Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, október 30. Budapest

A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint ( ) from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3: , 2004

Table Nicotinic acetylcholine receptor subtypesTable Nicotinic acetylcholine receptor subtypesTable Nicotinic acetylcholine receptor subtypesTable Nicotinic acetylcholine receptor subtypes molecular cellular system Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen Drug

from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3: , 2004 A kiesés okainak eloszlása (1990/2000)

FDA approvals /108 új NCE, 13% from

Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 14/15, 93%, összesen 52

from Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 42/114, 37% összesen 70

Withdrawal ! A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója

Mi a megoldás ? I. In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban szerkezet- toxicitási vizsgálatok Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján „omikák”: toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb. Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat ! from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6: , 2007

from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2: , 2003

Mi a megoldás ? II. In vitro safety profilirozás Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat ! from Whitebread et al., DDT 10: , 2005

Mi a megoldás ? III. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál

Memantine (Namenda) from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5: , ban törzskönyvezett „disease modifying” anti-Alzheimer gyógyszer „unkompetitiv” NMDA receptor ioncsatorna blokkoló Szelektíven a nyitott csatornához kötődik Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról

Mi a megoldás ? IV. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása: Aktivitásfüggő hatásmód Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-A  2, NR1/NR2 Régióspecifikus hatásmód neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-A  konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek Multitarget megközelítés/Kombinációk Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése

„Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...” Rimonabant (Acomplia, SR ) 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog szelektív CB1 receptor antagonista Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: , 2005

CNS: 30% Mi a megoldás ? V. éberebb és hatékonyabb PMS tanuljunk a felfüggesztésekből

Withdrawal !