A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest

A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Halmos Tamás dr. MAZSIHISZ Szeretet-kórház, Budapest Debreceni Nefrológiai Napok 2014. május 26-28. A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei Halmos Tamás dr. MAZSIHISZ, Szeretet-kórház Metabolikus Ambulancia, Budapest Debreceni Nefrológiai Napok 2014, május 26-28.

MI A 2-ES TÍPUSÚ DIABETES? Terápia = holisztikus (prevenció?) Cardio- Obesito- Lipido- Diabetológia CH-anyagcserezavar dyslipidaemia hypertonia obesitas

A 2TDM kialakulása Genetikus hajlam Diabetogén gén(ek) Ártó környezeti tényezők Kevés mozgás Sokáig inaktív állapotban helytelen táplálkozás obesitas aktíváció

A 2-es típusú diabétesz kialakulásának tényezői: 1, Genetikus okok (brit ikervizsgálatok az 1960-as évekből). 2, Obezitás, elsősorban abdominális elhízás/metabolikus szindróma 3, Inzulinrezisztencia (izomzat, máj, zsírszövet, agy, az agyi szabályozás zavara, agyi inzulinrezisztencia) 4, béta-sejt pusztulás 5, Circadián ritmus zavara, benne a hypothalamus/hypophysis tengely defektusa

A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség Retinopathia diabetica A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben1 Nephropathia diabetica A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka2 Cardiovascularis betegség Stroke 2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó3,4 Neuropathia diabetica A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka5 A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg4 A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség 1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.

MS/T2DM patofiziológiai eltérései Ma:”oktett” R.A. DeFronzo 2009 Eredetileg: „ triplett” βsejt máj β sejt pancreas zsírszövet izom Vesék Cukor reabsorptio zavara Pancreas glucagon máj izom Agy centrális szerepe Bél hormontermelése

Az előállapotok még visszafordíthatók Normális anyagcsere állapotba A cukorbetegség 2-es típusa lassan, hosszú évek alatt alakul ki Előállapotok: 1. növekedett éhomi vércukor 6-7 mmol/l közott (IFG) 2. 75 g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt vett vércukor szintek 7-11 mmol/l között vannak (IGT) Az előállapotok még visszafordíthatók Normális anyagcsere állapotba

Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ?? Születés Halál IFG IGT DM korai késői ‘Klinikai’ Diabetes Insulin resistencia Kinetikai defectus Progresszív insulin secretio csökkenés Pre- Diabetes Magas basalis insulin Csökkent korai insulin secretio ‘Normális ?’ GLUCOSE TOXICITÁS LIPOTOXICITÁS Normális GT Evolution of type 2 diabetes: when do complications begin? The endocrine defects and complications associated with type 2 diabetes are present at different stages in the evolution of the disease, often before type 2 diabetes is established. Insulin resistance, for example, is often present at the early phase, where glucose tolerance is still normal. Glucose toxicity and lipotoxicity arise during the pre-diabetic phase, when insulin resistance is accompanied by defective insulin secretion.

Diabétesz prevenció Bár számos tanulmány igyekezett bizonyítani a T2DM megelőzésének útjait, egyenlőre nincs exakt bizonyíték arra, hogy a diabétesz biztonsággal megelőzhető. A DPP tanulmány már 2001ben arra mutatott rá, hogy a legfontosabb a testsúly hatásos csökkentése. Hammar RF et al: Diab. Care 2006, 29: 2102.2107. Kahn R, Davidson MB. et al: Diab. Care 2014, 37: 943-949.

A T2DM prevenciójának kulcsa: A metabolikus szindróma korai felismerése és holisztikus kezelése

A T2DM megelőzése: Nem gyógyszeres : étrend és rendszeres testmozgás-a vázizom szekretomotoros működése, adipomyokinek bariatrikus sebészet Gyógyszeres lehetőségek: Metformin, glitazonok, orlistat, glucobay, ACE-ARB-gátlók, stb.

A 2-es típusú diabétesz prevenciójának lehetőségei: Genetikus közbeavatkozások (még nem kivihetők). Obezitás visszaszorítása kalória-zsírszegény,cukormentes étrend, rendszeres intenzív testmozgás (finn példa!). Inzulinrezisztencia csökkentése nem gyógyszeres úton, máj, izomzat, zsírszövetben és az agyban. Inzulinrezisztencia csökkentése gyógyszeres úton? Béta-sejt apoptózis gátlása, nesidioblastozis Az agyi szabályozás, a circadián ritmus jobb megértése és preventív jellegű felhasználása A megelőzést a metabolikus szindróma időben történő holisztikus kezelésével kell(ene) megkezdeni.

A diabetes mellitus az egész szervezetet érinti, károsítja Képes-e a normoglykaemia biztosítása önmagában megelőzni vagy jelentően lassítani az adott szövődmény kialakulását, a már kialakult szövődményeket visszafejleszteni? UKPD tapasztalatai! Nagy epidemiológiai tanulmányok bizonyították, hogy a normo-glycaemia, együtt a testsúly, vérnyomás, a vérzsírok normalizálásával feltartóztathatja a szövődmények (és a T2DM!?) kialakulását. Tuomilehto J: NEJM 2001, 3: 344(18): 1343-1350.

A metabolikus szindóma a 2-es típusú diabétesz „előszobája” Mi ez? olyan tünetegyüttes, melynek jellemzői Cukor- anyagcsere zavar Zsír- anyagcsere zavar Túlsúly Hasi elhízás Kóros véralvadás köszvény Magas- vérnyomás És még sok egyéb…

A metabolikus szindróma korai felismerése és komplex kezelése team-munka! diabeto- logus szak- ápoló dietetikus orvos pszicho- logus gyógy- tornász egyéni-, csoportos-, családterápia

„Inaktivitás betegségek” patomechanizmusa Fizikai inaktivitás Szisztémás gyulladás (elhízástól függetlenül) Feltételezik: aktiválja a gyulladásos folyamatot viscerális zsírszövet felszaporodásához vezet Inzulin rezisztencia aterosclerosis neurodegeneráció daganat képződés mentális betegségek Pedersen BK Nat.Rev.Endocrinol 2012.8.457-65 Yuichiro Y et al Diab.Care 2013.36:1186-1192

szecernál a keringésbe Myokinek IZOMÖSSZEHÚZÓDÁS számos peptidet szecernál a keringésbe Azokat a citokineket és egyéb peptideket, amelyek az izomban az izomkontrakciók hatására expresszálódnak, termelődnek, a keringésbe kerülnek, és autokrin, parakrin, vagy endokrin hatásúak, myokineknek nevezzük. Az izomzat szekréciós terméke sok száz peptidet tartalmaz.

„EXERCISE FACTOR” metabolikus változásokat közvetít az izomösszehúzódás és az általa előidézett humorális változások között L-sejt zsírszövet Pedersen BK et al:Not.Rev.Endocrinol.2012.8.(8):457-465

Adipo-myokinek ANGPTL4 – FGF21 IL-6 IL-15 irisin BDNF myonectin MCP-1 Az izomösszehúzódás által szabályozott myokinek jórészét az adipocyták szecernálják adipo-myokinek Az adipo-myokinek mennyisége és kinetikája határozza meg, hogy ezek a molekulák kedvező vagy kedvezőtlen hatást gyakorolnak a célsejtekre Eckardt K. et al: Diabetologia, 2014, 57 (6): 1087-1099. Raschke S et al Mediation Inflamm 2013/320724 Published online

Barna zsírszövet átültetésének hatása egérben Stanford KI azt vizsgálta, vajon a BAT-nak (brown adipose tissue) meghatározó szerepe van-e a glukóz homeostasis szabályozásában. BAT-ot transzplantáltak hím donor egerekből azonos korú, nemü HFD-vel táplált egerek hasüregébe, kontroll csoportokkal összehasonlítva. Az átültetést követő 8-12 hét után, a recipiensek glukóz toleranciája javult, inzulin-érzékenysége megnőtt, testsúlyuk alacsonyabbá vált, zsírtömegük csökkent és az előzetesen magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztencia megszűnt. Ha a BAT mennyiségét növelték, a kedvező anyagcserehatások tovább javultak. Stanford K. et al. J. Clin. Invest. 2013 Jan 2;123(1):215-23 Lidell ME. Et al: J. Intern. Med. 2014, Apr. 10. doi:1111 joim. 12255.

A „bézs” zsírszövet Legújabban egy új adipocyta típust írtak le, amelyik expresszálja a UCP-1-et és metabolizálja azt, sokkal inkább, semmint raktározza a zsírokat. Tekintettel arra, hogy ez a sejt morfológiailag és funkcionálisan is a barna zsírsejthez hasonló, de prekurzora a fehér zsírsejtekével azonos, „brite”nak (brown in white) nevezték. Alternatív néven „bézs”-nek is nevezik. A névnél fontosabb, hogy ez a sejttípus – a barna zsírszövethez hasonlóan - fontos szerepet játszik az energia egyensúlyban, a zsír-és a cukor anyagcserében. Norheim F. et al: FEBS J. 2014, 281(3): 739-749

Boström P et al Nature 2012 481(7382):463-468. IRISIN az izomzatban összehúzódás által indukálódik és számos kedvező hatása van. Az IRISIN az, emberben és egérben 100%-ig azonos (ősi struktúra!). A PGC1alpha számos izom-gén termék expresszióját serkenti, beleértve az Fndc5-ét (fibronectin-type III domain-containing protein 5). Az Fndc5 proteolytikusan hasadva egy új hormont az IRISIN-t képezi, és ez szekretálódik a véráramba. amely a fehér zsírszövet barnásításának „motorja Spiegelman B: Diabetes 2013, 62(6): 1774-82. Irving BA, et al:Curr. Obes. Rep. 2014, 3:235-241. Boström P et al Nature 2012 481(7382):463-468.

Myostatin . Szekretált növekedés differenciáló faktor 8 ( GDF-8) Negatívan szabályozza az izomdifferenciálódást és –növekedést Az izomsejtekben és zsírszövetben szekretálódik Myostatin deletio /kiütés/ csökkenti az adipositast és obesitas elleni resistentiát okoz. Mstn -/- egerekben az izomzat tömege drámaian megnövekszik, a zsírszövet mennyisége csökken. Mstn -/- egerekben a glukóz-felhasználás és az inzulin érzékenység fokozott volt Kuhn E et al. Ann.Endocrinol.2012.73Suppl.1 S2-8

A myostatin gátlása A myostatin gátlókkal nyert eredmények biztató terápiás lehetőséget jelenthetnek (Stamulumab=G1 immunoglobulin antitest) a diabétesz és elhízás kezelésében. A myostatin gátlás megnöveli a vázizomzat tömegét és megakadályozza az izom degenerációját. Myostatin inhibitorok közé tartoznak a myostatin antitestek, a myostatin propeptide, a follistatin és a follistatin-related protein. Guo T et al PLoS One. 2009;4(3):e4937 Tsuchida K. Acta Myol. 2008 ;27:14-8.

Ceramidok A ceramidok obesitást és inzulinrezisztenciát okoznak i i A ceramidok szfingozinból és szabad zsírsavakból állnak. A ceramidok obesitást és inzulinrezisztenciát okoznak i i A ceramidok gátlása helyreállítja az inzulinérzékenységet. myriocin, egy serine palmitoyl transferase-1 (SPT1) inhibitor, a ceramide synthesist gátló enzim. Lehetséges, hogy a perifériás IR a máj−agy-tengelyen keresztül jutó ceramid hatásának következtében okoz agyi inzulinrezisztenciát Summers SA: Progress in lipid research 2006, 45(1): 42-72. Amati F. et al: Diabetes 2011 60 (10): 2588-2597 Usher JR et al: Diabetes 2010, 59(10):2453-2464.. Yi P. et al: Cell 2013 153(4): 747-758.

Melatonin 1. A hatás irisintől független volt Melatonin Zucker patkány inguinális fehér zsírszövetét „barnásítja”. 5 hetes patkányoknak orálisan adtak melatonint ivóvízben oldva. Melatonin növelte a lágyékhajlat hőmérsékletét, a thermogenikus fehérjék, a UCP1 mennyiségét. Serkentette a PGC1alpha szintjét. Következtetés: orálisan adott melatonin a fehér zsírszövetet képes „barnásítani”. A hatás irisintől független volt Jimenez-Aranda A. et al: J. Pineal Res. 2013, 55(4): 416-423.

Inzulinszerűen ható növekedési faktorok IGF 1-2 FUTUROLÓGIA Inzulinszerűen ható növekedési faktorok IGF 1-2 Inzulinszerűen ható fehérjék, IGF-1 és 2 részben helyben (agyban) termelődnek, részben a vér-agy gáton keresztül a keringés útján kerülnek az agyba. Az inzulinszerűen ható fehérjék számos biológiai folyamatban játszanak szerepet. Feltételezik, hogy csökkent termelődésük/működésük szerepet játszhat az AD-kór kialakulásában Werner H, Leroith D. Eur. Neuropsychopharmacol. 2014 Jan. 31. Epub ahead of print.

Phentermine/Topiramate hatásossága prediabéteszben 79 millió amerikainak van – 20 éves életkor felett – prediabétesze/MS-ja. Ezek közül 25% megy át T2DM-be. 475 Metabolikus szindróma/prediabéteszes egyént vizsgáltak. A vizsgálati idő 52-56 héten át tartott. A két szer (szimpatomimetikum + anticonvulziv) együttes adása hatásososnak és biztonságosnak bizonyult a diabétesz megelőzésében. 2012-ben az FDA ajánlotta e két szert elhízás kezelésére (T2DM megelőzésére?) Garvey WT et al: Diab. Care 2014, 37: 912-921.

Bariatrikus sebészet 1685, 37 és 60 éves kor közötti túlsúlyos svéd egyénen végeztek gyomorszűkítő műtétet. 1771 hasonló korú személy kontrollként szolgált. 15 éves utánkövetési idő során a vizsgálat végét 34 % érte el. Ezek között a megelőző manifeszt T2DM „megszűnt”, ezért a bariatrikus sebészet a diabétesz megelőzésének hatásos eszköze lehet. Az eljárás széles rétegekben sok szempont miatt, (drága, kevesen vállalják a radikális életforma, étrendi változtatásokat folyamatosan, felszívódási zavarok, hiányállapotok, stb) aligha keresztülvihető. Carlsson LMS et al: 2012,367: 695-704.

Központi és perifériás „órák” „Master Clock” Molekuláris kapcsolatot fedeztek fel a napi bioritmus - más szóval a biológiai óra - és az anyagcsere között. Ez a felfedezés új utakat nyithat a cukorbetegség, az elhízás és más kapcsolódó betegségek gyógyításában. Ennek a ritmusnak a felborulása alapvetően befolyásolja az emberi egészséget is, és anyagcserezavarokhoz, álmatlansághoz, depresszióhoz, szívkoszorúér-megbetegedéshez és rákhoz vezethet. Központi és perifériás „órák” szervek órái „Slave CLOCK-ok” Halmos T, Suba I: O.H. 2012, 153 (35): 1370-1379.

„Fiziológiás” lehetőségek a T2DM megelőzésére Összefoglalás Clock-rendszer melatonin az izomzat secretoros múködése myokinek myostatin, - gátlása follistatin-like-protein Irisin IL-6 barna zsírszövet Ceramidok szintézisének gátlása „bézs” zsírszövet agyi inzulinrezisztencia gátlása

Végül is megelőzhető-e a T2DM? (saját tapasztalatok alapján) 1, Nem tudom... 2, A T2DM heterogén kórforma 3, A 10-15 %-ot kitevő normális testsúlyú T2DM betegek feltehetően eltérő alcsoportot alkotnak. Ezek prevenciója életmódi változással aligha, gyógyszeres prevencióval pedig kérdéses, hogy megelőzhetők-e? 4, Ahol a (még nem ismert) genetikus hajlam a meghatározó, vs. csak késleltethető a T2DM kialakulása 5, Elképzelhető, hogy olyan túlsúlyos cukorbetegek esetében, ahol radikális élemódváltás, (testmozgás, diéta)a testsúly normalizálása után a diabétesz egyéb kezelés nélkül teljes vagy részleges remisszióba kerül, – egészséges életmód mellett –nem alakul ki a betegség.

Köszönöm a figyelmet