Hypertonia vesebetegségben: pathomechanizmus, diagnózis Dr. Barna István egyetemi docens Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Hypertonia krónikus veseelégtelenségben Nátrium retenció - hypervolémia RAAS aktíváció - aldoszteron is ! /renovascularis/ Szimpatikus idegrendszeri aktivitás növekedés Csökkent NO - vazodilatatív hatás Cortisol, inzulin rezisztencia, PTH, oxidatív stress mediátorok exogén EPO

Vesebetegség stádiumai Enyhe működészavar GFR ml/perc Kreatinin 60-89 140 Mérsékelt működészavar 30-59 170 Nagyfokú működészavar 15-29 350 VESEELÉGTELENSÉG = URAEMIA < 15 700

Tradicionális és speciális kardiovaszkuláris rizikótényezők krónikus veseelégtelenségben Krónikus veseelégtelenséggel összefüggő Dialíziskezeléssel összefüggő Hypertonia Volumentúlsúly Intra és interdialítikus töltőnyomásváltozás Diabetes Anémia Fluktuáló vérnyomásváltozás Dyslipidaemia Ca x P anyagcsere zavar Fluktuiáló elektrolit változás Elhízás Elektrolitzavar Membrán biocompatibilitás Dohányzás Krónikus gyulladás Dializáló folyadék tisztasága Hyperhomocysteinaemia Oxidatív stressz, ADMA Hyperkatabolizmus Urémiás állapot Locatelli F et al Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Suppl. Vii2-vii9. Zoccali C et al J Am Soc Nephrol 2004; 15: S77-S80.

Proteinuria és a stroke, illetve CHD események rizikója 2-es típusú diabetesben 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 hónapok összesen: P<0.001 a CV mortalitás túlélési görbéi Stroke CHD események P<0.001 Incidencia (%) U-Prot <150 mg/l U-Prot 150–300 mg/l U-Prot >300 mg/l U-Prot, vizelet protein koncentráció Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.

kezeletlen hypertonia A vérnyomásérték és az évenkénti GFR csökkenés összefüggése diabeteses és nem-diabeteses vesebetegekben MAP (Hgmm) -2 -4 -10 -12 -14 GFR (ml/min/év) -6 -8 95 98 101 104 107 110 113 116 119 130/85 140/90 r=0,68; p<0,05 kezeletlen hypertonia Parving HH et al., Br Med J, 1989; Viberty GC et al., JAMA, 1993; Klaur S et al., NEJM, 1993*; Herbert L et al., Kidney Int,1994; Labovitz H et al., Kidney Int, 1994; Moschio G et al., NEJM, 1995*; Bakris GL et al., Kidney Int, 1996; Bakris GL et al., Hypertension, 1997; GISEN Group, Lancet, 1997*

AJÁNLOTT CÉLVÉRNYOMÁS ÉRTÉKEK Betegcsoport Hgmm, eseti méréssel Essentialis hypertonia (A) < 140/90 Diabeteses hypertonia (A) < 130/80 Diabeteses nephropathia Krónikus veseelégtelenség , TPX

Mikor “engedékenyebb” a kezelőorvos a célvérnyomás elérése tekintetében az ajánlásokhoz képest ? csökken nő 16  200 családorvos/szakorvos, 17000 beteg MHT Szakmai Irányelvek Bizottsága: GAP vizsgálat

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

Tourenvillet: Érvágás után

Nem farmakológiai kezelés krónikus vesebetegségben Na (3-5g/24h) Fehérje (0,8-1,2kg/24h) P, K Koleszterin Dohányzás Alkoholfogyasztás Fizikai aktivitás CSÖKKENTÉS Kalcium bevitel diétás fokozása

Pest megye lakosságának egészségi állapota háziorvosokhoz, házi gyermekorvosokhoz bejelentkezettek betegségei, 2003. Pest megye Egészségmagatartás a Közép-Magyarországi Régióban OLEF 2003. A férfiak és nők közel egyharmada dohányzott. Túlzott alkohol fogyasztás jellemezte a férfiak 17 %-át, a nők 4%-át. Túlsúlyos vagy elhízott volt a férfiak 61%-a, a nők 45%-a. Minden ötödik férfi és minden hatodik nő nem megfelelő módon végzett testmozgást. 0-18 ÉVESEK KIEMELT BETEGSÉGEI AZ ÖSSZES BETEGSÉG %-ÁBAN Forrás: KSH – OSAP, OLEF 2003. 19-X ÉVESEK KIEMELT BETEGSÉGEI AZ ÖSSZES BETEGSÉG %-ÁBAN

A krónikus vesebetegség kialakulásának rizikója: CLUE Study A dohányzás hatása Magyarországi dohányzási szokások (%) nem 1984 1994 2000 Nő 20,7 27,0 26,3 férfi 47,0 44,0 40,7 Életminőség és egészség, KSH 2002. Haroun MK et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2934-2941.

Elektrolit zavarok és kezelésük Nátrium kiválasztás csökken Sóbevitel csökkentés < 2,3g Na, 6 g NaCl Hyperkalaemia Káliumbevitel csökkentés < 2-3g/nap Resonium, iv.Ca-glukonát Ödéma Folyadék bevitel < 1,5 liter

Elhízás, hypertonia, vese Pressure Natriuresis OBESITY  Szimp. aktivitás  Leptin  RAS aktivitás Pressure Natriuresis Hypertonia és KVE

Elhízás és vese Szimpatikus idegrendszeri aktiváció RAS aktiváció Kóros Nátrium retentió Vese kompresszió

Elhízás, hypertonia, vese Emelkedett angiotenzin - fokozott nátrium visszaretentio Fokozott szimpatikus hatás a vesében Vese fizikai nyomása : - veseszöveti kompresszió: fokozott tubuláris reabszorpció - intraabdominális nyomás kövérekben akár 35-40 Hgmm is lehet - nyomás növekedés: renális medulláris extracelluláris mátrix vasa rectas és Henle-kacs nyomás - intraglomeruláris celluláris proliferáció Hyperinzulinemia

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

Vérnyomáscsökkentők hatása a veseműködésre DIU Bbl VD CaA ACE-i KP GFR EFFERENS RENAL. PF RBF RENOVASC. ELLENÁLLÁS INTRAGLOM KAP. NYOMÁS VIZELET ALBUMIN NÁTRIUM KÁLIUM MAGNÉZIUM ­ ¯ - - ¯ - ­

+ Doxazosin Prazosin, Terazosin Antihypertensiv szerválasztás elvei a hypertoniás beteg vesebetegségét figyelembe véve A B C D VD ATII l Enyhe krónikus veseelégtelenség THI FV X - Középsúlyos krónikus veseelégtelenség FV Benazepril Fosinopril Ramipril Spirapril X Dihidrop. Fenilalk. + Doxazosin Prazosin, Terazosin + Dihydr. Minoxidil Vesepótló kezelés

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

Thiazid diuretikum A diuretikumok a leghatékonyabb vérnyomás-csökkentő szerek közé tartoznak A diuretikumok kiválóan kombinálhatók más antihipertenzív szerekkel (főleg ACE-bénító, ARB, kevésbé Ca-antagonista) A ma használatos kis dózisok (pl. hydrochlorothiazid 6,25-12,5 mg) mellett a mellékhatások elhanyagolhatók Kiemelkedő ár: hatékonyság arány

Indapamid a diabeteses hypertoniásokban is semleges a glukóz anyagcserére 180 mg/100 mL 200 220 120 140 160 Se. glukóz 9 11 % 12 6 7 8 HbA1c 10 16 24 NS hetek 2 órás posztprandiális se. glukóz Éhomi se. glukóz Raggi U, Palumbo P, Moro B. et al.: Hypertension. 1995;7:157-160.

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

ACE-gátlók lassítják a balkamrai remodellációt csökkentik a mortalitást csökkentik a kórházi felvételek gyakoriságát csökkentik a reinfarktusok számát javítják a klinikai állapotot panaszmentes balkamra diszfunkcióban késleltetik a SZE megjelenését só- és vízretentió csökken (CONSENSUS,VHeFT,SOLVD,X-SOLVD,SAVE, AIRE, TRACE) 1. Több nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az ACE-gátlók enyhítik a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek panaszait és tüneteit, javítják klinikai állapotukat, vagy lassítják a bal kamrai remodelláció folyamatát, csökkentik a halálozás valószínűségét (15-20%-kal) és a kórházi felvételek számát (32,34). Ez a kedvező hatás a betegek mindent csoportjában kimutatható, legnagyobb fokú a legsúlyosabb betegek esetében. Posztinfarktusos betegeknél csökkentik a reinfarktusok gyakoriságát. 2. Panaszmentes balkamra-diszfunkcióban a szívelégtelenség kialakulását késleltetik, hosszú távon a halálozást is csökkentik (27.). 3. ACE-gátló kezelést a szisztolés balkamra-diszfunkcióval járó szívelégtelenség minden esetében alkalmazni kell. Kivételt jelent a kontraindikáció vagy a gyógyszerrel szembeni intolerancia. Az ACE-gátlókat korábbi vagy jelenlegi folyadékretenció fennállása esetén diuretikumokkal együtt alkalmazzuk.

Log change from baseline A proteinuria/albuminuria csökkenésének mértéke a különböző antihypertensiv hatástani csoportok mellett Kasiske et al, 1993. ACE CaA Bbl KONTROL Proteinuria Albuminuria 0.40 0.20 -0.20 -0.40 -0.60 0.00 Log change from baseline

ACE-I kezelés csökkenti a progressziót IgA nephropathiában Praga, JASN, 2003

BENEDICT p<0.01 Ruggenenti P. et al. NEJM 2004;351:1941-1951

Az albuminuria változása a kezelés során előjelzi a renális végpontok előfordulását AJKD 2006;47:927

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

ARB-k hatása a diabeteses nephropathiára Primary Végpoint N Diagnózis Randomizáció Időtartam IDNT 1715 2-es diab. nephropathiával Irbesartan/ amlodipine/ placebo + AHT* ESRD Kreat.2x Mortalitás 2.6 év IRMA 2 590 2-es diab mikroalbuminuriával Irbesartan (150 mg)/ irbesartan (300 mg)/ placebo + AHT† proteinuria progressziója 2 év RENAAL 1513 2-es diab. nephropathiával Losartan/ placebo + AHT‡ ESRD Kreat. 2x Mortalitás 3.4 év The results of four trials on the effect of ARBs on renal function outcome in patients with renal disease were presented at the 2001 Annual Meeting of the American Society of Hypertension (ASH) in May in San Francisco, California. MARVAL 332 2-es diab mikroalbuminuriával Valsartan/ amlodipine UAER 6 hónap * AHT = egyéb antihypertensiv kezelés (ACEI, ARB, CaA). † AHT = egyéb antihypertensiv kezelés (ACEI, ARB, DHP CaA). ‡ AHT = egyéb antihypertensiv kezelés (ACEI, ARB).

RRR: Relative Rizikó Redukció IDNT elsődleges végpont A se.kreat. megkettőződéséig eltelt idő, ESRD, vagy halál Betegek aránya (%) 70 Irbesartan Amlodipine Control RRR = 23% p = 0.006 60 RRR = 20% p = 0.02 50 p = NS 40 30 20 The irbesartan group in IDNT had a 20% RRR vs. the control group (placebo in addition to other non-excluded antihypertensive therapies, p=0.02) and a 23% RRR vs. the amlodipine group (p=0.006) for the combined primary endpoint of doubling serum creatinine, developing ESRD, or dying from any cause.46 The Kaplan-Meier curve for irbesartan continued to diverge away from the control and amlodipine curves throughout the course of the study. No significant difference was observed between the control and amlodipine groups for this endpoint. The superior outcomes among patients in the irbesartan group could not be explained by differences in achieved BP. Although the mean arterial blood pressure (MAP) in the irbesartan group was the same as that in the amlodipine group, there was a significant difference in the primary endpoint in favor of irbesartan. Furthermore, correction for achieved MAP at quarterly visits during follow-up in a time-dependent proportional hazards analysis provided results similar to those of the primary analysis. After adjustment for BP, the benefits of irbesartan are still present: RRR of 19% for irbesartan vs. the control group (p=0.03); RRR of 24% for irbesartan vs. the amlodipine group (p=0.005).46 10 RRR: Relative Rizikó Redukció 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Időtartam (hónap) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345(12):851–60.

MARVAL (valsartan vs.amlodipin) UAER érték, % változás az alapértéktől (Mean ± SEM; ITT Population) % microalbuminuria megszűnése (Mean ± SEM; ITT Population) p < 0.001 AER (% változás) Idő (hét) AER = albumin excretion rate.

ACEi-ARB-CCB >DIU, BBL ACE-gátlók és ARB-k, valamint az újonnan kialakuló diabetes gyakorisága az evidenciák tükrében CAPPP (ACEi vs. BBL+DIU) - 14% HOPE (ACEi vs. plac.?) - 33% LIFE (ARB vs. BBL) - 25 % SCOPE (ARB vs. DIU) - 20% COMET (A+BBL vs. BBL ) - 17% CHARM (ARB vs. plac) - 22% INSIGHT (CCB vs DIU) - 24% INVEST (CCB vs. BBL) - 14% ALLHAT (ACEi, CCB, vs DIU) - 13% ANBP2 (ACEi vs. DIU) - 33% ACEi-ARB-CCB >DIU, BBL

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Nem-gyógyszeres Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Erythropoetin

csökkentik az összhalálozást Béta-blokkolók csökkentik az összhalálozást csökkentik a cardiovascularis halálozást (SZE+HH) csökkentik a beteg panaszait javítják a klinikai statust Több mint 15.000 betegen elvégzett nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a béta-blokkolók csökkentik a szívelégtelenség tüneteit, javítják a beteg klinikai állapotát (NYHA funkcionális osztály), valamint csökkentik a beteg mobiditását és mortalitását (ez utóbbit 30-35%-kal) 37-40,42). A béta-blokkolók egyaránt csökkentik az összhalálozást, a cardiovascularis mortalitást, a progresszít szívelégtelenség következtében bekövetkező halálozást, valamint a hirtelen halált. Béta-blokkoló kezelést a szisztolés szívelégtelengés valamennyi klinikai stádiumában (NYHAI-IV.) alkalmazni kell. Kivételt jelent a kontraindikáció vagy a gyógyszerrel szembeni intolrancia. A béta-blokkolókat minden esetben a szívelételenség standard kezeléshez (diuretikumok, ACE-gátlók) adjuk hozzá.

GYÓGYSZERES KEZELÉS VESEELÉGTELENSÉGBEN Diuretikumok ACE-gátlók/ARB-k Béta-blokkoló Egyebek (CaA, VD, Erythropoetin)

A kalcium-antagonisták hatása a renalis hemodinamikára Hayashi K et al: Am J Nephrol 2003; 23: 229-244.

Comparison of verapamil versus amlodipine on changes in proteinuria in non-diabetic renal disease (VVANNTT) P<0.05 N=69 D Proteinuria (mg/day) BL proteinuria=2954 mg/day SBP=127 mmHg BL proteinuria=3187 mg/day SBP=125 mmHg Boero R et.al. Am J Kidney Dis 42:67-75, 2003.

Renal effects of CCBs: COMPARISON NDHP-CCBs show greater reductions in proteinuria in hypertensive adults with proteinuria, with or without diabetes. Proteinuria N=510 Systolic Blood Pressure N=1,338 5 2% -5 -10 Change (%) † -13% -15 -18.5% NOTES IN PROGRESS -20 -25 NS -30% DHP-CCB NDHP-CCB -30 -35 P=0.01 †Change after adjustment for sample size and study length. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2004:

ERITHROPOIETIN Szívelégtelenségben és veseelégtelenségben gyakori A mortalitás független rizikófaktora EPO-kezelés javítja a GFR-t, EF-t, funkcionális statust, FS igényt, az életminőség javul (Silverberg JACC 2000.35.1737-44. Mancini et al. 2003. Circulation 107.294-299)

ARIC Study: A stroke előfordulási gyakorisága 1000 betegéletévre 54 171 17 10 37 161 * Hb< 12 g/dl for women Hb < 13 g/dl for men Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Kidney Int. 2003; 64:610-5

Szívelégtelenség, veseelégtelenség és anémia A halálozási arány kétéves követési periódus alatt Gilbertson DT et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:439A.

Az anémia korai korrekciója csökkenti a vesebetegség progresszióját

Hypertoniához társuló diabetes és/vagy vesebetegségben a társult rizikók csökkentése Lipidcsökkentés: 80 életévig! koszorúér, perifériás érbeteg, 2-es diabetes, koleszterin >3,5 mmol/l  STATIN Cél: 30%-os csökkentés (ALLHAT, ASCOT, HPS, PROSPER)

KARDIOVASZKULÁRIS ÉS RENÁLIS BETEGSÉGEK ANALÓGIÁJA ESRD CHF vég- stádium Arterioscleroticus cardiovascularis események chronicus renalis insuffitientia ( GFR)… progressio coronaria arteria megbetegedés Balkamra hypertrophia albuminuria proteinuria… kezdet The cardiovascular and the renal disease continuums are comparable in that they both start from at-risk subclinical states and move towards measurable intermediate states, then constituted end-organ damage and finally to end-stage organ failure. Patients with diabetes frequently have concomitant hypertension and are at very high risk for the development and progression of diabetic nephropathy and for cardiovascular events.a,b,c Diabetes has become the most common single cause of end-stage renal disease (ESRD), most commonly due to type 2 diabetes.d,e CVD is the most common cause of death among diabetic patients with ESRD.f MAU is a marker for small blood vessel disease in both the kidney and the heart.g It is the first clinical sign of diabetic damage to the kidney and is also a strong predictor of cardiovascular morbidity and mortality. This suggests that cardiovascular disease and chronic renal disease are outcomes of the same underlying disorders. Consequently, risk factor reduction strategies used to prevent cardiovascular disease in the general population should also be applied to patients with chronic renal disease.48 References a. Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Nielsen FS, Parving HH. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. Diabetes Care 1994;17(11):1247-51. b. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19(5):403-18. c. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in diabetes study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993;11:319-25. d. United States Renal Data System, USRDS 1999 Annual Data Report. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive Kidney Diseases. Bethesda, MD, April, 1999. e. American Diabetes Association. Diabetic nephropathy: clinical practice recommendations. Diabetes Care 2001;24 Suppl 1:S69-S72. f. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134-46. g. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kid Dis 1999;33:1004-10.) Időskor DM,  RR “rizikó” időskor,DM,  RR krónikus vesebetegség kardiovaszkuláris betegség Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000

A krónikus veseelégtelenség progresszióját befolyásoló, a kardiovaszkuláris rizikót csökkentő tényezők - Összefoglaló Hypertonia, tradicionális CV-rizikó csökkentés, kezelés, optimális gyógyszeres beavatkozás (ACE – ARB- CaA- DIU- BBl) Anémia – erythropoietin kezelés Kálium egyensúly Kálcium, foszfor anyagcsere Lipidanyagcsere, vércukor háztartás Diéta Felkészítés a vesepótló kezelésre

Köszönöm a figyelmet!