REFLUX BETEGSÉG (GERD) Helicobacter pylori PPI-k Dr. Szalóki Tibor Ph.D. Jávorszky Ödön Kórház Vác, Gasztroenterológia

Lerágott csont vagy lehet valami újat mondani ma délelőtt? Irodalmi adatok és saját tapasztalatok alapján

GASTROOESOPHAGEALIS REFLUX BETEGSÉG (GERD) A GERD definíciója : Komplex motilitás zavar melynek következtében a gastroduodenalis tartalom a nyelőcsőbe és/vagy környező szervekbe regurgitálódik, ami által krónikus tünetcsoport jöhet létre a nyálkahártya károsodásával vagy anélkül. Incidencia: a lakosság 18-27%-át érinti.

A GERD Montreal definíciója ‘A GERD olyan állapot, amely akkor fejlődik ki, ha a gyomortartalom a nyelőcsőbe visszajutva tüneteket és/vagy szövődményeket okoz’ Oesophagealis szindrómák Extra-oesophagealis szindrómák Tüneti szindrómák Oesophagealis károsodással járó szindrómák Igazolt következmények Feltételezett következmények The outcome was a definition of GERD as a condition that develops when the reflux of stomach contents causes troublesome symptoms and/or complications.1 In addition, GERD was divided into two different syndrome groups, Esophageal and Extra-esophageal Syndromes. Esophageal Syndromes comprise: Symptomatic Syndromes (i.e. Typical Reflux Syndrome and Reflux Chest Pain Syndrome) Esophageal Injury Syndromes (i.e. Reflux Esophagitis, Reflux Stricture, Barrett’s Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma). Extra-esophageal Syndromes are divided into those with: Established Associations to GERD (i.e. Reflux Cough, Reflux Laryngitis, Reflux Asthma and Reflux Dental Erosion Syndromes) Proposed Associations to GERD (i.e. Pharyngitis, Sinusitis, Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Recurrent Otitis Media). Vakil N et al. Am J Gastroenterol 2006; in press Pharyngitis Sinusitis Idiopátiás pulmonáris fibrosis Rekurrens otitis media Típusos reflux szindróma Reflux mellkasi fájdalom szindróma Reflux oesophagitis Reflux strictura Barrett oesophagus Adenocarcinoma Reflux köhögés Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux fogeróziók Vakil N et al. Am J Gastroenterol 2006

A GERD klinikai jelentősége a gyakoriságából, az életminőség rontó klinikai tüneteiből, szövődményeiből adódik Antireflux barrier kóros működése Motilitás zavar Csökkent volumen és sav/bázis clearance Nyálkahártya védekező mechanizmusainak elégtelensége Neurális hypersensitivitas Játszanak szerepet a kialakulásban

A GERD felosztása 35% 5% 60% Klinikai és morfológiai megközelítés NERD Szövődményes ERD Nem-erozív GERD Endoszkóposan negatív GERD Erozív GERD Fekély Szűkület Barrett metaplázia Rák 35% 5% 60% Quigley Eur J Gastroenterol Hepatol 13 Suppl 1:S13-S18, 2001

Betegségek - reflux

ÉP NYELŐCSŐ

NYELŐCSŐ GYULLADÁS (KÖZEPESEN SÚLYOS.)

NYELŐCSŐ GYULLADÁS (SÚLYOS)

BARRETT NYELŐCSŐ

NYELŐCSŐ KORAI RÁK

„savtasak” Étkezést követően képződik Gyomor proximális részében az elfogyasztott étel felszínén helyezkedik el Nem pufferolt kifejezetten savas zóna Étkezést követően kb. 2 órán keresztül csaknem változatlanul fennmarad A savas reflux fő forrása Hiatus hernia jelenléte növeli méretét, proximális irányú elmozdulását és a savas refluxot GERD kezelési célpont lehet (Herszényi L és mtsai: A savtasak jelentősége gastrooesophagealis refluxbetegségben. Magy Belorv Arch 2014 ; 67:11-14.) (Fletcher J et al.:Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001;121:775-783.) (Kahrilas P et al.: The acid pocket: a target for treatment in reflux disease? Am J Gastroenterol 2013 ;108:1058-1064.)

A savtasak egészségesekben és GERD-esekben az étkezést követő savas reflux fő oka A savtasak a gyomor proximalis részében elsősorban az újonnan képződő sav és a gyomorban lévő étel nem megfelelő keveredésének következménye A gyomortartalom felső rétege savasabb (pH:1,6) mint a lenti (pH:4,4) Savtasak általában étkezés után 15 percen belül kialakul, 2 órán keresztül fennmarad GERD-ben nagyobb a savtasak mérete és proximálisabb a helyzete Savtasak létezését pH-méréssel, CT, MR és szcintigráfiával is igazolták (Beaumont H et al.: The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GERD. Gut 2010;59:441-451.)

A savtasak lehetséges „megoldásai” Hatékony PPI kezelés Prokinetikumok Alginát Antireflux műtét

ENDOSCOPIA JAVALLATAI REFLUXBAN Megfelelő kezelés ellenére állandósuló vagy fokozódó tünetek Szövődményre utaló tünetek, alarm leletek Legalább 10 éve fennálló tünetek (Barrett nyelőcső szűrése főleg több kockázati tényező jelenléte és 50 év felett) Immun-gyengített beteg nyelőcső tünetekkel Gastroenterology Volume 135, Issue 4, Pages 1383–1391.e5, October 2008

GERD TERÁPIÁJA A PPI mellett tör lándzsát mindenki a GERD (E(-)és E(+)) kezelésében mind az empirikus mind a fenntartó kezelés esetében. Gastroenterology Volume 135, Issue 4, Pages 1383–1391.e5, October 2008

Gyógyszeres kezelés GERD - AGA 2008-as ajánlása alapján a PPI erősen ajánlott (A evidencia szint), hatékonysága felülmúlja a H2-blokkolókét. A step-down kezelés ajánlott. Gastroenterology Volume 135, Issue 4, Pages 1383–1391.e5, October 2008

PPI (proton pump inhibitor) A savelválasztás utolsó lépcsőjét, a gyomor parietális sejt H-K –ATP-ase enzimjét gátolják szelektíven és irreverzíbilisen. Mindegyik PPI klinikailag hatékony, hatásmechanizmusuk alapvetően azonos, de az egyéni jellemzőkben vannak különbségek (farmakokinetika, farmakodinámia ). Ennek klinikai jelentősége még nem egyértelmű. A PPI szerek felhasználása 10 éven belül közel hússzorosára növekedett az USA-ban. Eddigi adatok alapján hosszú távú adásuk biztonságosnak tekinthető.

A PPI-k javallatai Gastrooesophagealis refluxbetegség (GERD) Peptikus fekélybetegség NSAID-fekélyek, fekélymegelőzés NSAID- kezelés alatt Gastrinoma, Zollinger-Ellison syndroma Helicobacter pylori eradikáció antibiotikumokkal együtt adva

PPI kifejlesztése LANSO OME PANTO 1979-88 RABE ESOME 2000 Dexlanso 2009

A PPI szedők GERD. (NERD). Fekélybetegek. Fekélyprevenció (NSAID, ASA, egyéb TAG, 2 TAG). Hp. eradicatio. Dyspepsiások. Bármilyen panaszra lassan mindenki. Lakosság 30%g

PPI szedése – de meddig? GERD esetén a kezelés elhagyását követő fél-egy éven belül a betegek közel 90 %-ában a tünetek kiújulnak. Barrett oesophagus, extraoesophagealis tünetek esetén, súlyos esetekben vagy, ha a panaszok röviddel a PPI kezelés abbahagyása után lépnek fel, folyamatos fenntartó kezelés javasolt. Az életminőséget kifejezetten rontják a GERD tünetek, ez is indokolttá teszi a fenntartó kezelést. (Dekkel R és mtsai: Drugs 2004;64:277-295)

H. pylori asszociált pepticus fekélybetegség Robin Warren és Barry Marshall Orvosi Nobel-díj 2005 H. pylori patogenetikai szerepe - Duodenalis fekély /DU/: kb. 90% - Gyomorfekély /GU/ kb. 70% Hatékony kezelés: hármas kombináció, 7 napig 2xPPI + 2x1000 mg Amoxicillin + 2x500 mg Clarithromycin  90%-os eradikációs arány

H. pylori antibiotikum rezisztencia aránya Clarithromycin: 17,5% Metronidazol: 34,9 Levofloxacin: 14,1

Jelenleg a négyes nem bizmut th. 2xPPI+2x1,0 g Amoxi+2x500mg Clari+2x500mg metronidazol Hatékony, biztonságos, jól tolerálható nem olyan bonyolult, mint a szekvenciális kezelés, kevésbé befolyásolja a Clari. rezisztencia (Gilbert et al. Lancet, 2013 ;381:1459)

BARRETT 2014 GERD betegség alcsoportja Oesophagogastricus junctio felett a többrétegű el nem szarusodó laphám helyét specializált intestinalis hengerhám metaplasia foglalja el Az első leírás (Norman Barrett 1950) óta a definíció többször változott és ma sem egységes

BARRETT DEFINÍCIÓJA Eredeti: az o-g junctio fölé legalább 3 cm hosszan terjedő hengerhám metaplasia függetlenül az elváltozás szövettanától AGA: o-g junctio felett elhelyezkedő bármilyen kitejedésű specializált intestinalis metaplasia Barrett-nyelőcsőnek értékelendő ROW: endoszkóposan feltételezett oesophagealis metaplasia Fontos: Barrett metaplasia jelenléte csak biopszia és szövettani vizsgálat után mondható ki!

MÉGIS MENNYI? Colonoscopos szűrésen átesett 60 év feletti férfiak körében a Barrett előfordulása: 8,5%! (Rubenstein JH et al: Prediction of Barrett’s esophagus among men. Am J Gastroenterol 2013;108:353-362.) Ezen férfiak 2/3 részének egyáltalán nem volt refluxbetegségre jellemző típusos tünete GORD betegek 5 %-ára a teljes népesség 1-2 %-ra tették a BE előfordulási gyakoriságát, azonban új adatok a nyelőcső disztális részén hengerhám metaplazia 23%-os, specializált intestinalis metaplasia 14,4%-os gyakoriságot igazoltak. (Balasubramanian G et al.: Prevalence and predictors of columnar lined esophagus in gastroesophageal reflux disease (GERD) patients undergoing upper endoscopy. Am J Gastroenterol 2012;107:1655-0661.)

Miért? Barrett rizikófaktorai 5 évnél hosszabb ideje fennálló tünetek Kaukázusi rassz Hiatus hernia Idősebb életkor Férfi nem Dohányzás Elhízás 2. típusú diabetes mellitus

BE-ben jól követhető a carcinogenezis lépcsőzetes folyamata Nyelőcső savas/epés/alkalikus regurgitáció okozta irritáció Krónikus gyulladás Metaplasia Enyhe dysplasia Súlyos dysplasia Nyelőcsőrák

Dél-Magyarországi Barrett-nyelőcső munkacsoport adatai (Inczefi O és mtsai: Gut 2010;59(Suppl2):A116.) BE felfedezés átlag 58 éves korban (26-80), ez 7-10 évvel fiatalabb életkort jelent a nyugat-európai és észak-amerikai adatokhoz képest A Barrett metaplasia kialakulása egyre gyakrabban figyelhető meg fiatalabb életkorban A GORD tünetek megjelenése és a BE felismerése között eltelt idő 5 év Emelt dózisú PPI, magas szöveti COX-aktivitás esetén nem szelektív COX-gátló (300-500mg ASA) szignifikánsan csökkenti a dysplasia kockázatát férfiakban és erős a tendencia nőkben Tartósabban fennálló refluxos panaszok esetén legyen felső endoscopos vizsgálat!

BE gondozása Megtörténik a felső endoscopia, felismerik a BE-t, szakmai előírások alapján (Seattle-protokoll: metaplasiás hámból 2 cm-ként 4 kvadránsból random biopsia valamint minden látható hámelétérés célzott biopsiája) Ha az első vizsgálat 3 cm-nél kisebb BE-t mutat és a biopsia dysplasia mentes gastricus metaplasia, akkor ezt meg kell erősíteni (endoscopos és biopsiás control „azonnal”) majd ezt követően nincs szükség további követésre, mivel elenyésző a malignus transzformáció kialakulásának valószínűsége

BE gondozása (folyt.) Dysplasia mentes intestinalis metaplasia esetén, ha a metaplasia hossza<3cm, 2-3 évente, ha a metaplasia hossza>3cm, 3-5 évente kontrol. Enyhe dysplasia: 6 havonta endoscopia+biopsia Súlyos dysplasia ill. in. situ cc.: oncoteam és terápiás intervenció

Köszönöm a megtisztelő figyelmet!