Clopidogrel – új irányok, aktualitások Dr. Thury Attila PhD Invazív Kardiológiai Részleg II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, SZTE, Szeged

Vázlat Artériás betegségek és thrombosis Clopidogrel – történet aspirin kezelés – aspirin rezisztencia, non-responsio Clopidogrel – történet Hatékony antithrombocyta szer jobb mellékhatás-profillal Jelenlegi indikációk Aspirin-nonresponsio esetén – stabil beteg ACS-ben és utána DES utáni kiemelt szerepe Eü. tér. köt. tendelkezés vs. támogatás nélküli felírás Újdonságok: PPI-al interakció Non-responsio és áttörése Genetikai teszt

Kis, gyógyult (ismétlődő) plaqe-ruptura  atherosclerosis progressio Artériás érbetegségek és morbiditásuk alapja: atherosclerosis progressio és szövődményként atherothrombosis Az atherosclerosis Stary-féle sémája alapján Rauch U. et al. Ann Intern Med. 2001;134:224-38. Kis, gyógyult (ismétlődő) plaqe-ruptura  atherosclerosis progressio

Thrombocyták: kulcsszereplők a thrombus képződés kezdetén Atherothrombosis lépései 1. Adhézió 2. Aktiváció (az antithrombocyta-szerek (aspirin, clopidogrel ezt csökkentik) 3. Aggregatio Fibrinogén GP IIb/IIIa complex Slide 6 The role of the platelet in thrombus formation is complex and involves the interaction of numerous factors. Briefly, the process involves adhesion, activation, recruitment, and aggregation as the initial steps in thrombus formation. The monolayer of endothelial cells that lines blood vessels secretes platelet inhibitors, such as prostacyclin and nitrous oxide, that make it resistant to thrombus formation. Damage to the endothelium, such as that occurring with plaque rupture or fissure, exposes adhesive proteins such as collagen, laminia, fibronectin, and von Willebrand factor (vWF). Platelets bind to these proteins through the process of adhesion, which stabilizes adherent platelets and prevents them from being dislodged by the shear forces in blood vessels. Platelets become activated through a cascade of steps involving collagen, thrombin, serotonin, and epinephrine binding to specific platelet receptors that act in concert to trigger the release of aggregating compounds, such as adenosine diphosphate (ADP). After platelets adhere to damaged endothelium, agonists of platelet aggregation circulating in the blood, such as thrombin, epinephrine, and ADP bind to specific receptor sites, and internal reactions in the platelet granules result in the further production and release of ADP. The proaggregating metabolites of thromboxane A2 (TxA2) and prostacyclins are produced from arachidonic acid through a pathway dependent on cyclooxygenase and TxA2 synthetase. Both ADP and the proaggregating metabolite of TxA2 stimulate platelet recruitment and aggregation and have a role in the subsequent activation of the fibrinogen binding site, i.e., the glycoprotein (Gp) IIb/IIIa complex. Trigger: endothel-sérülés, a kollagén szabaddá válása Thrombocyta Fibrinogén von Willebrand faktor GP Ib receptor

A thrc-aktiváció folyamata és az antithrombocyta szerek támadási pontjai Clappers N et al. Heart 2007;93;258-265

Aspirin: áttörés az artériás érbetegségek kezelésében Szekunder prevencióban: Antiplatelet Trialists` Collaboration (1994) 11 randomizált, prospektív, kontrollált vizsgálat metaanalízise, 14754 post-infarktusos beteg szignifikáns mortalitás, reinfarktus és stroke prevenció Indikált stabil angina pectorisban, carotis- vagy perifériás érbetegség esetén is Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van Antithrombocyta hatásának felfedezése véletlen volt: Craven, kaliforniai háziorvos fájdalomcsillapításra adta és figyelte meg, hogy betegei kevesebb „thrombosist kaptak” Miner J, Hoffhines A (2007). "The discovery of aspirin's antithrombotic effects". Tex Heart Inst J 34(2): 179–86. DE: Már ő leírta a gyakori vérzéses mellékhatást: kiszámítható eredő hatás Dózisfüggő és gyakori mellékhatás: gastrointestinális fekély és/vagy vérzés

Alacsony-dózisú aspirin-terápia indikációi Szekunder prevenció: stabil angina pectorisban, carotis- vagy perifériás érbetegség esetén. TIA, stroke, myocardialis infarctus, stentelés után Primer prevencióként diabetes mellitusban vagy hypertoniában ha más rizikófaktor is jelen van www.terapiaskonszenzus.hu

(Fibrinogen receptor) Az ADP és az ADP-receptor központi szerepe a Thrc-aktivációban és gátlásának lehetősége CLOPIDOGREL C ADP ADP Collagen thrombin TXA2 GPllb/llla (Fibrinogen receptor) This slide illustrates the pathways involved in platelet activation and the points at which currently available anti-platelet therapies act:1 Clopidogrel is a specifc, non-competive inhibitor of adenosine diphosphate- (ADP) induced platelet aggregation, irreversibly inhibiting the binding of ADP to its platelet membrane receptors. Ultimately it inhibits the activation of the GPIIb/IIIa receptor, its binding to fibrinogen and further platelet aggregation. ASA affects the thromboxane A2 (TXA2) pathway and is the most widely used antiplatelet treatment. ASA inhibits the cyclo-oxygenase enzyme, reducing the production of prostaglandin and TXA2 from arachidonic acid. TXA2 activates the GPIIb/IIIa binding site on the platelet, allowing fibrinogen to bind. Dipyridamole inhibits platelet aggregation by blocking the reuptake of adenosine formed from precursors released by red blood cells following microtrauma. GPIIb/IIIa blockers are competitive inhibitors of the glycoprotein (GP)IIb/IIIa receptor sites found on the surface of activated platelets. They inhibit platelet aggregation by preventing the binding of fibrinogen, von Willebrand factor and other adhesive ligands to GPIIb/IIIa receptors. Aktiváció ASA COX TXA 2 COX (cyclo-oxygenase) ADP (adenosine diphosphate) TXA2 (thromboxane A2) Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199 – 209. Reference: 1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199–209.

Első antithrombocyta szer GI mellékhatás nélkül: a ticlopidine (thienopyridine) kifejlesztése: Sanofi, 1978 Klinikailag már 1990-ben bizonyított hatákonyságú aspirinnel szemben: stabil anginában (Balsano et al. 1990) és PTCA után (De ekkor még heparin, majd Syncumar is kellett PTCA után) Átütő siker, forradalmi újítás PTCA után: Gregorini L, Marco J, Fajadet J, et al. (Clinique Pasteur, Toulouse): The combination of Ticlopidine and Aspirin attenuates thrombin generation in patients undergoing coronary angioplasty. Eur Heart J 1995; 16 - P 1252. DE: ticlopidine-nek lassú hatáskezdete és gyakori mellékhatásai vannak (hasmenés és bőrallergia), de lehet súlyos is (neutropenia !)  Mára utódja, a kevesebb mellékhatást mutató CLOPIDOGREL csaknem kiszorította a terápiából

A clopidogrel kifejlesztése: Sanofi, 1992 Thrombocyta aggregáció gátlása 2 óra után kezdődik (gyors felszívódás) Aggregáció maximális gátlása 40-60% Vérzési idő 1-2 x kiindulási idő Erősebb antagonizmus Napi 1x 75 mg Kevesebb mellékhatás Jó tolerálhatóság Nincs klinikailag jelentős interakció (?, új eredmények arra mutatnak, hogy a PPI-k kissé csökkentik hatásosságát) Nem kell az adagolást módosítani időseknél, vesebetegeknél Prodrug: a májban keletkezik aktív metabolitja

A clopidogrel első nagy klinikai vizsgálatai Clopidogrel hosszútávú adásának igazolása PCI-ban az ASA-t is tartalmazó standard kezeléssel együtt Clopidrogel ASA-hoz viszonyított hatékonyságának és biztonságosságának kimutatása nagy beteglétszámú vizsgálatban Clopidogrel és ticlopidine hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása stent implantáció után Clopidogrel bevezetése az ASA-t is tartalmazó standard kezelés mellé ACS-ban, az eddigi legnagyobb vizsgálatban CAPRIE1 (n=19,185) CLASSICS2 (n=1,020) CURE3 (n=12,562) CREDO4 (n=2,116) TRANSCRIPT On this slide I have summarized the results of completed clinical trials with clopidogrel, CAPRIE enrolled 19,000 patients and established the efficacy and safety of clopidogrel compared to ASA. CLASSICS compared the safety and tolerability of clopidogrel versus ticlopidine after successful coronary stenting in 1,000 patients. The CURE trial enrolled 12,500 patients and established that clopidogrel on top of standard therapy was better than standard therapy with ASA in the largest ever ACS trial. Finally CREDO is a trial involving 2,100 patients and this study established the long-term outcomes of clopidogrel on top of standard therapy including ASA in percutaneous coronary intervention. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–1339 Steinhubl S et al. JAMA 2002; 288(19): 2411–2420 Bertrand NE et al. Circulation 2000; 102: 624–629 The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494–502 ASA = acetilszalicilsav ACS = akut coronariaszindróma PCI = percutan coronaria intervenció

Relativ rizikó csökkenése (%) CAPRIE vizsgálat: egyértelmű bizonyíték a clopidogrel hatásosságára szekunder prevencióban: Az egyes végpontokra gyakorolt előnyös hatás Aspirin jobb Clopidogrel jobb - 30 - 20 - 10 10 20 30 40 Ischemiás stroke (fatális vagy nem fatális)1 5.2 MI (fatális vagy nem fatális)2 19.2 Vascularis halál3 7.6 Kombinált végpont (MI, Ischemiás stroke, vascularis halál)3 Relativ rizikó csökkenése (%) 8.7 - 40 (p=0,043) Slide 23 Analyzing data on the basis of outcomes or events occurring in the overall population, clopidogrel provided an overall benefit for the entire population and for each of the components of the outcome cluster—ischemic stroke, MI, and vascular death. The overall relative risk reduction was 8.7%1 (p=0.043) over and above the 25% accepted to be provided by aspirin.4 The relative risk reduction provided by clopidogrel over aspirin on each component of the outcome cluster was 19.2% for MI (fatal or non-fatal),2 7.6% for vascular death (fatal IS, fatal MI, and other vascular death),1 and 5.2% for ischemic stroke (fatal or non-fatal).3 Considering all the data on the efficacy of clopidogrel for the entire CAPRIE population, the benefit was consistent for the various components of the outcome cluster, the benefit being greatest for myocardial infarction (relative risk reduction = 19.2% ; p=0.008).2 1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 2. Gent M. Benefit of clopidogrel in patients with coronary disease. Circulation 1997;96(suppl):I-467. 3. Easton JD. Benefit of clopidogrel in patients with evidence of cerebrovascular disease. Neurology 1998;50(suppl 4):A157. 4. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy—I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106. 1Easton. Neurology 1998;50(suppl 4):A157. 2Gent. Circulation 1997;96(8):I-467. 3CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;349:1329-1339.

A clopidogrel egymásra épülő, különböző indikációkban végzett klinikai vizsgálatai Biztonság és hatékonyság aspirin-nel való kombinációs terápiát igénylő kórképekben is: CURE CREDO CLASSICS CLARITY CCS-2 COMMIT ACS+PCI vizsgálatok

Kombinációs terápiát igényel: coronaria-stent implantáció és utáni periódus - a PCI biztonságosságát növelik - megelőzik a restenosist DE: thrombogén fémfelszín az ér belsejében  eleinte gyakori thrombotikus szövődmény

Kombinációs terápia: A clopidogrel és az ASA szinergista hatása A clopidogrel az ADP közvetítette thrombocyta-aggregáció specifikus és hatásos inhibitora Az ASA a COX enzim- és thromboxane A2–közvetített thrombocytaaggregáció-gátló COX ADP út TXA2 út TXA2 Receptor ADP GPIIb/IIIa (Fibrinogen Receptor) Thrc ADP = adenosine diphosphate COX = cyclooxygenase TXA2 = thromboxane A2 Clopido- grel ASA P The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345:494-502

Clopidogrel: jelen ajánlások kombinációs terápiára Coronaria-stent thrombosis megelőzése  manapság csak kb. 1%-os acut (subacut) thrombosis-ráta (CLASSICS, PCI-CURE) Acut coronaria-syndroma: mortalitás-csökkentő hatás aspirin mellett (CURE-vizsgálat) ÉS: 600 mg telítő dózis lényegében az első orvosi ellátás során azonnal!  Acut myocardialis infarktus (AMI) minden formájában adnunk kell aspirin mellé (thrombolysis után min. 1 hónapig, PCI után 1 éven át) CREDO vizsgálat: bármilyen AMI után hosszabb ideig (1 éven át) tartó adása újabb thrombotikus eseményt előzhet meg Non-STEMI után 1 éven át javasolt!

Clopidogrel: jelen ajánlások monoterápiára Stabil coronaria-betegség: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén Carotis- illetve perifériás érbetegségben: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén Ischaemiás stroke után: ASA helyett annak intoleranciája ill. non-responsio esetén (hatékonyabb!?) PCI (coronaria-stent implantatioja) után stabil coronaria-betegség esetén: - Bare-metal stent esetén minimum 6 hónap a javasolt aspirin mellett! - Gyógyszerkibocsátó (DES) stent implantatio után min. 12 hónap, de ha lehetséges, élethossziglan javasolt aspirin mellett!

Gyógyszerkibocsátó (DES) stent mérföldkő az intervenciós kardiológiában: Restenosis eliminálása! DE: Speciális megfontolást igényel: thrombogenitás 30 nap (sőt akár 1 év) után is!

Rettegett stent-thrombosis

DES stent után: legalább 1 éven át kettős anti-thrombocyta terápia kell Problémák a clopidogrel szedésével kapcsolatban: - Major műtétek alkalmával ki kell hagyni (heparin nem helyettesíti) - Az implantatio alkalmával nem tudjuk, hogy a beteg adherens lesz-e a javasolt gyógyszereléssel szemben - Kis (csak „bosszantó” jellegű) vérzés miatt abbahagyja - Egy idő után drágának találhatja - Abbahagyás után lehet, hogy van „rebound” jelenség is - ÉS: interindividuális variabilitás a responsióban - Gysz-kölcsönhatás: új eredmények arra mutatnak, hogy a PPI-k (kissé) csökkentik hatásosságát

Interakció PPI-okkal Idén januárban: 1. közlés – klinikai! Ugyanakkor valószínű, hogy „osztályhatásról” van szó In vitro, főként az omeprazol csökkenti a clopidogrel antiaggregációs hatékonyságát Dózis-emelés ezt nem védi ki: PACA study   Sanofi Aventis: változtatott gyógyszer alkalmazási előirás Csak, ha nagy szükség van rá: pantoprazol Adjunk inkább H2-blokkolót, antacidumot

Egy másik probléma: amikor kettős antithrombocyta-gátlás mellett tartós orális anticoaguláns (OAC) terápiára van szükség Műbillentyű: magas INR értéket kell tartani Gyakori: pitvarfibrilláció. Általában az aspirin elhagyását javasolják: Stentelt, infarktus, stroke utáni vagy artériás érbetegben clopidogrel az OAC mellett tartósan Nincs igazi ajánlás, de friss támpont:

Az OAC melletti kettős antithrombocyta-terápia időzítése Schömig A et al. Heart 2009;95:1280–5. PCI után: stent-thrombosist csak az aspirin-clopidogrel kombináció fogja megelőzni! DES?!

Hivatalos indikációk 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Hatásmechanizmus, hatástartam, etc. felsorolás CAPRIE, CURE és CLARITY eredményei

Eü. tér. köt. rendelhetőség Clopidogrel

Az OEP honlapjáról letöltve, „tördelve”: 1 Az OEP honlapjáról letöltve, „tördelve”: 1. bekezdésben az ASA-val való kombinációs terápia 2. bekezdésben szekunder prevenció esetei, de csak ASA (relatív) kontraindikáció esetén (a ticlopidine rendelet szövegezése is ezt támasztja alá) 2/a3. Akut koronária szindróma (instabil angina, NSTEMI, STEMI) (BNO: I20.0 - I22.9) perkután endovasculáris intervencióját követően (BNO: Z95.5) egy évig ASA-val kombinálva, ST-eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy NSTEMI/non-Q myocardialis infarctus) egy évig ASA-val kombinálva, illetve STEMI-ben thrombolitikus kezelést követően ASA-val kombinálva maximum négy hétig a kardiológus, belgyógyász vagy radiológos szakorvos, vagy javaslatuk alapján a háziorvos ; Továbbá ischaemiás eredetű cerebrovascularis betegségek (BNO: I63, I64, G45), instabil angina, non-QMI, NSTEMI, AMI (BNO: I20.0-I22.9, I25.2), perifériás artériás obstrukció (BNO: I74.0, I77.1) angiográfiával, vagy egyéb képalkotó vizsgálattal igazolt eseteiben, szekunder prevenció céljára, dokumentált ASA-allergia, ASA-rezisztencia, műszeresen igazolt ASA-non-responsió, valamint ASA adása mellett kialakult endoscoppal, vagy Weber-vizsgálattal igazolt gastrointestinalis vérzés, ASA-indukálta asthmaroham esetén a neurológus, kardiológus, belgyógyász, érsebész szakorvos, vagy javaslatuk alapján – a javaslat keltétől számított hat hónapig a háziorvos – az alábbi gyógyszereket*:”

Normatív támogatás nincs: a teljes ár Forrás: www.drinfo.eum.hu (letöltve 2009. szeptember 16.-án)

Gyakoribbá fog válni a támogatás nélkül való felírás?! Eü. tér. köt. rendelhetőség nehéz értelmezése miatt sok szakorvos (pl. ASA helyett) sem adja meg a javaslatot és annak hiányában a háziorvosok nem tudják felírni! A szakorvosi javaslat beszerzése, megújítása egyébként is nagy nyűg Forrás: www.drinfo.eum.hu (letöltve 2009. szeptember 16.-án) Gyakoribbá fog válni a támogatás nélkül való felírás?!

Kis kitérő a 2 fontos fogalom miatt: Aspirin-rezisztencia és nonresponsio Aspirin-rezisztencia: később kialakuló, laborvizsgálattal kimutatott nonresponsio. VAGY: a klinikai megközelítés: thrombo(embolia) aspirinnel kezelt betegben (akár nagyobb dózis rendszeres szedése mellett is, az összes beteg 30%-ában is lehet) Oka lehet: fokozott aggregációs készség, TxA2 mellett ADP, kollagén, adrenalin-okozta thrombocyta-aggregatio) Dózisfüggő jelenség, de megoldásként nem vált be a dózis-emelés  váltani kell Aspirin-nonresponsio: a laborban kimutatott ex vivo aggregációs képesség megmarad aspirin mellett is Abszolút rezisztencia (= „non-responder”): 8-12% Relatív: 20-25% (!?) Oka lehet: relatív: részleges cycloxigenase-gátlás (nagyobb testalkatú emberekben?), diabetesben fokozott thrombocyta-aggregációs készség, cycloxigenase helyett lipoxigenase gátlás („aspirin-insensitív thromboxane termelés”), abszolút: szokványostól eltérő COX-1, COX-2 izoformok

Aspirin non-responsio Kiszűrés: vérzési idő flow-cytometria aggregometria In vitro, nem azonnali eredmény Még nem mindenütt hozzáférhető De: van rá OEP-finanszírozás! Klinikai értéke még nem teljesen tisztázott, de több nagy vizsgálat van, ahol az aggregometriával kimutatott non-responsio klinikailag rosszabb kimenetelt jelentett (pl. Gum, P. et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961.) Jelen/közeljövő: aggregometriás eredmény alapján kontrollált, egyénre szabott kezelés(!?)

Van clopidogrel non-responsio is! Interindividuális érzékenység clopidogrel hatásosság tekintetében (előfordulása és mértéke lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét követi) Oka lehet: egyéni különbségek a máj CYP450-2C19 (3A4) enzim metabolikus aktivitásában („gyenge metabolizálók”) Pontos kimutatása: VASP (de a hagyományos aggregometria is jó lehet): Ezzel is kimutattak már klinikai konzekvenciát (Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171–5.) A dózis-emelés (pl. non-responsiot mutató vagy diabetes beteg thrombosisra fokozott veszély esetén) hasznos lehet (első klinikai komoly bizonyíték a dózis-duplázás hatékonyságára: CURRENT OASIS-7)

Kumulatív esemény-ráta Clopidogrel: dózisfüggő hatásosság (in vitro egyértelműen)  Dózis-duplázás ? CURRENT OASIS 7: A 2X2 Factorial Randomized Trial of Optimal Clopidogrel and Aspirin Dosing in Patients with ACS Undergoing an Early Invasive Strategy with Intent For PCI Napok Kumulatív esemény-ráta 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Clopidogrel 75 mg Clopidogrel Dupla HR 0.85 95% CI 0.74-0.99 P=0.036 15% RRR CV halál, MI, Stroke Eredmények bejelentve 2009. augusztus 30.-án, ESC kongresszus Barcelona OASIS-7

Van clopidogrel non-responsio is! Interindividuális érzékenység clopidogrel hatásosság tekintetében (előfordulása és mértéke lényegében a normális eloszlás Gauss-görbéjét követi) Oka lehet: egyéni különbségek a máj CYP450-3A4 enzim metabolikus aktivitásában („gyenge metabolizálók”) ÉS: a CYP2C19-et (a clopidogrel aktív metabolitjának képzésében főszerepet játszó enzim) kódoló génben több polimorfizmust írtak le, mely csökkent anti-aggregációs hatékonysággal járt A CYP2C19*2 allélt hordozókban több klinikai vizsgálatban fokozott thrombosis-rátát találtak! E genetikai allél-vizsgálat elvégzése lehetséges; Szegeden a Kardiológiai Központban 2009. októberétől elérhető lesz CYP2C19 allélek

Összefoglalás A clopidogrel forradalmasította az artériás érbetegség kezelését: hatákony antithrombocyta szer jó mellékhatás-profillal Az acut coronaria syndroma illetve coronaria-stent implantatio esetén kiemelkedően jó thrombosis-megelőző hatású A kettős thrombocyta aggregatio-gátló terápiára megtartása legalább 1 éven át ACS után és DES esetén különösen hangsúlyozandó Aspirin rezisztencia illetve non-responsio esetén is mindenképpen javasolt