Koncz Gábor-- koncz.gabor@med.unideb.hu

! ! ! Előadás anyagok letölthetők: Web: www.immunology.unideb.hu Login: student Password: download ! ! ! Kötelező tudni Lényeges tudni Egyáltalán nem kell tudni Előadás diák

‘A’ (első a félévben) vizsga írásban (3*1) 6 pont beugró 4 kell +10 pont esszé 16/10 kell 2 felkiáltójeles +48 pont könnyű teszt 64/51 kell +12*3=36 -9, de 6 jó után nincs minusz B-C szóbeli

Végén egy 2 felkiáltójeles előadás Előadások 4. kritikus Végén egy 2 felkiáltójeles előadás

Tankönyv: jegyzet készülőben, kb november Nánási Irén: Humánökológia (előolvasás) Immun 0

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS résztvevői Monociták/makrofágok Dendritikus sejtek Granulociták NK sejtek komplement rendszer Több szintes átfedő védekezés/felismerés Állandó

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle specificitású receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Nincs memória memória KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Monociták/makrofágok, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer dendritikus sejtek B illetve T limfociták Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

! ! Az természetes immunrendszer sejtjei: Makrofág - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a kórokozót - fagocitáló sejtek (elpusztítja a kórokozót) Részt vesz a természetes immunrendszer aktiválásában hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Dendritikus sejt - Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a kórokozót - Fő feladata, hogy a nyirokcsomókba szállítsa a kórokozókat a behatolás helyéről - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) (részt vesz az adaptív immunrendszer beindításában Neutrofil granulocita fagocitózisra képesek -egészséges szövetben nem jellemző, csak a vérkeringésben, szöveti sérülés esetén behatol a szövetekbe, ahol a kórokozók elpusztításában vesz részt gyulladásos folyamatok fő sejt résztvevője További résztvevők: Bazofil/eozinofil granulocita, NK sejt, Komplement rendszer ! !

Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK ! Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták, komplement, NK sejtek – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

ANATÓMIAI ÉS ÉLETTANI HATÁROK lizozim a könnyben és nyálban kötőhártya csillókkal bélelt légutak, köhögés, tüsszentés ép bőr gyomorsav nyálkahártya és mucin kommenzális baktériumok a bélben, a hüvelyben, a bőrön vizelés folyamata a húgyvezetékekben komplement molekulák a vérben . 12

A BŐR ÉS A NYÁLKAHÁRTYA, MINT TERMÉSZETES HATÁROK ( A bőr és nyálkahártya fizikai/mechanikai (bőr csillók, nyálka) védelem mellett kémia védelmet is nyújt. (Anti-mikrobiális peptidek termelése, savas PH) Mikrobiológia védelem, a kommenzalista baktériumok kiszorítják a patogéneket. 13

DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis Monocita/makrofág DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis merés kommunikáció Effektor funkció

FELISMERÉS

! ! TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROKKAL (PRR) A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, (de NK, T, B-sejtek is.)

! ! ! ! ! ! TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél Duplaszálú RNS Bakteriális sejtfal Flagellin MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROKKAL (PRR) ! ! ! ! A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ ! ! Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, (de NK, T, B-sejtek is.)

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Monociták/makrofágok, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer dendritikus sejtek B illetve T limfociták Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása Századokkal korábban megfigyelték már, hogy azok az emberek, akik átestek egy fertőzésen nem betegszenek meg abban ismételten – immunitást szereztek ellene. Ennek hátterében az áll, hogy az immunválasz során az aktiválódott és effektor funkciót ellátó B és T sejtek mellett memória sejtek is keletkeznek. Ezekkel a memória sejtekkel valósul meg, hogy az antigénnel való legközelebbi találkozáskor az immunrendszer már készen áll az antigén elleni immunválasszal, gyorsabban, intenzívebben és hatékonyabban reagál rá. Az ilyen típusú, nem veleszületett, de adott antigénekkel szemben fellépni képes (antigén specifikus) immunitást nevezzük szerzett, vagy adaptív immunitásnak. A szervezetben jelenlevő antigén hatására az antigén specifikus sejtek aktiválódnak és osztódásba kezdenekÍgy, exponenciális módon megsokszorozva a számukat, felvehetik a küzdelmet akár a gyorsan elszaporodó mikrobákkal is. Az sejtosztódása szükségessége miatt a válasz rekció viszonylag hosszabb időt igényel. Az antigénnel valló első találkozást követően 7-10 nap, a második vagy további esetekben kb. 3-5 nap. Az adaptív immunitás sejtes képviselői az antigén receptorral rendelkező sejtek (T és B sejtek). Humorális elemei a különféle ellenanyagok. A természetes, avagy veleszületett immunitás elemei az adaptívval szemben már jóval a születést megelőzően megjelennek, és folyamatosan jelen vannak a szervezetben. A termelődésük folyamatos, és szükség esetén is csak viszonylag enyhe mértékben képes fokozódni, ezért bizonyos körülmények kötött ez a védelmi forma kimeríthető. Mivel nem igényel sejtosztódást és folyamatosan jelen van a válaszreakció azonnali. A természetes immunitás nem antigén specifikus. A szervezetbe kerülő, vagy az abban kialakult „veszélyt” érzékeli a „Veszély felismerő receptorok, mintázat felismerés, gyulladás” fejezetben leírt mechanizmusok segítségével. A természetes immunitás elemei nélkülözhetetlenek az adaptív immunitás aktivációjához, de az adaptív immunitás egyes elemei is segítik a természetes immunitás működését. Jellemző sejtes képviselői a különféle falósejtek, antigén prezentáló sejtek (a B sejteket nem ide értve), a granulociták, az NK sejtek. Humorális elemei közé tartozik pl. a komplement rendszer, és más antimikrobiális fehérjék, peptidek. 21

! ! Veszély jelek Nekrotikus sejthalál Szöveti sérülés, stressz Pl extracelluláris ATP, hő sokk fehérje… A mintázat felismerő receptorok felelősek a DAMP-ok felismerésért is. http://en.wikipedia.org/wiki/DAMPs

! ! MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER SEJTJEI? MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP danger -asszociated molecular pattern DAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR Veleszületett immunitás Ősi

A felismerés a kórokozók összes csoportjára kiterjed, azoknak legjellemzőbb struktúráit célozva ! Csak pédákat kell tudni Abbreviations: lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid (LTA), lipoproteins (LP), glycophosphatidylinositol (GPI). zymosan sajátos glükóz polimer pl élesztő sejtfalban található gombák 24

! A felismerést több, részben átfedő specificitású receptorcsalád végzi Felismerő receptor típusok TLR RIG szerű receptorok NOD Scavanger receptorok C típusú lektin receptorok Mannóz felismerő receptorok 25

A TOLL SZERŰ RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS STRUKTÚRÁKAT ISMERNEK FEL A felismerő receptorok mindegyikét, azok számát, nevét nem kell megtanulni. Egy-két példát, a legjellemzőbb struktúrákat elég tudni. LPS-lipopoliszacharid, gram negatív baktériumokban külső membránjában található, endotoxin zymosan sajátos glükóz polimer pl élesztő sejtfalban található Peptido glikán- cukor-aminósav polimer a bakteriális sejtfal alkotója, „merevítője” MDP, DAP peptodoglikán típusok MDP- Muramil dipeptid –peptidoglikán fajta TLR receptorok: Intracelluláris és sejtfelszíni szenzorok. Virális RNS-t, metilálatlan baktériumra jellemző DNS szakaszokat, bakteriális flagellint, baktérium sejtfal komponenseket, (lipoproteineket, peptidoglikánokat) gombák jellemző struktúráit ismerik fel. A felismerés részben átfed a NOD és RIG receptorokkal. 26

A TOLL SZERŰ RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS STRUKTÚRÁKAT ISMERNEK FEL A felismerő receptorok mindegyikét, azok számát, nevét nem kell megtanulni. Egy-két példát, a legjellemzőbb struktúrákat elég tudni. LPS-lipopoliszacharid, gram negatív baktériumokban külső membránjában található, endotoxin zymosan sajátos glükóz polimer pl élesztő sejtfalban található Peptido glikán- cukor-aminósav polimer a bakteriális sejtfal alkotója, „merevítője” MDP, DAP peptodoglikán típusok MDP- Muramil dipeptid –peptidoglikán fajta TLR receptorok: Intracelluláris és sejtfelszíni szenzorok. Virális RNS-t, metilálatlan baktériumra jellemző DNS szakaszokat, bakteriális flagellint, baktérium sejtfal komponenseket, (lipoproteineket, peptidoglikánokat) gombák jellemző struktúráit ismerik fel. A felismerés részben átfed a NOD és RIG receptorokkal. 27

Toll-like receptorok (TLR) TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLH dsRNA Elég néhány példát tudni Sejtfelszíni, intracelluláris 28

NOD-NALP receptorok: NOD-NALP RECEPTOROK Intracelluláris szenzorok. A jelátvitelben szerepet játszó molekulákat nem kell megtanulni. NOD-NALP receptorok: Intracelluláris szenzorok. Intracelluláris kórokozókat, veszély szignálokat ismernek fel.. A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal. 29

RIG receptorok: Intracelluláris szenzorok. A virális RNS-t ismerik fel, antivirális választ indukálnak A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal Az jelátvitelben szerepet játszó molekulákat nem kell megtanulni. 30

További mintázat felismerő receptorok: Sok tagból álló recepor csoport, leginkább oxidált lipoproteineket ismernek fel C típusú lektinek, Mannózt ismernek fel A bakteriális peptidek gyakran tartalmaznak N-formilmethionint

! Prokarióták Eukarióták Baktérium Makrofág/dendritikus sejt A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ ! Prokarióták Eukarióták Mannóz Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET ! A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor

DAMP PAMP

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

Fagocitózisra képes sejtek Neutrofil granulociták ! ! Fagocitózisra képes sejtek Makrofágok Neutrofil granulociták Dendritikus sejtek

! A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI FAGOCITÓZIS 0.5 - 1 óra NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció, antigén bemutatás DENDRITIKUS SEJT – Lebontás, antigén bemutatás FAGOCITÓZIS Lebontás AKTIVÁCIÓ Fagocita sejt PRR Felvétel baktérium 0.5 - 1 óra A felvehető részecskék mennyisége korlátozott

Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Fagoszóma A mikróba elpusztítása Lizoszóma

OPSZONIZÁLÁS ! ! Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtjeinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONINNAL OPSZONIN NÉLKÜL Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék IDŐ IDŐ Az opszonizáció megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtei számára. Bár a természetes immunrendszer sejtjei önmagukban is képesek felismerni a patogéneket, a felismerés egyszerűsödik, a válaszreakció felgyorsul opszoninok jelenlétében. Az opszoninok a korokozó felszínére kapcsolódnak, megjelölve, mintegy kivilágítva azokat. A különféle sejteken számos receptor szakosodott az opszoninok felismerésére, mivel az opszonin egyidejűleg a patogénhez is kapcsolódik végeredményben az opszonin hidat képez, összeköti a patogént és a felismerő sejtet. Több molekula, mint az ellenanyag, egyes komplement fragmensek és akut fázis fehérjék is szerepelhetnek opszoninként az immunválasz során. fagocitózis Fc vagy komplement receptor fagocitózis

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

Oldott citotoxikus faktorok: ROS -- Reaktív oxigén gyök NO Nitrogén oxid Proteolitikus enzimek

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE ! A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKTIVÁCIÓ A fertőzött sejt lízise SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE

A VÍRUSSAL FERTŐZÖTT SEJTEK FELISMERÉSE TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK ÁLTAL ! Sejt KAR KIR KIR – Killer Inhibitory Receptor MHC I kötődés KAR – Killer Activatory Receptor NK Target MHC+ NK KAR KIR Target MHC- Az NK sejteket alap aktivitását citokinek, aktiváló receptorok fokozzák A saját sejteken megjelenő gátló receptorok megakadályozzák a saját sejt lízisét Lízis gátlása Sejt lízise

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

Komplement rendszer aktivációja Alternatív út –folyamatosan aktív– saját sejtfelszíni struktúrák gátolják Klasszikus út– ellenanyag molekula aktiválja Lektin út-mannóz binding lektin (MBL-akut fázis fehérje) aktiválja Komplement rendszer aktivációja Korai szakasz Késői szakasz

OPSZONIZÁLÁS ! ! Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtjeinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONINNAL OPSZONIN NÉLKÜL Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék IDŐ IDŐ Az opszonizáció megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejtei számára. Bár a természetes immunrendszer sejtjei önmagukban is képesek felismerni a patogéneket, a felismerés egyszerűsödik, a válaszreakció felgyorsul opszoninok jelenlétében. Az opszoninok a korokozó felszínére kapcsolódnak, megjelölve, mintegy kivilágítva azokat. A különféle sejteken számos receptor szakosodott az opszoninok felismerésére, mivel az opszonin egyidejűleg a patogénhez is kapcsolódik végeredményben az opszonin hidat képez, összeköti a patogént és a felismerő sejtet. Több molekula, mint az ellenanyag, egyes komplement fragmensek és akut fázis fehérjék is szerepelhetnek opszoninként az immunválasz során. fagocitózis Fc vagy komplement receptor fagocitózis

! Komplement rendszer A vérplazmában található fehérjék együttműködő láncolata, mely Elpusztítja a kórokozót Opszonizál Kemotaktikus, a fertőzés helyére vonzza a fagocitákat Részt vesz az immunkomplexek eltávolításában

! ! Opszonizáció Kötődik a fagocita CR- hoz Immunkomplex eltávolítás KOMPLEMENT RENDSZER KLASSZIKUS ÚT MB-LEKTIN ÚT ALTERNATÍV ÚT ! Antigén-ellenanyag komplex Mannóz Patogén felszín C3 KONVERTÁZ C4a* C3a, C5a C3b TerminálisC5b – C9 ! Opszonizáció Kötődik a fagocita CR- hoz Immunkomplex eltávolítás MAC Patogén/sejt lízis Gyulladási peptid mediátorok Fagocita toborzás

Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI ! Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út baktérium lízise Komplement-fehérjék Gyulladás kemotaxis komplement függő fagocitózis Klasszikus út Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

A MAC pórust képez a lipid kettős membránban élő és elpusztított baktériumok MAC a sejtfelszínen