Lakner Géza A gyógyszer- kölcsönhatások egyedi megnyilvánulási formái

Az előadások a következő témára: "Lakner Géza A gyógyszer- kölcsönhatások egyedi megnyilvánulási formái"— Előadás másolata:

1 Lakner Géza A gyógyszer- kölcsönhatások egyedi megnyilvánulási formái http://members.iif.hu/lakner

2 A gyógyszerkölcsönhatások osztályozása – helyszín szerint Extracorporalis gyógyszertechnológiai (gyógyszerészeti fázis) tárolási körülmények, inkompatibilitások – elegyíthetőség, felületi kicsapódás (gyógyszerészeti fázis) interferencia laboratóriumi vizsgálatokkal Intracorporalis farmakokinetikai (gyógyszertechnológiai: pl. észterkötések) farmakodinamikai

3 A gyógyszerkölcsönhatások osztályozása – résztvevők szerint Gyógyszer–gyógyszer készítmények / hatóanyagok között egy készítményen belül: gyógyszer–excipiens (hatóanyag–excipiens) Gyógyszer–környezet: pl. étel–interakciók Gyógyszer–gyógynövény (botanikai interakciók) Gyógyszer–szervezet a gyógyszerválasz változásai ismételt gyógyszeradagolásnál farmakogenomika kronofarmakológia compliance (gyógyszerszedés–szervezet) Gyógyszer–orvosi műszer (pl. a DFT változásai)

4 Extracorporalis interakciók – A gyógyszerészeti fázis kölcsönhatásai #1 Vegyhatásból fakadó inkompatibilitások Aminophyllin: Ringer-laktát, fruktóz 10% Benzylpenicillin: glükóz 5% Furosemid: savas infúziók (pl. glükóz 5%, 10%) Cefamandol: Ringer-laktát, Ringer Cefotaxim: NaHCO 3 Ciprofloxacin, Levofloxacin: lúgos infúziók Dopamin: lúgos infúziók Amoxicillin + klavulánsav: glükóz, NaHCO 3

5 Extracorporalis interakciók – A gyógyszerészeti fázis kölcsönhatásai #2 Fényérzékenység Ciprofloxacin, Levofloxacin Molsidomin Nifedipin, Nimodipin Vegyes elegyíthetőségi inkompatibilitások Etakrinsav: vérkészítmények Methylprednisolon: NaCl 0.9%, ha c > 2.5 g/l; glükóz 5%, ha c > 5 g/l, Ringer-laktát, ha c > 500 mg/l Propafenon: NaCl 0.9% – hőmérséklet- és koncentrációfüggő kicsapódás

6 Extracorporalis interakciók – A gyógyszerészeti fázis kölcsönhatásai #3 Kölcsönhatás felületekkel Ciclosporin: PVC-zsákban nem ajánlott alkalmazása, mert annak falából lágyítót von ki Cisplatin: reakció alumínium-tartalmú fémeszközökkel Diazepam: PVC-zsák felülete NaCl 0.9% infúzióban 6 óra alatt a hatóanyag egyharmadát, 24 óra alatt a felét megköti Glyceryl trinitrate: PVC-zsák megköti, ezért polietilén szerelék / fecskendő használandó Mitoxantron: üveghez kötődik; PVC és polipropilén nem adszorbeálja

7 Extracorporalis interakciók – Interferencia laborvizsgálatokkal #1 ALP: emelkedik – humán serum albumin Húgysav: emelkedik – redukciós elvű kimutatásnál aspirin, hemolysis, fehérje, theophyllin, theobromin, koffein esetében AST: emelkedik – erythromycin jelenlétében kolorimetriás módszereknél; UV-módszereknél nem! Plazma inzulinszint: emelkedik – heparinra, ha a vérminta alvadásgátlására használták Plazma kortizol: emelkedik – spironolacton jelenlétében, fluorometriás módszernél

8 Extracorporalis interakciók – Interferencia laborvizsgálatokkal #2 Neutrophilia: lithiumkezelésnél Kreatinin: emelkedik – nagy dózisú C-vitaminra, egyes cefalosporinokra, trimethoprimra Porphobilinogen: álpozitív reakció – fenothiazinokra Levodopa jelenlétében emelkedhet a BUN, GOT, GPT, LDH, ALP, bilirubin, húgysav Aspirin: a VMA- és az 5-HIAA értékét növeli, csökkenti a T4, húgysav és az amilázszintet (mindegyiket kb. 20%-kal)

9 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – Az excipiensek közreműködése Az excipiensek típusai: hígító- és kötőanyagok, dezintegránsok, lubrikánsok-glidánsok, surfactantok, színező- és ízesítőanyagok. A komprimált tabletták előállítását segítik elő; befolyásolják a készítmény hatóanyagainak fiziko-kémiai sajátosságait, a biohasznosulást. A bevonó- és emulzifikálószerek, kenőcs- alapanyagok, kötőanyagok, oldékonyság-növelők javítják a gyógyszer felszívódását. Az antioxidánsok, tartósítószerek elősegítik a gyógyszer gyártáskori összetételének megőrzését. A színező- és ízesítőanyagok a compliance-t javítják.

10 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – Szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmények #1 Per os készítmény: pl. carbamazepin, metoprolol, nifedipin, teophyllin. Implantátum (pl. injektálható mikropartikulum): szubkután injektábilis, pellet alapú peptidek, pl. goserelin, leuprorelin. Transzdermális tapasz: pl. szerves nitrátok. Passzív: a hatóanyag a formuláció határrétegein (pl. porózus polimerrétegeken) diffúzióval kel át. Aktív: fizikai (pl. ozmotikus), kémiai (pl. pH) vagy biokémiai aktivációt (pl. visszacsatolás) követően szabadul fel a hatóanyag.

11 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – Szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmények #2 Bevonattal ellátott tabletták (pl. cellulóz-acetát, akril-polimer): savérzékeny hatóanyagok megóvására az intesztinoszolvens bevonatok a gyomor savas közegében ionizálatlanok, míg a lúgos kémhatású vékonybélben feloldódnak a bevonat vastagságával a gyógyszer felszabadulása a disztális bélszakaszra is programozható.

12 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – Szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmények #3 Kapszulák: a gyors hatáskezdet és az elhúzódó hatástartam gyors és lassú felszabadulású pellet (gyöngy) keverékével oldható meg. Mátrix-típusú tabletták: a hatóanyag inert (pl. polimer) rácsban helyezkedik el, ahonnan a gyomor-bél csatorna nedvei fokozatosan kimossák; előnyük a kapszulákkal és a bevonattal ellátott tablettákkal szemben, hogy oszthatók.

13 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – Gyógyszerszállító rendszerek Antitest–gyógyszer konjugátumok: szelektíven juttatják el az aktív alkotórészt a hatás helyszínére (pl. tumorellenes kezelés). Liposzómák: foszfolipidek vizes szuszpenziójának ultrahangos kezelésével keletkeznek; az apró hólyagocskák zsírban rosszul oldódó hatóanyagokkal feltölthetők, s a szervezetben a reticuloendothelialis, illetve tumorsejtek felveszik. Gyógyszerbevonatú implantátumok: pl. hormon- tartalmú intrauterin eszközök, alvadásgátló vagy antiproliferatív hatóanyaggal kezelt koszorúérstentek.

14 Gyógyszertechnológiai kölcsönhatások – A "könnyített" gyógyszer-metabolizmus A hatóanyag gyors eliminációja előfeltétel a pontos dózistitrálásban, ezért a gyógyszerek “beépítetten” tartalmaznak könnyen bontható észterkötéseket. Az észterázok közreműködésével, hidrolízissel keletkező anyagcsere-termékek rendelkezhetnek farmakológiai aktivitással: pl. az acetilszalicilsavtól származó szalicilsav megtartja az anyavegyület farmakológiai hatását. sokszor azonban pro-drug-ok: a felszívódás javítására (pl. enalapril – enalaprilát, tesztoszteron-undekaonát – tesztoszteron), vagy a gyomor-bélirritáció elkerülésére (pl. erythromycin szukcinát – erythromycin)

15 Kölcsönhatás a szervezettel – A farmakológiai válaszkészség változása ismételt gyógyszeradagoláskor #1 Tolerancia: a hatékonyság fokozatosan, egyre csökken; magasabb dózissal a hatékonyság helyreállítható. Refrakteritás: a hatékonyság fokozatosan, egyre csökken; magasabb dózissal a hatékonyság nem állítható helyre. Tachyphylaxia (deszenzitizáció): a hatékonyság az adagolást követően, pillanatszerűen csökken. Rezisztencia: az antimikróbás vagy a tumorellenes kezeléseknél lép fel, és a kezelés hatékonyságának elvesztését jelenti.

16 Kölcsönhatás a szervezettel – A farmakológiai válaszkészség változása ismételt gyógyszeradagoláskor #2 Megvonási tünetegyüttes: tartós farmakológiai kezelés hirtelen megszakítása után rövidesen, akár 24–72 órával, a kezelés előtti tünetek visszatérnek (pl. béta–blokkolók, antiparkinzon szerek, kortikoszteroidok alkalmazása kapcsán): visszacsapás (rebound): a megvonást követõen a tünetek a kezelés előtt észlelt szinten jelentkeznek; túlcsapás (overshoot): a kialakuló tünetek súlyossága meghaladja a kezelés előtt észleltet.

17 Kölcsönhatás a szervezettel – A farmakológiai válaszkészség változása ismételt gyógyszeradagoláskor #4 A gyógyszer hatáscsökkenésének háttere, pl.: ingerületátvivő anyagok raktárainak kimerülése (pl. amphetamin a biogén aminok deplécióját eredményezi, így tachyphylaxiát okoz) gyógyszer-metabolizmus változása (gyorsult: pl. barbiturátok, alkohol; meglassult: nitrátok); adaptáció (pl. a tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása mérséklődik a renin-angiotenzin rendszer aktivációja miatt) a gyógyszer kilökődése a sejtből (pl. tumorellenes gyógyszereknél)

18 Kölcsönhatás a szervezettel – Genetikai tényezők: A nem szerepe #1 Felszívódás: Nőkben kevesebb gyomorsav termelődik. Megoszlás: Nőknél alacsonyabb a testsúly és a szervsúlyok, magasabb a testzsír-arány, alacsonyabb a glomerularis filtrációs ráta. Az alfa-1 savi glikoprotein szintjét csökkenti az ösztrogén. Nőknél a fehérjekötődés alacsonyabb pl. warfarin esetében. Metabolizmus: CYP3A4: 20-40%-kal aktívabb nőknél; hátterében feltehetően a progeszteron enzimindukciós szerepe áll. CYP2C19: nemi dominanciája szubsztrát-specifikus – férfiakban magasabb az omeprazol és a propranolol vérszintje, nőknél a piroxicamé. CYP2D6: férfiakban aktívabb. Férfiakban magasabb a glukuronil transzferáz enzimaktivitása, ezért pl. a paracetamol clearance nagyobb.

19 Kölcsönhatás a szervezettel – Genetikai tényezők: A nem szerepe #2 Elimináció: A filtráció és tubuláris szekréció a férfiaknál fokozottabb, a tubuláris reabszorpció a nőknél. Eredő hatásként a digoxin clearance alacsonyabb nőknél. Az életkor előrehaladtával a férfiaknál csökken a diazepam hepatikus clearance, míg nőknél az életkor közömbös. Menstruációs ciklus: Ciklus közepén: az alkohol és a szalicilsav felszívódása csökken, a metilprednizolon clearance fokozódik, a paracetamol eliminációs felezési ideje alacsonyabb. Ciklus végén: a phenytoin clearance fokozódik. Farmakodinamika: Nők hajlamosabbak a QT-intervallum megnyúlására, “torsade des pointes” ritmuszavarra. Az antipsychoticumok és szerotonin reuptake-gátlók nőkben hatékonyabbak.

20 Kölcsönhatás a szervezettel – Genetikai tényezők: A változékonyság forrásai Genetikai polimorfizmus = a népességben legalább 1%-os gyakorisággal előforduló allél-variánsra jellemző fenotípus. Genetikai polimorfizmust homozigóta SNP-k a populációban 1:10000 gyakorisággal idéznek elő. Genomikai biomarkerek, pl.: DNS-kópiák száma a genomban citogenetikai átrendeződések: pl. transzlokáció, duplikáció, „indel” egynukleotidos polimorfizmus (single nucleotid polymorphism = SNP, „sznip”): pontmutáció révén alakul ki, számuk milliós nagyságrendű / genom haplotípus: SNP-k kapcsolt előfordulása; az egymáshoz közeli SNP-k osztódáskor nem válnak szét, allél-blokkok együttesen öröklődnek; számuk: kb. 200 ezer / genom

21 Kölcsönhatás a szervezettel – A genetikai polimorfizmusok “támadáspontjai” #1 Gyógyszer-transzporterek, pl. P-glikoprotein, az MDR1-gén terméke: efflux transzporter; gátlószerei pl. amiodaron, diltiazem, erythromycin, ketoconazol, chinidin, verapamil. Daganatellenes terápiában a “multidrug resistance” leküzdésére, pl. verapamil adása. A digoxin eliminációja P-glikoprotein-függő folyamat, ezért a transzporter gátlása toxikus digoxinszintet eredményezhet.

22 Kölcsönhatás a szervezettel – A genetikai polimorfizmusok “támadáspontjai” #2 Gyógyszer-célpontok, pl. Serotonin-5-HT 2A -receptor: His452Thy-variáns clozapin-rezisztenciával párosul. Béta-2-adrenoceptor: ADRB2-gén, 3 SNP; pl. Arg16Gly, Gly/Gly homozigótáknál albuterol hatékonysága alacsonyabb. ACE: 1 SNP, 50%-os változékonyság az enzimaktivitásban.

23 Kölcsönhatás a szervezettel – A genetikai polimorfizmusok “támadáspontjai” #3 Közvetetten eredményezik a gyógyszerválasz változékonyságát, pl.: ApoE-locus variánsai: HMG-CoA-reduktáz gátlók hatékonysága – ApoE2 > ApoE3 > ApoE4. Kongenitális hosszú QT-szindrómában előforduló polimorf ioncsatornák: K + : KVLQT1 gén, locus LQT1 és HERG, locus LQT2 Na + : SCN5A, locus LQT3 Mélyvénás thrombosishajlam: APC (aktivált protein C)-rezisztencia – Leiden-mutáció; a VKORC1 mutációja (K-vitamin epoxid reduktáz komplex 1. alegység).

24 Kölcsönhatás a szervezettel – Polimorf gyógyszer-metabolizmus #1 Gyors (extenzív): az aktív enzimet kódoló gén két kópiája működik; szokványos gyógyszeradagokkal megfelelő gyógyszerválaszra számíthatunk. Ultragyors: több mint két génkópia működik az érintett személyben; a szokványos adagokkal nem érhető el a terápiás koncentráció, a terápiás válasz. Átmeneti (intermedier): az érintett személy homozigóta két csökkent aktivitású enzim allélra vagy heterozigóta egy inaktív és egy csökkent aktivitású allélra; a gyógyszer-válasz átmeneti szintű Lassú: deficiens allélok; a szokványos gyógyszer- adagok a vártnál magasabb koncentrációt és potenciálisan mellékhatásokat okoznak. “Pro-drug”-ok esetén a folyamatok ellentétesek.

25 Kölcsönhatás a szervezettel – Polimorf gyógyszer-metabolizmus #2 CYP2C9: warfarin adásakor észlelt vérzési hajlam. A warfarindózis változékonyságáért az esetek 50- 60%-ában a CYP2C9 és a VKORC1 A CYP2C9 leggyakoribb változatai a CYP2C9*1 (Arg144/Ile359, vad típus), CYP2C9*2 (Arg144Cys) and CYP2C9*3 (Ile359Leu). A két utóbbi alléllel csökkent enzimaktivitás társul. A VKORC1 gén promoter régiójában, a 1639. pozícióban egy G>A variáció miatt a K-vitamin- dependens alvadási faktorok szintézise a májban a warfarin gátló hatása iránt fogékonyabbá válik.

26 Kölcsönhatás a szervezettel – Polimorf gyógyszer-metabolizmus #3 CYP2D6 A gyógyszermellékhatások kb. egyharmadáért felelős. A kaukázusi embertípusban a lassú oxidátorok aránya kb. 7%, míg ázsiaiaknál és afro-amerikaiaknál 2-2%. A triciklikus antidepresszánst szedő lassú metabolizálók hajlamosak orthostaticus hypotoniára és túlzott szedációra; a renyhébb kodein-morfin átalakulás alacsonyabb analgesiás válaszkészséget eredményez. Európa mediterrán lakosságának 10%-a a gyors-ultragyors fenotípusba tartozik. Az ultragyors metabolizmus a nem “pro-drug” gyógyszerekből 2-3- szoros adagokat igényel terápiás vérszintek eléréséséhez. A “pro-drug” kodein sokkal gyorsabban metabolizálódik morfinná, és erős hasi fájdalmat okoz.

27 Kölcsönhatás a szervezettel – Polimorf gyógyszer-metabolizmus #4 Acetiláció: Pszeudokolinészteráz: lassú típusú egyénekben felezett sebességgel működik az enzim a szukcinilkolin lebontásakor, ezért műtéti altatáskor elhúzódó izomrelaxáns hatás, tehát hosszasabb gépi lélegeztetés szükséges. Isoniazid: a lassú típusú defektus eredménye perifériás neuropathia. Hydralazin: lassú acetilátorokban lupus-szerű kórkép kialakulása.

28 Kölcsönhatás a szervezettel – Élettani folyamatok bioritmusa Reggeli, délelőtti csúcspontok: vörösvértestek száma ACTH, aldosteron, cortisol, testosteron, progesteron Délutáni csúcsértékek: összfehérje, albumin triglyceridek Este, éjszakai csúcsok: neutrophil-, lymphocyta-, monocyta-, vérlemezkeszám FSH, GH, prolactin, melatonin kreatin kináz, vércukor Időskorban a ciklicitások a napon belül általában korábban érik el csúcspontjukat, mint fiatalabbakon.

29 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronofarmakokinetika-farmakodinamika #1 Napszaki ingadozásban érintett: kardiovaszkuláris szerek: pl. enalapril, diltiazem, nifedipin, propranolol, verapamil antiasthmaticumok: terbutalin, theophyllin gasztroenterológiai gyógyszerek: cimetidin, omeprazol nonszteroid gyulladásgátlók: acetilszalicilsav, indomethacin, ketoprofen daganatellenes ágensek: cisplatin, doxorubicin, methotrexat központi idegrendszerre ható szerek: diazepam, haloperidol

30 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronofarmakokinetika-farmakodinamika #2 Abszorpció: Reggel a magasabb epe-koncentráció gyorsabb gyomorürülést eredményez, emellett a fokozott bélmotilitás és véráramlás kedvezőbb viszonyokhoz vezet; pl. digoxin, enalapril, ISMN, nifedipin, NSAID-ok, propranolol, theophyllin. Metabolizmus: A máj véráramlási csúcsa: kora reggel. CYP450: az oxidációs folyamatok, és a glukuronid- konjugáció napközben élénkebb, a glutathion- és szulfát-konjugáció viszont éjszaka aktívabb. Kiválasztás: A vizelet pH savi irányba tolódik alváskor, míg napközben inkább bázikus. Napszaki ingadozást figyeltek meg pl. a szalicilsav, penicillin és szulfonamidok vesén keresztüli kiválasztásánál.

31 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronoterápia #1 Asthma bronchiale: A nocturnális panaszcsúcs hátterében az éjszakai cholinerg tónusfokozódás, a reaktív T- és B- lymphocyták, gyulladásos mediátorok és a hörgő-nyálkahártya érzékenysége játszik közre. A betegek háromnegyedénél figyelték meg GERD együttes előfordulását. Kronoterápia: a teophyllin és a kortikoszteroidok hajnali időzítése. Pepticus fekély: Éjszakai panaszcsúcs, maximális savelválasztás. A H 2 -receptor blokkolók alkalinizáló hatását az étkezés csökkenti, ezért (is) a vacsorától távolabb eső, lefekvés előtti gyógyszeradás a legcélszerűbb. Mozgásszervi betegségek: Rheumatoid arthritisben reggeli fájdalom és görcsösség-izommerevség észlelhető, míg osteoarthritisre a nap végén jellemző a rosszabbodás. A nemszelektív nonszteroid gyulladásgátlók gyomor- bélnyálkahártya irritatív mellékhatása este a legenyhébb, s a reggeli órákban tetőzik.

32 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronoterápia #2 Mániás depresszió, schizophrenia: A deszinkronizáció az alvás-ébrenlét ciklust, a testhőmérsékletet és a kortizolszintet érintheti. A fényterápia a circadian ritmus helyreállítása céljából hasznos. Hiperkoleszterinémia: A koleszterintermelés csúcsa az esti órákra tehető, még éhomi állapotban is. A HMG-CoA- reduktáz gátlók esti adásának javallata alól talán csak az atorvastatin a kivétel, amelynek hosszú a felezési ideje. Malignus betegségek: Akut lymphoblastos leukaemia – a relapsusok aránya esti gyógyszerelés esetén jóval alacsonyabb. Colorectalis carcinoma – a kedvezőbb mellékhatás-profil, a relapsus-arány csökkenése az oxaliplatin nappali, a fluorouracil és a fólsav éjszakai adagolásával érhető el.

33 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronoterápia #3 Vérnyomás: Este és éjszaka csökken, legalacsonyabb hajnali négy óra körül, majd lassan emelkedik a felkelésig. A napszaki ritmus sérül: szívtranszplantáció után, phaeochromocytoma, orthostaticus hypotonia, szív- és veseelégtelenség, Cushing-szindróma, cukorbaj, alvási apnoe, terhességi toxaemia. A béta-blokkolók vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkentő hatása döntően nappal érvényesül, éjszaka lényegében hatástalanok. A kalciumcsatorna-blokkolók hatásának napszaki fluktációja kevésbé erőteljes, bár a reggeli adagok valamelyest hatásosabbak az esti bevételnél. Az ACE-gátlók érdemben nem befolyásolják a vérnyomás napszaki ritmusát, vérnyomáscsökkentő hatásuk egyenletes a nap folyamán.

34 Kölcsönhatás a szervezettel – Kronoterápia #4 Heveny szív-érrendszeri betegségek (angina pectoris, szívizom-infarktus, agyvérzés) Hajnali-kora reggeli halmozódás: kóros hajnali vérnyomás-emelkedés, oxigénigény fokozódása; vér áramlási viszonyainak romlása és a fokozott alvadékonyság (thrombocyta aggregáció fokozódása, egyes alvadási faktorok szintjének emelkedése, fibrinolitikus aktivitás csökkenése). A szalicilátok csökkentik a reggel kialakuló miokardiális infarktusok incidenciáját, ám az este kifejlődő eseményekre kevésbé hatásosak. A folyamatosan, perfuzorral szervezetbe juttatott nemfrakcionált heparin legmagasabb hatásosságot az éjszakai-hajnali órákban mutat, reggelre lecseng.

35 Kölcsönhatás orvosi műszerekkel – A defibrillációs küszöb (DFT) megváltozása #1 Mindegyik antiaritmiás szer (Ia, Ic, III, IV) stabilizálja a sinusritmust az elektromos kardioverziót követően; a leghatékonyabb: amiodaron, ibutilid Ic. osztályú antiaritmikumok (pl. flecainid, propafenon): szignifikánsan növelik a pitvari DFT-t a depolarizálható Na-csatornák számának csökkentése révén III. osztályú antiaritmikumok (amiodaron, bretylium, dofetilide, ibutilid, sotalol): a pitvari DFT-t csökkentik, mivel meghosszabbítják a pitvari refrakter periódust

36 Kölcsönhatás orvosi műszerekkel – A defibrillációs küszöb (DFT) megváltozása #2 ICD (beültethető kardioverter defibrillátor) beültetése szedációban vagy anaesthesiában történik Halothan, isofluran, i.v. Fentanyl + N 2 O / O 2 : emelik a DFT-t Lidocain + intermittáló kis dózisú propofol: minimalizálja DFT-t A DFT emelkedése fokozódó klinikai probléma az ICD-k beültetésénél, megelőzése: Szubkután indukciós tekercs beültetése nagyenergiájú ICD-eszköz alkalmazása

37 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!