AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE I.

KÖZPONTI NYIROKSZERVEK CSONTVELŐ – ŐSSEJTEK

A VÉR ALAKOS ELEMEINEK KÉPZŐDÉSI HELYE SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN szikzacskó Lapos csontok máj CSIGOLYÁK BORDÁK SZEGYCSONT Sejtszám (%) lép Csöves csontok évek hónapok SZÜLETÉS CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS

Tímuszba vándorló T sejt előalakok A CSONTVELŐ HSC: 7- 8000 sejt/nap Dendritikus sejt B-sejt előalak Őssejt Sztróma sejt B-prekursor 2-3x108 Pre-B 2-3x107 Tímuszba vándorló T sejt előalakok 2x107 B-sejt 1-3x106 naív B-limfociták

MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens Őssejtek felfedezése Till és McCullogh 1960 Besugárzott egér lépe Colony forming units (CFU) MEGTERMÉKENYÍTETT ŐSSEJT Omnipotens EMBRIONÁLIS ŐSSEJT Pluripotens SZÖVETI ŐSSEJTEK Multipotens

A csontvelő átültetések fejlődése 1990-2007 között Növekvő szám Életkor növekedés Tipizált donorok száma  Köldökzsinór vér bankok Fejletlen országokban is Új indikációk Autoimmun betegségek Tolerancia kiváltása Regeneráció Nem HSC eredetű őssejtek - zsírszövet Teljes szövet pótlásának lehetősége Heterogén sejtpopuláció Ős- és progenitor-sejt rezervoár – felnőtt Vérkeringés révén cirkuláció, kilépés Perifériás immunsejtek visszaáramlása Endotél – hematopoetikus sejtek Gratwohl & Baldomero Curr Opin Hematol 2009

Mesenhymális őssejtek (MSC) CD34+ HSC CSONTVELŐ MIELOID LIMFOID CMP CLP ERITROID VÉRSEJTEK Endotél sejtek Mesenhymális őssejtek (MSC) Egyéb szöveti őssejtek Idegi Máj, vese, bőr epitél sejtjei, szív és izom miociták, emésztőrendszer Zsír Csont Porc

CSONTVELŐI PLURIPOTENS SZÖVETI ŐSSEJTEK REGENERÁCIÓS MEDICINA Ectodermális Mesodermális Endodermális HMB Csont porc, izom, zsír MSC HSC Érképző Bőr Idegi Máj Pankreász Bél FELNŐTT L M Pericita EPC endotél Osteoclast Osteoblast VASCULO / ANGIOGENEZIS HMB: hemangioblast Asahara & Kawamoto 2004 Am J Physiol Cell Physiol

A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA HSC 7 – 8000 sejt/nap önmegújító képesség aszimmetrikus osztódás A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA Önmegújulás + Asszimmmetrikus osztódás Legalább egy differenciált sejt Prekurzor/előalak Vagy több differenciált sejt Prekurzor/előalak Érképző rendszer folyamatos utánpótlása Perifériás immunsejtek folyamatos képződése Keringő progenitor sejtek - VÉRÁRAM Szövet-specifikus progenitor sejtek - SZÖVETEK KORLÁTOZOTT SZÖVET – SPECIFIKUS REGENERÁCIÓS KÉPESSÉG

A telomeráz enzim gátolja az öregedést TESTI SEJTEK Telomer hossz ÖRÖK ÉLETŰ ŐSSEJTEK? Öregedés? A telomeráz enzim gátolja az öregedést Stroma sejtek – ‘niche’ Egyéb sejtekhez hasonlóan öregednek ŐSSEJTEK A pluripotens őssejtek száma és differenciációs kapacitása a korral csökken Ivari sejtek, hematopoetikus sejtek Telomeráz +

HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás AZ ŐSSEJTEK ÖNMEGÚJÍTÓ KÉPESSÉGÉT ÉS DIFFERENCIÁCIÓJÁT SZABÁLYOZÓ MOLEKULÁK: Őssejt ‘niche’ Citokinek (LIF, SCF) Speciális jelátvivő molekulák JAK – STAT variánsok Transzkripciós faktorok Oct-4 Pluripotencia fenntartó faktor Nanog HSC önmegújító faktor Bmi-1 - gátolja az anti-proliferatív, apoptózist elősegítő p16/p19Arf fehérjéket - növeli a telomeráz funkciót Stroma Bone HSC Dendritikus sejt HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás sejt differenciáció

MULTIPOTENS MESENCHYMÁLIS ŐSSEJTEK Uccelli A et al. Nat Rev Immunol 2008 A mesenchymális őssejtek (MSC) közvetlen sejtkölcsönhatások és az általuk termelt oldott faktorok révén számos sejt működését befolyásolják

A FELNŐTT HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEK KÉPZŐDÉSÉT BIZTOSÍTÓ CSONTVELŐI MIKROKÖRNYEZET „NICHE” Osteoblast MSC HSC Nestin+MSC A mobilizált hematopoetikus őssejtek (HSC) az osteoblastok, mesenchymális őssejtek (MSC) és endotél sejtekkel kölcsönhatásban fejlődnek Uccelli A et al. Nat Rev Immunol 2008

AZ EREK ÉS A HEMATOPOETIKUS SEJTEK (HSC) KAPCSOLT FEJLŐDÉSE Vérsejt AORTA HSC Biomechanikai terhelés HEMATOPOETIKUS SEJTEK KIALAKULÁSA Adamo et al., Nature 2009, North TE, et al. Cell 2009

A B SEJTEK FEJLŐDÉSE A CSONTVELŐBEN Éretlen és érett B sejt Centrális sinus E n d o os t e u m Progenitorok Pre-B X Stroma sejtek X X Makrofág