Szepszis kurzus – IV: A szepszis laboratóriumi jelei Molnár Zsolt SZTE, AITI

Szepszis: nem definitív diagnózis „Szepszis-szindróma” és Las Vegas: Láz vagy hipotermia (> 38 oC vagy < 36 oC) Tachycardia (>90/perc) Leukocitózis vagy leukopénia (> 12 000sejt/mm3, < 4000sejt/mm3, vagy > 10% éretlen forma) Hipotenzió (<90Hgmm) Bone RC, et al. N Engl J Med 1987; 317: 654 Konszenzus konferencia ACCP/SCCM: Infekció Bakterémia Szisztémás gyulladásos válasz (SIRS) Szepszis = SIRS+infekció Súlyos szepszis (szepszis + egy szerv elégtelensége) Szeptikus sokk (hipoperfúzió kielégítő folyadék töltöttség mellett) Többszervi elégtelenség (MSOF) ACCP/SCCM. Crit Care Med 1992; 20: 864

Patomechanizmus I n z u l t u s Humorális aktivitás Endotoxin, Trauma, Steril gyulladás, Operáció, stb Humorális aktivitás Interferon, Complemenet M a c r o f á g o k TNF; IL-1,6,10; PAF P M N O. , PAF, Kemotaxis Fiziol. reakció Láz, Metabolikus változások E n d o t h e l NO, E-selectin, NFkB Sepsis, SIRS MSOF Molnár and Shearer Br J Int Care Med, 1998;8:12-20 8

Szeptikus-e a beteg?

Miért fontos? Drága kezelések Veszélyes beavatkozások Antibiotikum IgM, rh-APC, szelén Veszélyes beavatkozások Műtét Progresszió, prognózis

Staisztika Kórkép Pozitív Negatív Teszt Valós pozitív (TP) Fals pozitív (FP) TP/(TP+FP) = Poz. pred. Fals negatív (FN) Valós negatív (TN) TN/(FN+TN)= Neg. pred. TP/(TP+FN) = Sens TN/(FP+TN)= Spec

Prediktív érték - ROC Receiver operating characteristics (ROC) görbék Pettila V et al. Crit Care Med 2002; 30: 271-275

A citokinek Élettan Kórélettani jelentőségük Kis molekula tömegű Intercelluláris messengerek Termelődésük: valamely ingerre adott válasz morfológiai kapcsolatban nem álló sejtekben Kórélettani jelentőségük Szoros kapcsolat a klinikai állapot és citokin szint között Cannon JG et al. J Infect Dis 1990; 161:79-84 I.v. citokinek szepszist okoztak állatkísérletekben Okusawa et al. Shock 1988; 7: A487 Anti-citokinek klinikai javulást eredméyneztek Ohlson K et al. Nature 1990; 348:550-2

A szepszis laboratóriumi jelei Láz (>38oC), FVS (>12 000): Alacsony szenzitivitás (~50%) Galicier L and Richet H. Infect Control Hosp Epidemol 1985; 6: 487 Hemokultúra: Eredmény csak 24 óra múlva Alacsony sens/spec, különösen VAP szepszisben (~30%) Meakins JL. In: Crit Care: State of the Art 1991; 12: 141 Luna CM et al. Chest 1999; 116: 1075 TNF-, IL-1, 2, 6, 8: Rövid féléletidő Drága tesztek Thompson D et al. Ann Clin Biochem 1992; 29: 123 C-reaktív protein (CRP), prokalcitonin (PCT)

A C-reaktív protein (CRP) Élettan Akut fázis fehérje Ingere: IL-6, 8; TNF- Termelődés helye: máj Szintje: <10 mg/l Castell JV et al. Hepatology 1990; 12:1179-86 Kórélettan Nem-vírus eredetű szepszis marker Nagyon szenzitív, de nem specifikus („mindig magas”) Mimoz O et al. Intensive Care Med 1998; 24:185-88

A PCT Élettan Kórélettan Pajzsmirigy C-sejtjei termelik 126 aminosavból áll Calcitonin-katacalcin PCT féléletidő: 25-30 óra Szintje: <0.1ng/ml Le Moullec JM et al. FEBS 1984; 93-97 Meissner M. BRAHMS Diagnostica, Berlin pp: 14-60 Kórélettan Nem-vírus eredetű szepszis Szintézis: Leukocita, tüdő Szintje: >2-100 ng/ml Oberhoffer M et al. Shock 1997; 7: A487 Nylen ES et al. Am J Med Sci 1996; 312: 12-18

CRP vagy PCT?

Meta-analízis Meta analízis PCT vs CRP Szenzitivitás (%): 88(80-93) vs 75(62-84) Specificitás (%): 81(67-90) vs 67(56-67) Simon L et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 206

Mennyire súlyos a szepszis? Oberhoffer M et al. Intensive Care Med 1996; 22: S1

SIRS vagy szepszis? Parameter Best cutoff AUC (mean ± SE) P value CRP (mg/dl) 14.5 0.554 ± 0.062 0.378 PCT (ng/ml) 2.415 0.969 ± 0.016 0.000 BalcI C et al. Crit Care 2003; 7: 85-90

SIRS vagy szepszis? Parameter CRP PCT Sensitivity (%) 58 85 Specificity (%) 91 Negative predictive value (%) 68 95 Positive predictive value (%) 53 89 BalcI C et al. Crit Care 2003; 7: 85-90

Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock Clec’h C et al. Crit Care Med 2004; 32: 1166-1169

Markerek és a sokk De Werra et al. Crit Care Med 1997; 25: 607-13 Felmerül a kérdés, hogy a szepszis mellett, maga a súlyos állapot, a sokk okozhatja-e a PCT emelkedését. Ebben, a 15 különböző sokkban szenvedő betegen végzett vizsgálatban azt találták, hogy szeptikus sokkban mindhárom marker szintje emelkedett volt, míg kardiogén sokkban a PCT nem emelkedett kórós szintig, ami azt sugallja, hogy pusztán a sokk nem jár fokozott PCT produkcióval. best predictive value for septic shock was found to be the measurements of NO2 sup -/NO3 sup - and procalcitonin concentrations. procalcitonin concentration represented the most suitable tests for defining patients with septic shock. In conclusion, the respective roles of infection and shock appear to be intricate and complementary in the stimulation of circulating proinflammatory cytokines, rendering the sensitivity and the specificity of the parameters we have measured rather weak for defining septic shock. In contrast, nitric oxide and high procalcitonin concentrations are found only in acute septic shock, and are not found in shock without infection or in severe infection alone. De Werra et al. Crit Care Med 1997; 25: 607-13

Data are presented as medians and interquartile ranges in (). PCT és a posztoperatív kimenetel Survivors Non-survivors p (n=130) (n=23) Age (years) 57 (50-67) 63 (54-72) NS Sex (Male/Female) 90/40 19/4 NS Length of operation (min) 240 (180-360) 260 (236-375) NS SAPS II 15 (10-20) 19 (13-26) 0.022 Míg az oxigenizációban, alveoláris ventilációban nem találtunk szignifikáns különbséget, addig az EVLW szignifikánsan nagyobb volt a magas PEEP csoportban. Ez azonban csak egy post hoc analízis volt, ezért prospektíven is megvizsgáltuk a PEEP változás és az EVLW közti összefüggést. Data are presented as medians and interquartile ranges in (). For statistical analysis Mann-Whitney U test and chi-square test were used, respectively. Szakmány T, Molnár Z. Can J Anaesth 2003; 50: 1082-3

PCT és mortalitás * *p<0.05 The progress of serum PCT levels from arrival on ICU (t0) to 72 hours (t72) postoperatively in survivors and non-survivors.Regarding serum PCT levels, there was no significant difference between the two groups. The peak response in both group was seen on the 1st postop day. Data are presented as minimum, maximum, 25-75% percentile and median. For statistical analysis Mann-Whitney U test was used. Szakmány T, Molnár Z. Can J Anaesth 2003; 50: 1082-3 6 7 7

≥1ng/ml v. növekvő (alert) <1ng/ml v. csökkenő (non-alert) Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality Jensen JU et al. Crit Care Med 2006; 34: 2596-2602 PCT változás/24ó ≥1ng/ml v. növekvő (alert) <1ng/ml v. csökkenő (non-alert) The concentration of CRP correlated well with the intensity of systemic inflammatory response syndrome (22) and sepsis (23). Thus, in our hospital, CRP in addition to WBC count currently is followed during the course of septic illness. We found, however, that admission CRP had poor discriminative power in predicting hospital mortality, and the CRP values of survivors and nonsurvivors did not differ. The same applied to admission WBC counts, with a poor AUC of 0.53. However, as seen from the shape of the ROC curve, leukopenic patients had an increased risk of death (if WBC <4.0 × 109/L, positive predictive value of death was 0.90). Because of the inclusion of WBC count in both APACHE III and LOD models, and because of the possibly U-shaped mortality curve regarding WBC count, it is not surprising that WBC count did not appear to be an independent predictor in this analysis. On the other hand, we have no clear explanation for the even distribution of CRP values between survivors and nonsurvivors of sepsis and the consequent poor performance of CRP in predicting hospital mortality. This predictive power of CRP is worse than previously published (24). However, the power to detect relevant differences in CRP may be too low, especially because even with the small numbers, the p value was .09. Another possible explanation, and a probably advantageous and confounding effect of CRP, could be the special function against pneumococcal infections via binding to pneumococcal C-polysaccharide

Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality Jensen JU et al. Crit Care Med 2006; 34: 2596-2602 The concentration of CRP correlated well with the intensity of systemic inflammatory response syndrome (22) and sepsis (23). Thus, in our hospital, CRP in addition to WBC count currently is followed during the course of septic illness. We found, however, that admission CRP had poor discriminative power in predicting hospital mortality, and the CRP values of survivors and nonsurvivors did not differ. The same applied to admission WBC counts, with a poor AUC of 0.53. However, as seen from the shape of the ROC curve, leukopenic patients had an increased risk of death (if WBC <4.0 × 109/L, positive predictive value of death was 0.90). Because of the inclusion of WBC count in both APACHE III and LOD models, and because of the possibly U-shaped mortality curve regarding WBC count, it is not surprising that WBC count did not appear to be an independent predictor in this analysis. On the other hand, we have no clear explanation for the even distribution of CRP values between survivors and nonsurvivors of sepsis and the consequent poor performance of CRP in predicting hospital mortality. This predictive power of CRP is worse than previously published (24). However, the power to detect relevant differences in CRP may be too low, especially because even with the small numbers, the p value was .09. Another possible explanation, and a probably advantageous and confounding effect of CRP, could be the special function against pneumococcal infections via binding to pneumococcal C-polysaccharide

Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial Nobre V, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:498-505 PCT vs kontroll PCT-csoport (3. nap után): 90%-os csökkenés <0.25 ng/ml 3 vs 5 nap 6 vs. 10 nap

Összefoglalás Miért a PCT? Gyakorlati haszna (lehet) A szepszis legmegbízhatóbb biokémiai (!) markere Jó állapotsúlyossági/prognosztikai mutató Gyakorlati haszna (lehet) Antibiotikus terápia indikációja Ne csak az abszolút értéket, a változást is figyeljük! (>1ng/ml/24ó) Rutinszerű napi mérések

Szepszis marker kutatás = Róka fogta csuka Ne feledjük Szepszis marker kutatás = Róka fogta csuka (Szép Ernő)

Oxigenizáció és mortalitás *p<0.05 The progress of serum PCT levels from arrival on ICU (t0) to 72 hours (t72) postoperatively in survivors and non-survivors.Regarding serum PCT levels, there was no significant difference between the two groups. The peak response in both group was seen on the 1st postop day. Data are presented as minimum, maximum, 25-75% percentile and median. For statistical analysis Mann-Whitney U test was used. Szakmány T, Molnár Z. Can J Anaesth 2003; 50: 1082-3 6 7 7

PCT és kimenetel Pneumonia Kritikus betegek szepszis gyanúval 63 beteg (38 exit) 1, 3 és 7. napon jó prediktív érték Luyt CE et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; Sep 24 [Epub] Kritikus betegek szepszis gyanúval S/NS=66/42 CRP (S vs NS): 164(105-215) vs 137(65-188) Pettila V et al. Crit Care Med 2002; 30: 271-275 További fontos kérdés, hogy mi az EVLW klinikai jelentősége? Eisenberg és mtsai 48 szeptikus beteget vizsgáltak, és azt találták, hogy 14 ml/kg feletti tüdővíz esetén a mortalitás több mint duplájára nőtt. Az EVLW vezérelt folyadékterápia, szemben a pulmonális kapilláris éknyomás alapján végzett folyadékpótlással, szignifikánsan csökkentette a lélegeztetés, és az ITO kezelés hosszát. Gyenge korrelációt találtak viszont az EVLW és az oxigenizáció között.

Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality Jensen JU et al. Crit Care Med 2006; 34: 2596-2602 A high maximum procalcitonin level and a procalcitonin increase for 1 day are early independent predictors of all-cause mortality in a 90-day follow-up period after intensive care unit admission. Mortality risk increases for every day that procalcitonin increases. Levels or increases of C-reactive protein and white blood cell count do not seem to predict mortality.

Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality Jensen JU et al. Crit Care Med 2006; 34: 2596-2602 The concentration of CRP correlated well with the intensity of systemic inflammatory response syndrome (22) and sepsis (23). Thus, in our hospital, CRP in addition to WBC count currently is followed during the course of septic illness. We found, however, that admission CRP had poor discriminative power in predicting hospital mortality, and the CRP values of survivors and nonsurvivors did not differ. The same applied to admission WBC counts, with a poor AUC of 0.53. However, as seen from the shape of the ROC curve, leukopenic patients had an increased risk of death (if WBC <4.0 × 109/L, positive predictive value of death was 0.90). Because of the inclusion of WBC count in both APACHE III and LOD models, and because of the possibly U-shaped mortality curve regarding WBC count, it is not surprising that WBC count did not appear to be an independent predictor in this analysis. On the other hand, we have no clear explanation for the even distribution of CRP values between survivors and nonsurvivors of sepsis and the consequent poor performance of CRP in predicting hospital mortality. This predictive power of CRP is worse than previously published (24). However, the power to detect relevant differences in CRP may be too low, especially because even with the small numbers, the p value was .09. Another possible explanation, and a probably advantageous and confounding effect of CRP, could be the special function against pneumococcal infections via binding to pneumococcal C-polysaccharide

Prediktív érték Szakmány T, Molnár Z. Can J Anaesth 2003; 50: 1082-3 AUC=0.865 AUC=0.682 Szakmány T, Molnár Z. Can J Anaesth 2003; 50: 1082-3

A szepszis laboratóriumi jelei Láz (>38oC), FVS (>12 000): Alacsony szenzitivitás (~50%) Galicier L and Richet H. Infect Control Hosp Epidemol 1985; 6: 487 Hemokultúra: Eredmény csak 24 óra múlva Alacsony sens/spec, különösen VAP szepszisben (~30%) Meakins JL. In: Crit Care: State of the Art 1991; 12: 141 Luna CM et al. Chest 1999; 116: 1075 TNF-, IL-1, 2, 6, 8, stb: Rövid féléletidő Drága tesztek Meta analízis: PCT vs CRP Szenzitivitás (%): 88(80-93) vs 75(62-84) Specificitás (%): 81(67-90) vs 67(56-67) Simon L et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 206 Az infekció klasszikus jelei, mint a láz, leukocitózis az intenzív osztályon ritkán adnak megbízható eredményt. A hemokultúra eredménye részint későn, 24 óra múlva, érkezik meg, továbbá gyakoriak az álnegatív, álpozitív eredmények. A citokineket illetően rövid féléletidejük, és a drága mérési tesztek miatt az ágymelleti diagnosztikában nem terjedtek el. Két marker maradt tehát versenyben, az évtizedek óta használt CRP, és a jóval fiatalabb PCT.

Mottó A diagnózis ráér, de a sejtek türelme véges!