Prof. Fürst Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KÜLÖNBÖZŐ SZEREK TUDATÁLLAPOT-MÓDOSÍTÓ HATÁSAI „NEM MELLÉKES HATÁSOK.

Az előadások a következő témára: "Prof. Fürst Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KÜLÖNBÖZŐ SZEREK TUDATÁLLAPOT-MÓDOSÍTÓ HATÁSAI „NEM MELLÉKES HATÁSOK."— Előadás másolata:

1 Prof. Fürst Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KÜLÖNBÖZŐ SZEREK TUDATÁLLAPOT-MÓDOSÍTÓ HATÁSAI „NEM MELLÉKES HATÁSOK 2.” A MEDICAL TRIBUNE KONFERENCIÁJA A NEMKÍVÁNATOS GYÓGYSZERREAKCIÓKRÓL BUDAPEST 2009

2 TUDATMÓDOSÍTÓ (PSZICHOTROP) SZEREK TermészetesSzintetikus anyagok, melyek  a KIR izgalmát/depresszióját, hallucinációkat váltják ki  motoros,  ítélőképességbeli,  magatartásbeli,  felfogóképességi,  tudati zavarokat  kedélyállapoti függőséget idéznek elő

3 A TUDATMÓDOSÍTÓ SZEREK FARMAKOLÓGIAI OSZTÁLYOZÁSA  OPIOIDOK  CENTRÁLIS DEPRESSZÁNSOK  barbiturátok  BDZ  alkohol  GHB  SZIMPATOMIMETIKUS PSZICHOMOTOROS STIMULÁNSOK  KOFFEIN ÉS NIKOTIN  CANNABINOIDOK  PSZICHEDELIKUMOK (hallucinogének, pszichotomimetikumok)  INHALÁNSOK  LEGÁLIS (receptre kapható) GYÓGYSZEREK (anxiolytikumok, szedativumok )

4 ABÚZUS Bármely szer:  nem orvosi (nem receptre előírt)  önkezű  az adott ország társadalmi medicinális szokásaitól eltérő adagolása

5 VULNERÁBILITÁS impulzív új izgalmakat kereső társadalmi normák ellen lázadó frusztrációkat rosszul tűrő veszélyeket kereső személyiségek  gyakori pszichiátriai kórképek  depresszió  szorongás  antiszociális magatartászavarok Genetikai faktorok Szociológiai faktorok

6 DEPENDENCIA (függőség)  Pszichés (pszichológiai, viselkedési) ~ addikció  Fizikális (fiziológiás, fizikai, testi) ~ dependencia

7 ScheduleCriteriaExamples I. No medical use; high addiction potential Flunitrazepam (Rohypnol) Opioids (heroin and other nonmarketed synthetic narcotics) Hallucinogens (LSD, mescaline, PCP) MarijuanaGHB II. Medical use; high addiction potential Opioids (opium, opiates: morphine and derivatives: codeine, oxymorphone, oxycodone, hydromorphone; synthetic derivatives: meperidine, methadone, fentanyl and derivatives Stimulants: cocaine, amphetamines, methylphenidate (=Ritalin) Cannabinoids (nabilone) Depressants: amobarbital, pentobarbital, secobarbital, glutethimid III. Medical use; moderate potential for dependence Opioids: buprenorphine, codeine, dihydrocodeine opium: determined low amount Stimulants: benzphetamine, phendimetrazine Depressants: Sch II. drugs in mixtures with noncontrolled drugs (lower amount), butabarbital, ketamine, thiopental Cannabinoids: dronabinol Anabolic steroids: fluoxymesteron, methyltestosteron, nandrolone, oxandrolone, testosteron IV. Medical use; low abuse potential Opioids: butorphanol, pentazocin, propoxyphen Stimulants: mazindol, modafinil, phentermine, sibutramine Depressants: BDZ’s alprazolam, chlordiazepoxide (Librium), clonazepam (Rivotril) etc. others: meprobamate, methohexital, phenobarbital, zolpidem etc. ILLUSTRATIONS FROM SCHEDULE OF CONTROLLED SUBSTANCES

8 Time course of severity of withdrawal effects for drugs with long (A), short (B) durations of action or with antagonist administered (C). No antagonist present in A or B. No effect Severity of withdrawal effects Maximum effect C B A (antagonist) Time0

9 6050403020100 02468101214 (nap) Elvonási szindróma (score) morfin methadon METHADON LAAM (L-acethyl-methadol) TERÁPIA

10 THE INTENSITY AND TIME COURSE OF COCAINE INTOXICATION iv smoking i.nasal oral 102030405060 None Cocaine„high” Maximum 120 Time (min)

11 MESOLIMBIC „REWARD” SYSTEM

12 Name Main Molecular Target Pharmacology Effect on DA Neurons Relative Risk of addict. Drugs That Active G Protein-Coupled Receptors Opioids  -OR (G io ) AgonistDisinhibition4 Cannabinoids CB 1 R (G io ) AgonistDisinhibition2  -Hydroxybutyric acid (GHB) GABA B R (G io ) Weak Agonist Disinhibition ? LSD, mescaline, psylocybin 5-HT 2A R(G io ) Partial Agonist … 1 Drugs That Bind to lonotropic Receptors and ion Channels Nicotine nAChR (  2  2 ) nAChR (  2  2 )AgonistExcitation4 Alcohol GABA A R, 5-HT 3 R, nAChR, NMDAR, Kir3 channels Excitation, disinhibition 3 Benzodiazepines GABA A R Positive modulator Disinhibition3 Phencyclidine, ketamin NMDARAgonist … 1 Drugs That Bind to Transporters of Biogenic Amines Cocaine DAT, SERT, NET Inhibitor DA uptake 5 Amphetamine DAT, NET, SERT, VMAT Reverses transport DA uptake, synaptic depletion 5 Ecstasy SERT > DAT, NET Reverses transport DA uptake, synaptic depletion ? THE MECHANISTIC CLASSIFICATION OF DRUGS OF ABUSE Kir3 channels: G protein-coupled inwardly rectifying K + channels; VMAT: vesicular monoamine transporter

13 NEUROPHARMACOLOGIC CLASSIFICATION OF ADDITIVE DRUGS BY PRIMARY TARGET

14 MECHANISM OF ACTION OF COCAINE AND AMPHETAMINE ON SYNAPTIC TERMINAL OF DOPAMINE (DA) NEURONS VMAT =Vesicular Monoamine Transporter

15 NORMAL LSD treated SPIDER’S WEB

16 System for i.v. drug self-administration in rats fitted with a catheter dwelling chronically in a jugular vein. The catheter is connected to an infusion pump containing a drug solution, and lever-presses operate a switch connected to the programming and recording apparatus. The rat can learn to self-adminster a positively reinforcing drug by pressing the lever. infusionpump programming and recording equipment catheter cubicle lever

17 N CH 3 O OH R R = OH = MORPHIN R = OCH 3 = CODEIN

18 C-3 C-6 C-14 N-17 double bonds OH HO O N-CH 3 6 3 14 17 MORPHINE DERIVATIVES n a t u r a l a l k a l o i d s morphine-OH -OH-H -CH 3 C7=C8 codeine -OCH 3 -OH -H -CH 3 C7=C8 codeine -OCH 3 -OH -H -CH 3 C7=C8 thebaine-OCH 3 -OCH 3 -H -CH 3 C6=C7; C8=C14 thebaine-OCH 3 -OCH 3 -H -CH 3 C6=C7; C8=C14 s e m i s y n t h e t i c d e r i v a t i v e s ethylmorphine-OC 2 H 5 -OH-H-CH 3 C7=C8 heroine-OCOCH 3 - OCOCH 3 -H-CH 3 C7=C8 dihydromorphinone-OH=O-H-CH 3 - dihydrocodeine-OCH 3 -OH-H-CH 3 - oxymorphone-OH=O-OH-CH 3 - oxycodone-OCH 3 =O-OH-CH 3 - nalorphine-OH-H -H-CH 2 CH=CH 2 C7=C8 nalbuphine-OH-OH-OH-CH 2 - - naloxone-OH=O-OH-CH 2 CH=CH 2 - naltrexone-OH=O-OH-CH 2 - -

19 Heroin. First marketed as a cough supressant, it was especially recommended for the treatment of tubercolosis. Bayer began selling heroin in 1898. The name derives from the German for „great” or „heroic”. Courtesy of the National Library of Medicine.

20 ÓPIÁTOK ÉS CENTRÁLIS DEPRESSZÁNSOK OKOZTA ELVONÁSI TÜNETEGYÜTTESEK ÖSSZEHASONLÍTÁSA ÓpiátokAlkohol/barbiturát anxietás és diszforia sóvárgás és drogkereső magatartás alvászavar nausea és hányás hyperpyrexialakrimációorrfolyásásításpiloerekció-libabőrizzadásmidriázis hasi görcsök tachycardia és hipertenzió nem-akaratlagos mozgások anxietás és diszforia sóvárgás és drogkereső magatartás alvászavar nausea és hányás hyperpyrexiatremorhyperreflexiadeliriumgörcsökhalál

21 GHB ( G AMMA- H YDROXY B UTYRIC ACID) „GINA”  GABA metabolitja (kis mennyiségben jelen van az agyban)  1960-ban ált. érzéstelenítőként használták (kis hatásszélesség miatt Ø)  két kükönböző kötőhellyek rendelkezik:  „nagy affinitású kötőhely” (1  M ismeretlen funkció)  „kis affinitású kötőhely” (1 mM) GABA B receptor ( fő receptor)  hatásai :  euforia („club drug”: „liquid ecstasy”)  szintelen, íztelen, szagtalan - könnyen oldódik pl. üdítőitalban („ date rape drug”)  gyorsan felszívódik (20-30 min plazma max.)  eliminációs t ½ 30 min  fokozott szenzoros percepció  szociális közösséghez tartozás érzése  amnézia  szedáció-kóma Hatásmód: DA felszabadulás (dezinhibició révén) Relative Risk of addiction (RRA): ?

22 CH 2 - CH - NH 2 Amphetamine CH 3 CH 2 -CH 2 -NH 2 DopamineHOHO CH - CH - NH - CH 3 Ephedrine OH CH 3 4   CH 2 -CH 2 -NH 2   CH 2 -CH 2 -NH 21 23 56 Phenylethylamine (PEA) CH-CH 2 -NH 2 NorepinephrineHOHO OH CH 2 - CH - NH - CH 3 Methamphetamine CH 3

23 AMPHETAMINOK  DEXTROAMPHETAMIN  METHAMPHETAMIN ( „Speed”)  PHENMETHRAZIN  METHYLPHENIDAT (ADHD)  DOM („STP”; dimetoxi-4-metilamfetamin)  MDA (metilén-dioxi-amfetamin) KIR-STIMULÁNSOK MDMA (ecstasy; metilen-dioxi-metamfetamin) KOKAIN (crack) = SZUPERAMFETAMIN

24 „Dance drug”, jó hangulat, eufória, társaságkeresés, élénkség, érzékelések fokozódása

25 NEUROTOXIC EFFECTS OF MDMA Normal Short-term Long-term Nucleus Cell Body Axon Axon Terminals 5-HT neurons (Non human primates)

26

27 (hemp) MARIJUANA (bhang); grass; (dried leaves, flower heads) 1 - 3 % THC HASIS (chras; gnja) extracted resin 10 - 30 % THC

28

29 Cannabinol (CBN; inaktiv) 11-OH-  9 -THC (aktiv metabolit) Cannabidiol (CBD; prekurzor)) Anandamide (endogén ligand) NOOH CH 3 H2CH2CH2CH2C C 5 H 11 OH OH C  9 -tetrahydrocannabinol (THC) CH 3 H3CH3CH3CH3C C 5 H 11 o OHOH CH 3 H3CH3CH3CH3C C 5 H 11 OH CH 3 O H3CH3CH3CH3C C 5 H 11 OH

30 PSZICHOTOMIMETIKUMOK (PSZICHEDELIKUMOK) Közös: szenzoros zavarok, hallucinációk (~ skizofrénia) klinikailag nem használatosak  LSD  MDMA  Mescalin (mexikói kaktusz)  Pszilocibin (gomba)  Phencyclidin (PCP), ketamin „Non addictive drugs” Nincs önadagolás (állatkísérlet) Nem DA mechanizmus

31 HO N H CH 2 -CH 2 -NH 2 KLASSZIKUS HALLUCINOGÉNEK N H H 3 CO N CH 3 N H OH CH 2 -CH 2 -N CH 3 N H N-CH 3 H3CH3CH3CH3C H3CH3CH3CH3C N-C O N H CH 2 -CH 2 -N CH 2 -CH 2 -N CH 3 DMTLSD pszilocibin szerotonin harmin A

32 KLASSZIKUS HALLUCINOGÉNEK B CH 2 -CH 2 -NH 2 OH HO OCH 3 CH 3 O dopamin CH 2 -CH-NH 2 OCH 3 CH 3 O CH 3 DOM meszkalin

33

34 (Hibell és társai 2009:92) Csehország Szlovákia Man Sziget Magyarország Ausztria Málta Finnország Lettország Horvátország Egyesült Királyság Svédország Oroszország Írország Németország Svájc Franciaország Faröer Szigetek Lengyelország Litvánia Észtország Szlovénia Románia Norvégia Hollandia Olaszország Izland Belgium Portugália Görögország Ciprus Bulgária Ukrajna 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 GYÓGYSZER ALKOHOLLAL EGYÜTT TÖRTÉNŐ FOGYASZTÁSÁNAK ÉLETPREVALENCIA ÉRTÉKEI EURÓPÁBAN 2007 életprevalencia életprevalencia európaiátlag európai átlag

35 A TILTOTT SZEREK ÉLETPREVALENCIA ÉRTÉKE EURÓPÁBAN 2007 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Csehország Man Sziget Svájc Szlovákia Franciaország Egyesült Királyság Hollandia Észtország Oroszország Olaszország Belgium Szlovénia Bulgária Németország Lettország Írország Ausztria Litvánia Horvátország Lengyelország Ukrajna Málta Magyarország Portugália Izland Görögország Svédország Finnország Ciprus Norvégia Faröer Szigetek Romániaéletprevalencia európaiátlag európai átlag (Hibell és társai 2009: 85)

36 1997 19971998199920002001 2003 * 2007 ** Opiátok 46 46 23 23 40 40 35 35 39 39 24 24 23 23 Kannabisz 1 1 Amfetaminok 1 4 1 2 1 4 1 Szedatívumok 255 255 210 210 281 281 198 198 214 214 220 220 160 160 * A 2003 évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézete szolgáltatta. * A 2003 évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézete szolgáltatta. ** A 2007 évi adatok a Szociális és Munkaügyi Minisztérium „Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről 2008” szakmai kiadványsorozatában jelent meg. DROGSZEDÉSSEL KÖZVETLENÜL KAPCSOLATBA HOZHATÓ HALÁLESETEK MAGYARORSZÁGON 1997-2007 KÖZÖTT

37 Detoxifikálás Farmakoterápia(pszichoterápia) Drogmentesség Rehabilitáció Reszocializáció

38 TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK OPIOIDOK  Methadon (szubsztitució)  Naltrexon  Buprenorfin  UROD  Alfa 2 agonisták (clonidin, lofexidin)

39 Köszönöm a figyelmüket!

40 supportiv terápia: agitáció/konvulziók: diazepam (CPZ  !!!) gyomormosás aktív szénnel ventilláció biztosítása hypotenzió: folyadék-, ion pótlás hőmérséklet kontroll: 42 o C fölött nincs túlélés!!!! (hűtőtakaró; jégtömlő; jéghideg infúzióstb.) neuromuscularis blokad: dantrolen (gátolja a Ca ++ release- t SR-ből metabolikus acidosis (arrhytmiák) nátrium bicarbonate – glucose-insulin terápia DIC: súlyos vérzés – alvadási faktor pótlás specifikus terápia szelektív 5-HT 2 receptor antagonista: ketanserin - chlormethiazole: gátolja thermogenesist (patkány) MDMA INTOXIKÁCIÓ KEZELÉSE

41 KOKAIN-ADDIKCIÓ TERÁPIÁJA  Dopamin (DA) receptor gátlás (haloperidol) klórpromazin Ø  Kokain kötőhely szelektív gátlása a DA-transzport proteinen  Triciklikus antidepresszánsok (elvonáskor)  Közös „DA” teoria: BUPRENORFIN NALTREXON NALTREXON  Szubsztitúciós terápia DA-uptake-gátlók : MAZINDOL DA-agonisták : BROMOKRIPTIN DA felszabadítók : AMANTADIN  i.v. diazepam > propranolol ?