Allergén specifikus immunterápia tapasztalatai légúti allergiákban Balogh Katalin Mohácsi Edit

Epidemiologia A rinitisz allergika prevalenciájának alakulása Budapest III. kerületében 1997 és 2005 között Balogh Katalin dr.Argay Katalin dr.Radich Katalin dr. 1000 fős reprezentatív minta, kérdőíves kikérdezés, panaszt jelzők orvosi vizsgálata ( prick) A panaszt jelzők aránya a vizsgált időszakban 16,5%-ról 36.8%-ra nőtt. A vizsgálattal igazolt allergiás rinitisz gyakorisága 11%-ról 21%-ra emelkedett.

Allergiás rhinitis, a nem kontrolláltak aránya Az orvost felkeresők 73%-a nem kontrollált a tüneti gyógyszerekkel, és 48%-uknak továbbra sem kielégítő az életminősége. Allergiás rhinitis Tüneti gyógyszerekkel kezeltek Életminőség 27 % Az elmúlt 12 hónapban orvosi vizsgálaton résztvevők aránya (főleg háziorvosnál) Igen 52% Jó 26 % 73 % 48% Nem Rossz 47 % Sohasem volt orvosnál Régebben keresett orvosi segítséget 27 % Francia vizsgálat 2009: N= 623 AR-es beteg az átlag populációból 2003-tól nyomon követve. 15 - 50 évesek, sohasem részesültek AIT kezelésben. 3 A.Didier et al. Unmet therapeutic needs in allergic patients with poorly controlled, moderate to severe symptoms: the eligible population for specific immunotherapy. Abstract at XXIX EAACI 2010 3

Terápia Célja : A tünetek megszüntetése A beteg életminőségének javítása A tünetek kiújulásának megelőzése Súlyosabb betegség kialakulásának megelőzése

Allergén immunterápia Leonard Noon John Freeman Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet1911;1:1572-3. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic injections of pollen vaccine. Lancet 1911;2:814-7.

Allergén specifikus immunterápia Az allergén specifikus immunterápia (ASIT) napjainkban az allergiás betegségek kezelésének elismert, integrált részét képezi, az egyetlen kezelési mód, amely sikeres kezelés esetén az allergiás rinitisz terápiás céljainak teljes mértékben megfelel. A kezelés célja rövidtávon a betegség tüneteinek csökkentése, hosszabb távon súlyosabb allergiás betegség kialakulásának megakadályozása, újabb allergénekkel történő szenzitizációnak a megakadályozása, a beteg életminőségének javítása és a gyógyszeres kezelés költségeinek csökkentése . Alkalmazását indokolja a növekvő beteg tömegek megjelenése, a betegek idegenkedése a rendszeres gyógyszeres kezeléstől, idegenkedése a szteroid tartalmú szerekkel szemben, valamint egy tartósabb terápiás megoldás iránti igény és a betegek félelme a súlyosabb betegségek kialakulásától. Egészségügyi közlöny 2010 .18. szám A Nemzeti Erőforrás Minisztérium szakmai protokollja allergiás betegségek kezeléséről allergén specifikus immunterápiával.

Allergén specifikus immunterápia Az allergén specifikus immunterápia azoknak az allergéneknek az emelkedő dózisban történő adagolása, amelyek az allergiás betegben allergén expozíciót követően a tüneteket kiváltják. Az ASIT klinikai és immunológiai toleranciát indukál, hosszú távú hatással rendelkezik, és képes megelőzni az allergiás betegség progresszióját. Az ASIT az allergiás beteg életminőségét javítja. Ez a meghatározás I. evidencia szinten alapul. A kezelés kizárólag standardizált, nagy tisztaságú allergén kivonatokkal történhet.

ASIT története Mithridatesz király Pontosz i.e. 132-63 Kígyómérget adagolt magának emelkedő dózisban Rabokon kísérletezett

Allergén specifikus immunterápia Az allergén bejuttatásának módja szerint injekciós és nem injekciós immunterápiát különböztetünk meg

Hatásmechanizmus A hatásmechanizmus lényege a tolerancia indukció. Az allergiás szervezetébe mesterségesen juttatott nagy dózisú antigén a természetes úton bejutott antigénnel szemben nem a Th2 citokin választ váltja ki. A reakciót részben a Th1 válasz, részben a regulátor T sejtek ( Treg) révén az IgG4 és az IgA válasz irányába tereli, megakadályozva rövid távon a klinikai tünetek kialakulását, hosszabb távon újabb allergénekkel szembeni túlérzékenység kialakulását, valamint súlyosabb allergiás betegség , asztma kifejlődését.

AIT hatásmechanizmusa

Injekciós, szubkután immunterápia ( SCIT) Az allergén bejuttatása szubkután injekció formájában a felkar feszítő oldalán történik. Alkalmazható allergiás rinitisz, konjunktivitisz és asztma esetén. A szubkután immunterápia klinikai hatékonyságát számos klinikai vizsgálat igazolta (Ib szintű evidencia nyírfa-, fűpollen allergia esetében). Alkalmazása légúti allergiákban olyan ellátó helyen lehetséges, ahol a felkészült, tapasztalt személyzet képes az esetlegesen fellépő szisztémás mellékhatás következményeinek elhárítására. Fontos alkalmazási területe a méh és darázsméreg allergia oki kezelése. A SCIT hatékonysága nem vonható kétségbe, de a kezelés során számolni kell a szisztémás mellékhatásokkal, így anafilaxiás reakció kialakulásával is. Azoknál a betegeknél fejlődik ki nagyobb valószínűséggel anafilaxiás reakció, akiknél nagyon erősen pozitív bőrpróba, vagy magas specifikus IgE titer szerepel az anamnézisben. Alkalmazása rovarméreg allergia esetén csak intenzív fekvőbeteg háttérrel rendelkező intézményekben lehetséges.

Nem injekciós immunterápia Az allergének alternatív úton való bejuttatásának elterjedését a betegek részéről az injekcióktól való félelem, a rendszeres orvoshoz járás lehetséges elkerülése, és az időnként fellépő, néha súlyos mellékhatásoktól való –részben indokolt – aggodalom hívta létre. A bronchiális, intranazális és az orális immunterápia nem terjedt el, ennek oka a meggyőző effektivitás hiánya, valamint a gyakori mellékhatások voltak.

Szublingvális immunterápia Az utóbbi években a szublingvális kezelés került az érdeklődés előterébe. Kettős vak placébó kontrollált vizsgálatok sokasága bizonyítja a hatásosságát és a biztonságosságát, ennek eredményeként a szublingvális immunterápia széles körben elterjedt Európában. Evidencia : Ia evidenciával rendelkezik rinitiszben. Ib. evidenciával asztmában Cochrane metaanalízis során a szublingvális immunterápia klinikai hatékonyságáról 22 kettős vak placebó kontrollált vizsgálatot elemeztek a szerzők 979 beteg részvételével. Az eredmények a rinitiszes tünetek szignifikáns javulását mutatták. Wilson DR,et al. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systemic review and meta-analysis. Allergy 2005; 60:4-12

Szublingvális immunterápia Az allergén bejuttatásának módja: a beteg otthonában az allergén kivonatot meghatározott időben és adagban a nyelve alá cseppenti, vagy tabletta formájában a nyelve alá helyezi, 2 percig ott tartja, majd lenyeli

SLIT hatásmechanizmusa Az elve, hogy nagy dózisú (az injekciós adag tízszeresét meghaladó adag) allergént adnak cseppek formájában a nyelv alá, így kezelve a hagyományos úton diagnosztizált allergiákat, mint a szénanátha és az asztma. Az allergén preparátumok a cseppek és az injekciós készítmények esetén ugyanazok, így lokális reakciókat okozhatnak.   A szublingválisan alkalmazott allergén úgy befolyásolja az allergiás választ, hogy penetrál a szájnyálkahártyán keresztül, ezután felveszik a helyi dendritikus sejtek, amelyek a lokális nyirokcsomókba juttatják az allergént. Egy másik út a bejuttatásra : allergén a gyomron keresztül éri el a Peyer-plakkok immunkompetens sejtjeit.

Immune mechanisms of sublingual immunization - No direct absorption into the blood - Capture by dendritic cells - Stimulation of naïve T cells in draining (cervical) lymph nodes

Allergén specifikus immunterápia nem indokolt atópiás dermatitiszben. Indikáció Az immunterápia légúti allergiás megbetegedésekben és rovarcsípés allergiákban indokolt. Allergén specifikus immunterápia nem indokolt atópiás dermatitiszben. Enyhe atópiás dermatitisszel kombinált légúti allergiákban a kezelés megfontolható. A Nemzeti Erőforrás Minsztérium szakmai protokollja allergiás betegségek kezeléséről allergén specifikus immunterápiával. 2010. 18. szám

Kontraindikációk Abszolút kontraindikációk: kardiolvaszkuláris kísérőbetegség szisztémás masztocitózis vaszkulitiszek, glomerulonefritiszek, trombocitopeniák súlyos immunológiai betegségek egy éven belül gyógyult krónikus fertőzések súlyos perzisztáló asztma (a FEV1 érték kívánt érték 70%-a alatti volta) béta-blokkoló terápia compliance hiány súlyos pszichiátriai betegség a terhesség alatt immunterápia indítása nem javasolt a beteg a korábbiakban immunterápiában részesült, és tünetei nem csökkentek malignus tumor

Kontraindikáció Relatív ellenjavallatok a terhesség alatt (anafilaxia veszély) a már korábbiakban megkezdett immunterápia csak a haszon-kockázat elv gondos mérlegelése után folytatható bármilyen szisztémás allergiás mellékhatás legkisebb gyanúja kontraindikációt jelent súlyos atópiás dermatitisz 5 évesnél fiatalabb korban általában nem kezdünk specifikus immunterápiát, de alapos megfontolás alapján a kezelés tapasztalt gyermekgyógyász allergológus felügyelete mellett elvégezhető nagy helyi reakció kialakulása fokozza a szisztémás reakció veszélyét, fokozott óvatosság indokolt

Sikeres allergén immunterápia feltételei Megfelelő indikáció Megfelelő betegválasztás Megfelelő allergének Megfelelő dózis Megfelelő betegvezetés, betegkövetés

Sikeres allergén immunterápia feltételei Megfelelő indikáció Megfelelő betegválasztás Megfelelő allergének Megfelelő dózis Megfelelő betegvezetés, betegkövetés

Sikeres allergén immunterápia feltételei Megfelelő indikáció Megfelelő betegválasztás Megfelelő allergének Megfelelő dózis Megfelelő betegvezetés, betegkövetés

Ki az ideális beteg ? Mérsékelten súlyos tünetek Számottevő életminőség romlás Farmakoterápiával rosszul kontrollált tünetek Farmakoterápiával elégedetlen beteg A tünetei és a kiváltó allergén közötti összefüggés egyértelműen bizonyítható A kezelés kontraindikációja nem áll fenn

Sikeres allergén immunterápia feltételei Megfelelő indikáció Megfelelő betegválasztás Megfelelő allergének Megfelelő dózis Megfelelő betegvezetés, betegkövetés

Monoszenzitizált beteg 1 allergénre túlérzékeny Gyakoriság: a szenzitizált betegek 10-12%-a Poliszenzitizált beteg: 2, vagy több allergénre túlérzékeny, több mint 80%! A klinikai relevancia jelentősége!

Poliszenzitizáció Valódi poliszenzitizáció? Rokon allergének közötti kereszt reaktivitás? Hogyan lehet megkülönböztetni? A betegség lefolyása a panaszok jellege Az év folyamán az időszakbeli függőség A környezettől függően: (házon kívül, otthon,munkahelyen) Tüneti napló!!! Pollen információs szolgálat jelentései

AIT indikáció poliszenzitizált betegnél A releváns allergének kiválasztása Fontos! Soha nem keverhetjük össze az allergéneket Az enzimatikus interakciók tönkretehetik az allergén potenciált Polivalens pollinózis esetében Fűfélék , zab, gabonafélék : 5 fű keverék Fapollenek :A mogyoró, égerfa, gyertyánfa és a nyírfa azonos családba tartoznak, ezért taxonómiailag rokonok. A Betulaceaek családjába tartozó növények ezért erős keresztreaktivitást mutatnak= nyírfapollen kivonattal kezelhetők Eriksson et al., Allergy 1987:42(3): 205-14

SLIT (5fű) hatékonysági vizsgálata mono- és poliszenzitizált betegeken   Placebo Oralair® 300 IR RTSS : Sensitization status ITT population mono-sensitised poly-sensitised n 63 85 66 70 mean 4.59 5.18 3.93 3.25 A SLIT szignifikáns javulást mutatott a placebóval szemben a poliszenzitizált betegekben is. Reference: Malling et al. Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with different clinical profiles of allergic rhinoconjunctivitis. CEA 2009

Sikeres allergén immunterápia feltételei Megfelelő indikáció Megfelelő betegválasztás Megfelelő allergének Megfelelő dózis Megfelelő betegvezetés, betegkövetés

Fenntartó dózis: 4 pumpa/nap, vagy Szezonális kezelés Pollen szezon 1. év Nem csökkentjük a fenntartó dózist! Pre-szezonális : 2- 4 hó ko-szezonális A pollenszezon végén befejezzük a kezelést 1-2 hó Feltitrálás 10IE/ml-300 IE/ml Fenntartó dózis: 4 pumpa/nap, vagy 8 pumpa hetente 3x

AIT hatékonysága hosszú távon Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati f, Sensi L, Canonica G ,Passalacqua G : Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: A ten-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210 Nyílt, kontrollált vizsgálatban 10 éves után követés 60 enyhén asztmás gyermek , átlag életkor 8,5év . Allergiás aszma / rhinitis, atka 2 csoport, 35 SLIT standardizált atka kivonattal 25 tüneti terápiában részesült 3x vizsgálták, 1. bevonás, 2. a SLIT befejezésekor, 3. 4-5 évvel a SLT befejezése után: Az asztma tüneteit, asztma tüneti szer használatát, prick teszt, és spec IgE A SLIT csoportban a bevonáshoz képest szignifikáns különbség volt az asztma tüneteiben, az asztma gyógyszer használatban Ez a különbség a kontroll csoportban nem volt detektálható. A 10 év alatt szignifikánsan csökkent az asztma jelenléte, az asztma gyógyszer használata és a PEF emelkedése, szemben a kontroll csoporttal 10 év után a FEV1 érték szignifikánsan magasabb volt az aktív csoportban, a kontroll csoporthoz képest Az új szenzitizációk tekintetében nem volt különbség A Spec IgE szint a kontroll csoportban közel szignifikáns mértékű emelkedést mutatott a bevonási értékhez képest

AIT hatékonysága hosszú távon Durham S.R,  Emminger W., Kapp A., Colombo G., de Monchy J. G. R., Rak S., Scadding G.,Andersen J.S., Riis B., Dahl R. Long-term clinical efficacy in grass pollen–induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet Randomizált dupla vak, placébó kontrollált, SLIT Felnőttek, fűpollen által kiváltott AR , a kezelés befejezését követő évben 257 beteg Rhinoconjunctivitis tüneti score, medication score, QOL és a tünet és gyógyszermentes napok aránya ( Fűpollen spec IgG4, IgE blokkoló faktorokat mértek és rögzítették az adverz eseményeket.) A 3 éves kezelés során a tünetek szignifikáns csökkenését találták. Egy évvel a SLIT befejezése után a kezelt csoport a tüneti score csökkenést változatlanul fenntartotta a placébó csoporthoz képest. P < .001 A tüneti gyógyszerhasználatban is szignifikáns különbség volt a kontroll csoporthoz viszonyítva A tünet és gyógyszermentes napok arányát tekintve is szignifikáns volt a különbség a kezelés befejezése után egy évvel a kontroll csoporthoz viszonyítva Az életminőség és az immunológiai faktorok tekintetében is hasonló eredmények születtek

Nyílt, kontrollált klinikai vizsgálat Szent János kórház Allergia szakrendelés Budai Allergiaközpont Kezelt csoport Kontroll 108 fő 66 fő Átlag életkor: 38,2 év 36,1 év 35,2% nő 43,9 % 64,8% férfi 56,1% Allergének: fapollen 5,6% 3,0% fű 13,0 % 12,1% Parlagfű 79,6 % 78,8% 2 üröm 2 üröm Közepesen súlyos,súlyos AR 3 év SLIT Tüneti score 0-3 Medication score QOL

Nyílt klinikai vizsgálat Szent János kórház Allergia szakrendelés Budai Allergiaközpont Tüneti score 2,54 2,27 1,37 1,14 0,65 0,43 0,42 0,33 0,23 0,28 P˂0 ,000 Orr: P˂ 0,174 Szem:P˂ 0,302 0év-3.év P˂0 ,000

Nyílt klinikai vizsgálat Szent János kórház Allergia szakrendelés Budai Allergiaközpont Medication score 0,81 0,57 0,42 0,39 0,35 0,27 0,27 0,15 0,12 0,11 0,10 0,09 0,07 0,05 0,07 Tabl P˂0 ,453 Orrsp P˂0 ,070 Szcsepp P˂ 0,727 P˂0 ,000 0év-3.év P˂0 ,000

Nyílt klinikai vizsgálat Szent János kórház Allergia szakrendelés Budai Allergiaközpont Életminőség

Nyílt klinikai vizsgálat Szent János Kórház Allergia szakrendelés Budai Allergiaközpont Tüneti score, gyógyszerhasználat kezelt csoport plusz 1 év/ kontroll csoport (2013) 1,83 0,42 0,10 P˂ 0,000

Tünetes napok kezelt csoport plusz 1 év/ kontroll csoport 40,21 40,21 3,44 P˂ 0,000

Összefoglalás A SLIT csoportban a tünetek és a tüneti gyógyszerfelhasználás a kezelés során folyamatosan csökkent. A csökkenés mértéke már a kezelés első évében szignifikáns volt. A kezelt csoportban a tüneti pontok és a tüneti gyógyszerhasználat a kezelés befejezése után is alacsonyak maradtak Az allergén immunterápia a vizsgálatban részt vevő betegeknél- hasonlóan az irodalmi adatokhoz- tartósan csökkentette a tüneteket, a kezelés befejezése után is biztosította a jó életminőséget és a tüneti kezelés iránti igény alacsony szinten tartásával a gyógyszeres kezelés költségeinek csökkentését