumference (cm) Visceral AT (cm 2 Visceral AT (cm 2 ) Front Back Waist Hip Subcutaneous AT Visceral AT Relationship between waist circumference and visceral adipose tissue accumulation Waist girth (cm) Insulin (pmol/L) Waist girth (cm) Apo B (g/L)

39 Average apo B (A) and fasting insulin (B) levels among deciles of waist circumference. C LDL particle diameter among deciles of TG concentration. Dotted lines mean apo B, fasting inslin and LDL peak particle diameter of overall cohort. Lemieux et al. Ciculation 102:179,2000

40 A metabolikus szindróma jellemzői Android elhízás Atherogen dyslipidaemia – TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidált LDL Hypertensio Inzulinrezisztencia / Hyperinsulinaemia –(IFG, IGT, „clamp”, inzulinszint, HOMA) Pro-inflammatorikus állapot (ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L) Prothrombotikus állapot – (Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa) Microalbuminuria Microvascularis angina

41 Az atherogen dyslipidaemia szindróma elemei: magas éhomi trigliceridszint alacsony HDL- koleszterinérték "small-dense" LDL jelenléte "határérték" LDL-koleszterin postprandialis hypertriglyceridaemia

42 Atherogenic Apo B-containing LPs VLDL VLDL Remnants IDL LDL; Dense LDL Enhanced Arterial Cholesterol Deposition Attenuated Reverse Cholesterol Transport Accelerated Atherogenesis Anti-atherogenic HDL Atherogenic Dyslipidaemia Metabolic Syndrome Hypercholesterolaemia Type II Diabetes Mixed Hyperlipidaemia Hypertriglyceridaemia

43 Relationships between LDL particle size vs triglycerides, HDL cholesterol and cholesterol/HDL cholesterol ratio LDL particle size (Å) 235240245250255260265270 Triglycerides (mmol/l) 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 r=-0.52p<0.0001 235240245250255260265270235240245250255260265270 Chol/HDL chol 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 HDL cholesterol (mmol/l) r=0.44p<0.0001 r=-0.45p<0.0001 LDL particle size (Å) From Després JP Ann Med (2001) 33:534-541

44 The small dense LDL is a key component of the metabolic syndrome

45 ApoB, proportion of small LDL and the risk of IHD 3.9 (<0.001) 3.9 (<0.001) 5.9 (<0.001) 5.9 (<0.001) 1.0 2.0 (0.12) 2.0 (0.12) < 116 > 116 < 40% > 40% 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 ApoB (mg/dl) RR of IHD LDL < 255 A St-Pierre et al, Circulation 2001

46 A metabolikus szindróma jellemzői Android elhízás Atherogen dyslipidaemia – TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidált LDL Hypertensio Inzulinrezisztencia / Hyperinsulinaemia –(IFG, IGT, „clamp”, inzulinszint, HOMA) Pro-inflammatorikus állapot (ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L) Prothrombotikus állapot – (Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa) Microalbuminuria Microvascularis angina

47

48 A metabolikus szindróma jellemzői Android elhízás Atherogen dyslipidaemia – TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidált LDL Hypertensio Inzulinrezisztencia / Hyperinsulinaemia –(IFG, IGT, „clamp”, inzulinszint, HOMA) Pro-inflammatorikus állapot (ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L) Prothrombotikus állapot – (Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa) Microalbuminuria Microvascularis angina

49 Fat „topográfia” metabolikus szindrómában Nagy TG Nagy FFA Intramuszkuláris Intrahepatikus Szubkután Intra- abdominális FFA * TNF-alpha * Leptin * IL-6 (CRP) * Resistin * PAI-1 * Angiotensinogen *

50 A zsírszövet egy aktív endokrin és parakrin szerv: elhízással összefüggő adipocyta aktiváció és gyulladás Wellen et al, J Clin Invest 2003; 112:1785-1788,

51 Zsír-szövet Máj Cytokinek Unstabil Plaque-ok Plaque-ok  CRP Proinflammatorikus állapot  Apo B  HDL Prothrombotikus állapot Diabetes

52 Proinflammatory State Proinflammatory  Cytokines (IL-6 & TNF  )  Adiponectin Acute phase reactants  enhanced inflammation  C-reactive protein  Fibrinogen  Serum amyloid A

53 Visceral AT (cm 2 ) Waist girth Waist girth (cm) 100 120 140 160 180 200 220 1 1 1 1,3 90 94 98 102 106 110 1 1 1,2 1,2,3 C-Reactive Protein Quintiles Quintiles (1)(2)(3)(4)(5)(1)(2)(3)(4)(5) Quintiles Quintiles Visceral adipose tissue area and waist girth according to CRP quintiles Adapted from Lemieux I et al Arterioscler Thromb Vasc Biol (2001) 21:961-967 Adapted from Lemieux I et al Arterioscler Thromb Vasc Biol (2001) 21:961-967

54 052134 A metabolikus szindróma elemeinek száma 0 2 4 6 8 Ridker et al. Circulation. 2003;107:391 N=4086 N=3884 N=3152 N=2292 N=1135 N=170 hs- CRP (mg/L) CRP és MS

55 20134-5 N= 3711 N= 375 N= 3174 N= 710 N= 2110 N= 1042 N= 1141 N= 1151 N= 443 N= 862 A metabolikus szindróma részelemeinek száma 2 4 6 8 10 0 Relatív Rizikó CRP < 3 mg/L CRP  3 mg/L Ridker et al. Circulation. 2003;107:391 CRP és MS

56 Prothrombotic State Impaired fibrinolysis  PAI-1 Increased coagulation factors  Fibrinogen  vWF  Factor VIIIc  Factor VII (hypertriglyceridemia)

57  FFA  Cytokinek (TNF  & IL-6)  Adiponectin  PAI-1  Leptin  Resistin  Angioten- sinogen Zsír- szövet Genetika Magas Vérnyomás Atherogén Dyslipidemia Magas Glukóz Pro- thrombotikus Állapot Pro- Inflammatorikus Állapot Elhízás mint „hajtóerő”

58 2 4 6 8 10 12 14 16 Adiponectin (mg/ml) 12  3 3 3 3 Metabolikus Szindróma Elemei P=0.004 A plazma adiponectin szintje anál kisebb, minél több eleme van jelen a metabolikus szindrómának Xydakis AM et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2697–2703.

59 0 2 4 6 8 10 12 14 1,2 Adiponectin levels (  g/mL) (1) (2) (3) Nonobese Obese Low VAT Low VAT High VAT High VAT VAT: visceral adipose tissue Visceral obesity is the form of obesity associated with reduced adiponectin levels Visceral obesity is the form of obesity associated with reduced adiponectin levels Adapted from Côté M et al J Clin Endocrinol Metab (2005) 90:1434-1439 Adapted from Côté M et al J Clin Endocrinol Metab (2005) 90:1434-1439

60 IL6 PAI-1 TNF  adiponectin leptin Insulin sensitivityinsulin resistance Vascular inflammationendothelial dysfunction Adipokines Mediate Insulin Resistance and Inflammation angiotensinogen FFA visfatin

61 Adiponectin Máj:  glukóz produkció Izom:  bazalis és inzulin-mediált glukóz felvétel Endothelium:  NO produkció  inflammatio Érfali simaizom:  növekedés  inflammatio Monocyta:  TNF  -stimulált gyulladás Szív: védelem a koncentrikus hypertrófia és a szívelégtelnség ellen Növelhetjük-e az adiponectin szintet?

62 Centrális Elhízás: Metabolikus Szindróma (CETP)  VLDL-apoB ­ Intra-abdominális zsír ­ Inzulin rezisztencia ­ Szabad zsírsavak (FFA)  Hepatikus Lipáz  TG  Small, dense LDL  HDL/HDL 2 Brunzell 2001

63 A metabolikus szindróma jellemzői Android elhízás Atherogen dyslipidaemia – TG > 1,7; HDL-C < 1 mmol/l ; „small-dense”, oxidált LDL Hypertensio Inzulinrezisztencia / Hyperinsulinaemia –(IFG, IGT, „clamp”, inzulinszint, HOMA) Pro-inflammatorikus állapot (ESR; WBC; hsCRP > 5 mg/L) Prothrombotikus állapot – (Lp(a) > 40 mg/dL; fibr.:3,85 g/L; PAI-1, tPa) Microalbuminuria Microvascularis angina

64 Inzulin Rezisztencia Metabolikus Kockázatok Magas Vérnyomás Atherogén Dyslipidemia Magas Húgysav Pro- thrombotikus Állapot Pro- inflammatorikus Állapot Elhízás Genetika Reaven Hypothesis T2DM Insulin rezisztencia mint „hajtóerő”

65 A hasi zsírszövet mennyisége (Rtg.) és az inzulin iránti érzékenység (clamp) Carey et al. Diabetes 45:633, 1996

66 Relationship Between Visceral Adipose Tissue and Insulin Action Banerji M et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425–E432. 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1000 2000 3000 4000 5000 Visceral adipose tissue volume per unit surface area (mL/m 2 ) Glucose disposal (mg/kg LBM/min) Women Men Maximal inhibition of VAT on glucose disposal

67 Risk of Major CHD Event Associated with High Insulin Levels in Non-diabetic Men Q1 to Q5 = quintiles of area under the curve (AUC) insulin (Q1=lowest quintile; Q5=highest quintile). Years Proportion with a major CHD event 0 0 5 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 1.00 10152025 Log rank: Overall P =.001 Q5 vs Q1 P <.001 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Pyörälä M et al. Circulation 1998;98:398–404.

68 Centrális Elhízás: Metabolikus Szindróma (CETP)  VLDL-apoB ­ Intra-abdominális zsír ­ Inzulin rezisztencia ­ Szabad zsírsavak (FFA)  Hepatikus Lipáz  TG  Small, dense LDL  HDL/HDL 2 Brunzell 2001

69 Ser/Thr phosphorylation of the IRS molecules induces insulin resistance Le Roith et al., Diabetes Care 24:588 (2001)

70 Mechanism of fatty acid-induced insulin resistance in skeletal muscle as proposed by Randle et al. Shulman, J Clin Invest 106:171, 2000

71

72

73 FFA FA VLDL DNL Adipose tissue Muscle Liver Intestine TG mobilization by tissue lipases TG, CE ApoB Cytosolic TG stores Oxidation Lipases LPL Mechanisms of VLDL-apoB overproduction in Insulin Resistance Hepatic Insulin Resistance Adeli K. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 8416-8425. Adeli K. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:793-803.

74 Insulin resistance related to dyslipidemia and cardiovascular disease Ginsberg, J Clin Invest 106:453, 2000

75 Atherogenic Lipoprotein Phenotype Predisposing factors Atherogenic potential Central obesity Male sex Liver fat Insulin resistance Low adiponectin Diet VLDL Chylos Chylo remnants Small,dense LDL Oxidised LDL Small,dense HDL High hepatic lipase Thrombosis Macrophage cholesterol Inflammation Artery wall retention Reverse cholesterol transport Anti-inflammatory actions Dyslipidemia in Metabolic Syndrome

76 Free fatty acid concentration and insulin sensitivity

77 A WHO 2001-es nyilatkozata: „a lelki egészség problémái és a krónikus idegi stressz-szel (pl.:, szorongás, depresszió, ellenségkép, munkanélküliség, „ingatag” munka, vitális kimerültség, reménytelenség, jövedelemkülönbség, hierarchia-deficit etc.) összefüggő kórállapotok az Európában észlelhető korai halálozás legfontosabb okai”

78 Pszichoszociális stress és inzulin rezisztencia Inzulinrezisztencia Hyperinsulinaemia Nagy zsír és CH bevitel és/vagy fizikai inaktivitás Elhízás Fokozott szimpatikus izgalom Elektrolit- imbalance Hypertensio Öröklés Krónikus idegrendszeri (pszichoszociális) stress Hyperglykaemia Nagy FFA szint MS 2. DM CVD

79 „Status Syndrome” és életesélyek Képzettség, tanultság Jövedelem, egyenlőtlenség Munkanélküliség, „ingatag” munka Munkahelyi „stressz” Otthoni stressz Általános stressz Hierarchia-deficit Financiális „stressz” Életesemények Szorongás Vitális kimerültség Depresszió-érzet Reménytelenség Szociális izoláltság Depresszió Hostility Kontroll-vesztés

80

81 „Ellenségkép” és CHD halálozás

82 IL-6 és az ellenségkép Suarez EC Psychosom Med 2003

83 A depesszió mértéke és a MI túlélése közötti összefüggés Lespérance F & al.Circulation 2002;105:1049 BDI=Beck Depression Inventory

84 A középkorú férfi halálozás és a depressziós tünetegyüttes megyei átlagértékei

85 „Reménytelenség-érzet” egészséges népességben (Kuopio, Finnország) Everson SA & al Psychosom Med 1996;58:113

86

87

88 Hierarchia-deficit

89 NOHSC SYMPOSIUM ON THE OHS IMPLICATIONS OF STRESS Multi-level approaches to stress DAVID MORRISON, UNIVERSITY OF WESTERN AUSTRALIA

90 Jövedelemegyenlőtlenség Közép- és Kelet- Európában

91 A társadalom intézményeibe vetett bizalom hiánya Közép- és Kelet-Európában

92

93 „Új” elemek a kardiovaszkuláris betegségek kockázatai között Zöldség-és gyümölcsfogyasztás véd Nagy glykaemiás indexű szénhidrát ront Pszichoszociális stressz ront Az eü. ellátás hozzáférési egyenlőtlensége ront

94 Global risk: the international dimension -INTERHEART Lipids, smoking, hypertension, diabetes, abdominal obesity, psychosocial factors, low consumption of fruit and vegetables, alcohol, and lack of physical activity accounted for 90% of the risk of MI.

95

96 Myokardiális infarktusban (MI) szenvedők pszichoszociális stressz-gyakorisága (%) nagyobb, mint egészséges egyéneké. INTERHEART study, Lancet 364: September 11, 2004

97 Az MI esélyhányadosa nagyobb pszichoszociális stressz-szel terheltekben, férfiak és nők együtt (korra, nemre, földrajzi helyre és dohányzásra korrigálva) NTERHEART study, Lancet 364: September 11, 2004

98

99

100

101 Personality. Scale scores means ± SEM. Scale Vilnius Linköping range (n =159) (n=150) p Coping7-2821.9 ± 0.323.3 ± 0.3<0.001 Self esteem10-4027.3 ± 0.332.7 ± 0.4<0.001 Sense of coherence7-9162.5 ± 0.968.8 ± 0.9<0.001 Hostility48-240 138.4 ± 1.6 114.4 ± 1.6<0.001 Overcomittment29-11675.8 ± 0.964.2 ± 0.9<0.001 Vital exhaustion19-5733.8 ± 0.529.2 ± 0.6<0.001 Depression*0-395.74 ± 0.792.08 ± 0.49<0.001 * n = 35/50 LiVicordia study Kristenson M & al 1998

102 Várható élettartam a tervgazdaság- piacgazdaság átmenet alatt

103 OEK Népegészségügyi Gyorsjelentés, 2002 A 34-54 éves férfiak halandósága kritikus

104 „ A politika a legfontosabb egészségformáló tényező.” Robert Koch (1843-1910)

105 Metabolikus Szindróma Adipocytokinek dysregulációja Portális FFA↑ Adiponectin↓ Inzulin rezisztencia Lipoprotein szintézis ↑ PAI-1 ↑ Adiponectin↓ Hypertensio Kóros glukóz tolerancia Hyperlipidemia ？ Környezeti tényezők Öröklés Atherosclerosis Hasi zsírszöveti többlet TNF-a ↑

106 A metabolikus szindróma … közel a közmegegyezéshez Viscerális obesitas Inzulin rezisztencia  Inzulin  TG  HDL  Adiponectin Small, dense LDL  CRP Alapelemek Kórélettan A metabolikus szindróma alapja: A nagy kockázatú viscerális elhízás A metabolikus szindróma alapja: A nagy kockázatú viscerális elhízás CVD Diabetes Hypertensio Definició: Haskörfogat + NCEP-ATP III AHA, ADA, EASD IDF NCEP-ATP III AHA, ADA, EASD IDF Klinikai diagnózis:

107 Hasi elhízás Inzulin rezisztencia  Insulin METABOLIKUS SZINDRÓMA Thrombosis Inflam- matio  ApoB Dense LDL  TG  HDL  Vér-  nyomás GLOBÁLIS KARDIOMETABOLIKUS RIZIKÓ Dohányzás Dyslipidemia (MS-független) Hypertensio* Kor Ffi nem Diabetes Kardiovaszkuláris betegség Diabetes IFG Globális Kardiometabolikus Kockázat: Rövid-(10 év) és hosszútávú T2DM és CVD kockázatnövekedés LDLHDL

108

109 Saving and overconsuming energy…

110

111 Proinflammatorkus Állapot Atherogén Dyslipidemia Inzulin Rezisztencia Elhízás Metabolikus Szindróma: A CHD kockázatainak „együttállása”ÖrökletesFogékonyság Autonóm DysfunctioHypertensio Étrend Fizikai inaktivitás Stressz Kor Adapted from Grundy Prothrombotikus Állapot

112