2004-es kémiai Nobel-díj

Díjazottak Aaron Ciechanover Avram HershkoIrwin Rose The Nobel Prize in Chemistry 2004 was awarded jointly to Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose "for the discovery of ubiquitin-mediated protein degradation".

Avram Hershko -Herskó Ferenc december 31. Karcag -6 évesen karcagi és szolnoki gettó ben emigrál a család Izraelbe -Jeruzsálem: Hebrew University - Hadassah Medical School- orvosi diploma

-Ösztöndíjjal a California-i Egyetemen San Franciscoban és a Fox Chase Cancer Center- ben Philadelphiában -Technion, Haifa, Izrael -New York-i egyetem patológia professzora Avram Hershko

Aaron Ciechanover október 1. Haifa, Izrael - Jeruzsálem: Hebrew University - Hadassah Medical School- diploma - Haifa-Technion: doktori – Témavezetője Avram Hershko

Irwin Rose július 16. Brooklyn, USA - University of Chicago: Phd -Yale School of Medicine -Fox Chase Cancer Center - California-i Egyetem

Fehérje lebontás Sejten belüli lebontás okai: – N terminálisú metionin lehasítása transzláció után – Szignál szekvencia lehasítása membrán transzport után – Táplálékkal bevitt fehérjék bontása esszenciális aminosavak miatt – Sérült és szükségtelenné vált fehérjék

Fehérje lebontás helye Lizoszóma - sejten belüli organellum - hidrolitikus enzimeket (lipázok, proteázok, nukleázok) tartalmaz - pH=4-5 - citoszolban és ER-ben szintetizálódnak

Fehérje lebontás helye Proteaszóma – Fehérje komplex – Nukleuszban és citoplazmában – 1 db 20 S alegység és 2 db 19 S alegység

Proteaszóma 19 S - sapka - felismerés - fehérje belépése - ATP-áz és ubikvitin kötő helyek Fehérje lebontás helye

Proteaszóma 20 S - 4 gyűrű, α és β alegységek - fehérje átalakítása - proteolízis

Proteaszóma - Nem tudja kiválogatni a fehérjéket - Jelöltnek kell lennie - Enzimatikus reakció - Energiaigényes folyamat Fehérje lebontás helye

Kiss of death Ubikvitin: - latin ubique=mindenhol - gyakorlatilag minden eukarióta sejtben (prokariótákban nem találtak) - 76 aminosav - 8,5 kDa - Emberben: 4 gén felelős - Evolúciósan konzerválódott

Ubikvitin

Ubikvitináció Fehérjék megjelölése 3 enzim szükséges (E1, E2, E3) Poliubikvitinlánc (min. 4) kötése Kötés: Ubikvitin glicinjének C terminálisa és a fehérje lizinjének ε amin csoportja között Komplex proteaszómába szállítása

1.Az ubikvitin aktiválása két lépésben: először ubikvitin-adenilát köztitermék, majd tioészter kötés E1 ( ubiquitin-activating enzyme) enzim ciszteinjével Ubikvitináció

2.Át(tio)észterestési reakció E2 (ubiquitin- conjugating enzyme) enzim aktív ciszteinjével Ubikvitináció

3. E3 (ubiquitin ligase) felimeri a lebontandó fehérjét és izopeptid kötést alakít ki a lizin és a glicin között Ubikvitináció

4. Poliubikvitin lánc kialakulás: az egyik ubikvitin lizinje (48-as vagy 63-as) és a másik C terminálisa közötti kötés Ubikvitináció

Szállítás Ubikvitin receptor fehérjék 1 UBL domén, amit felismer a proteaszóma 1 vagy több UBA domén, ami kötést tud létesíteni az ubikvitinnel Ez a mechanizmus kevéssé ismert

Proteolízis Megelőzi a deubikvitináció és a részleges letekeredés (v meghatározó lépések) Transzlokáció: a fehérje bekerülése 20 S alegységbe Treonin-függő nukleofil támadás 7-9 aminosav hosszú peptid

Ubikvitináció a sejtfolyamatok szabályozásában Sejtciklus szabályozása Apoptózis DNS hiba javítása Transzkripció Riboszóma biogenezis Sejtdifferenciálódás Vírus fertőzés

Köszönöm a figyelmet