Gyermekkori hypertonia etiológiája Prof. Dr. Túri Sándor egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged

A gyermekkori hypertonia aetiologiája, pathomechanizmusa és következményei Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekklinika és Gyermekegészségügyi Központ Szeged

Felnőttkori hypertona gyakorisága: az összlakosság 20 %-a Ennek 80 %-a essentialis hypertonia Oka : 40-50 %-ban genetikai 50 %-ban környezeti Gyermekkori hypertonia gyakorisága a felnőtt hypertoniások 1 %-a (Magyarországon 20 ezer fő) A gyermekkori hypertonia gyakorisági megoszlása Primer essentialis hypertonia 10 % Szekunder hypertonia 90 % veseparenchyma betegség 70 -80 % renovascularis hypertonia 10 % coarctatio aortae 2 % endokrin és egyéb eredetű 8 %

A krónikus hypertonia aetiologiai faktorai (I.) Renalis (1.) KPN, KGN, KVE, SLE (egyéb autoimmun betegségek) Hydronephrosis Cong. dysplasias vese Polycystás vesebetegég Soliter vesecysta VUR-nephropathia Segmentalis hypoplasia Ureteralis obstrukció Vese tumorok Vese trauma Vese transplantátum rejectioja Postirradiációs károsodás

A krónikus hypertonia aetiologiai faktorai (I.) Vascularis (2.) A thoracalis, abdominalis aorta coarctatioja Vesearteria stenosis-, fibromuscularis dysplasia-, thrombosis, aneurysma Köldökarteria katéterezése thrombus képzõdéssel Neurofibromatosis Véna renalis thrombosis Vasculitis Arterio-venosus shunt Takayasu arteritis

A krónikus hypertonia aetiologiai faktorai (I.) Központi idegrendszer (3.) koponyaûri térszûkités vérzés Essentialis hypertonia (4.) alacsony reninszintû normális reninszintû magas reninszintû

A krónikus hypertonia aetiologia faktorai (I.) Endokrin (5.) Hyperthyreoidismus Hyperparathyreoidismus Cong. adr. hyperpl. (11, 3 -hydroxilase és 17-hydroxilase defektus) Cushing szindróma Primer aldosteronismus Dexamethasonnal-supprimálható hyperaldosteronismus Pheochromocytoma Egyéb velõcsõ eredetû tumorok (neuroblastoma ganglioneurinoma, ganglioneuroblastoma) Diabeteses nephropathia

Bartter (1962): hypokalemia hypochloraemia metabolicus alkalosis hyperreninaemia hyperaldosteronismus normalis vérnyomás fokozott vizelet Na, K, Cl kiválasztás Oka: a Cl reabszorbció zavara a Henle kacs felszálló szárában Öröklõdés: autoszom recessziv

BARTTER SZINDRÓMA KLINIKAI VARIÁNSAI Neonatalis Bartter szindróma: hydramnion (foetalis polyuria) koraszülöttség növekedésbeli elmaradás hypercalciuria nephrocalcinosis amnialis folyadék magas Cl tartalma (prenatalis dg) prosztaglandin túltermelés (Seyberth) Fanconi szindrómával társult forma Proximalis tubularis dysfunkció: tubularis proteinuria, glycosuria hyperaminoaciduria hypophosphataemia rachitis hyperuricosuria Szövettan: juxta glomerularis app. hyperplasia, interstitialis fibrosis, glomerularis hyalinizáció, tubularis atrophia normális vérnyomás

A BARTTER SZINDRÓMA DIFFERENCIÁL DIAGNÓZISA Gitelman szindróma: hypokalaemiás metabolikus alkalózis hypomagnesaemia hyperreninaemia hyperaldosteronismus késõi gyermekkorban vagy fiatal felnõttkorban jelentkezik megkülönböztetõ tünet: hypocalciuria Familiaris hypokalaemiás alkalosis proximális tubulopathiával hasonlit a Bartter szindrómára, de norm. dist. Cl reabszorbció prox.tubularis sejtek focalis sötét festõdése Iatrogén hatások: prolongált diuretikus kezelés extrarenalis Cl depletio (ciklikus hányás, hashajtó abusus) cystas fibrosis diff.dg: vizelet Cl excessiv mineralocorticoid hatások diff.dg.: hypertonia

PSEUDOHYPERALDOSTERONISMUS 1. LIDDLE SZINDRÓMA: csecsemõkorban kezdõdik, polyuria, polydipsia, fejlõdésbeli elmaradás hypokalaemia, metabolikus alkalózis hypertonia renin-, aldosteron secretio közel norm. nephrocalcinosis, medullaris cysták sómegszoritás nem stimulálja az aldosteron secretiot Spironolacton nem korrigálja az állapotot Triamteren (aldosterontól független distalis Na transzport inhibitor) Primer ok: fokozott dist. tub. Na reabszorbció Klinikailag megegyezik a 11béta-hydroxysteroid dehydrogenase defektussal

2. 11-BÉTA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE DEFFEKTUS Mineralocorticoid túlsúlynak megfelelõ állapot Klinikailag megfelel a Liddle szindrómának autoszom domináns öröklõdés, polyuria, polydipsia, fejlõdésbeli elmaradás, hypertónia, hypokalaemiás alkalózis, elnyomott plazma renin aktivitás, Pathomechanizmus: a 11 béta hydroxysteroid dehydrogenáse konvertálja a cortisol cortisonná, igy lehetõvé teszi az aldosteron I-es tipusú receptorokhoz való kötõdését a vesében és a bélben. Az enzim defektusa esetén a magas intrarenalis cortisol koncentráció az I-es receptorhoz való kötõdést okoz. Emiatt mineralocorticoid túlsúly lesz. Dg: vizelet cortisol/cortison arány fokozott Kezelés: dexamethason elnyomja a cortisol secretiot

Gyermekkori hypertoniához vezetõ okok Átmeneti -, intermittáló hypertonia (II.) Renalis (1.) APSGN, RPGN, SHN, HUS, ATN, PN Hypervolaemia Urologiai mûtétek Vese-trauma Leukémiás infiltratio a vesékben Vesetranszplantatum rejectioja Gyógyszerek (2.) sympathomimeticumok steroidok, ACTH D vitamin intoxicatio Cyclosporin kezelés Ólom, higany, cadmium, thallium

Gyermekkori hypertoniához vezetõ okok Átmeneti-, intermittáló hypertonia (II.) 3. Központi és autonom idegrendszer zavarai Fokozott intracranialis nyomás Guillain-Barré szindróma Familiáris dysautonomia Hátsó scala folyamatok Poliomyelitis Encephalitis

A felnõttkori essentialis hypertonia elõfordulása a lakosság 20 %-át érinti. Kialakulásáért 40-50 %-ban genetikai okok 50%-ban környezeti hatások a felelõsek. A juvenilis essentialis hypertoniában szenvedõ gyermekek és serdülõk esetében a felnõttkori rizikófaktorok dohányzás alkoholizmus hyperlipidémia diabetes mellitus arteriosclerosis obesitás jórészt hiányoznak Mi tehát az oka a juvenilis essentialis hypertoniának? 1

A HYPERTONIA PATHOMECHANIZMUSA ÖRÖKLÕDÕ KÓRKÉPEK RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER ENDOTHELIUM FUNKCIÓ NITROGÉNOXID-ENDOTHELIN EGYENSÚLY ÉRFAL-THROMBOCYTA KÖLCSÖNHATÁS OXIDATIV STRESS - LIPIDPEROXIDÁCIÓ - - ARTERIOSCLEROSIS OBESITÁS

Cardiovascular diseases myocardial infarction Serum Tissue ANG ANG gene ANG serum renin T235 allele tissue renin A I A I ACE gene serum ACE tissue ACE D allele ? A II A II Cardiovascular diseases hypertension atherosclerosis myocardial infarction

VASCULARIS RIZIKÓFAKTOROK A proteinuria a mortalitás egyik fontos rizikófaktora Az endothel funkció sérülése fokozza az érfal permeabilitását, rontja az erek tágulékonyságát : NO/Endothelin, PGI2. NOS-gátlás: XO (SO), peroxinitrit (NOS-BH4- uncoupling) NO-gátlás: MPO/H2O2, lipid radicals, LNMMA NO-serkentés: szerotonin, nitroprusszid Proinflammatorikus faktorok fokozzák az érfal permeabilitását IL1, TNF-alpha, IL6, ICAM, VCAM HSP, CRP vWF, szekretoros phospholipáz A2 Plazma faktorok NEFA, LDL-cholesterol, oxidált LDL Oxidativ stress/Antioxidáns védő mechanizmusok GSH/GSSG, plazma protein SH, FOX

VAZOKONSTRIKCIÓ VAZODILATÁCIÓ NO ET-1 PGI2 ET-1 ? TxA2 vasculáris simaizom VAZOKONSTRIKCIÓ VAZODILATÁCIÓ ETA / ETB NO endothel ET-1 PGI2 stress hipoxia AII, AVP citokinek inzulin CsA NO ETB ANP ET-1 ? ETB aggregáló ágens thrombocyta TxA2 TxB2

ENDOTHELIAL FACTORS THAT MODULATE VASOMOTION LAMINAR EDHF: endothelial derived hyperpolarising factor STRETCH ROS Extracellular SOD prevents ROS NO inactivation

BH3 BH2 MECHANISMS UNDERLYING ALTERED NO-PRODUCTION eNOS cofactor (asymetric dimethyl- arginie: Arginine antagonist) Oxidation Peroxynitrite Hypercholesterolemia Hypertension Diabetes mellitus Hypertenson Atherosclerosis Coronary artery disease Oxidation Lipid radicals Oxidation

Fizikai inaktivitás

Platelet Aggregation Unit (AU)

A GYERMEKKORI HYPERTONIA Előfordulhat 0-18 éves korig Gyakorisága jelentős Etiologiája sokféle (veleszületett és szerzett faktorok) Pathogenesise komplex Következményei: felnőttkori hypertonia fiatal felnőttkori atherosclerosis szivbetegség veseelégtelenség

PARTICIPANTS (BOYS n=7411)

PARTICIPANTS (GIRLS n=6871)

RESULTS The boys (aged 11-16 years) had higher SBP and DBP than the girls on average 2 mmHg and 1 mmHg, respectively. These differences increased with age. The boys in our study were on average 5 cm taller and 4 kg heavier than the girls.

BOYS (SBP-Weight) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 Weight (kg) Weight (SBP: r=0.478, p<0.01; DBP: r=0.367, p<0.01)

GIRLS (SBP-Weight) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 Weight (kg) Weight (SBP: r=0.409, p<0.01; DBP: r=0.304, p<0.01)

BOYS (SBP-BMI) BMI (SBP: r=0.425, p<0.01; DBP: r=0.313, p<0.01) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 BMI (kg/m2) BMI (SBP: r=0.425, p<0.01; DBP: r=0.313, p<0.01)

GIRLS (SBP-BMI) BMI (SBP: r=0.383, p<0.01; DBP: r=0.271, p<0.01) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 BMI (kg/m2) BMI (SBP: r=0.383, p<0.01; DBP: r=0.271, p<0.01)

BOYS (SBP-Height) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 Height (cm) Height (SBP: r=0.350, p<0.01; DBP: r=0.273, p<0.01)

GIRLS (SBP-Height) SBP (mmHg) 95 90 75 50 25 10 5 Height (cm) Height (SBP: r=0.246, p<0.01; DBP: r=0.209, p<0.01)

Results (Hungarian vs. Turkish) Tümer N. et al. Blood pressure nomograms for children and adolescents in Turkey. Pediatr Nephrol. 1999;13(5):438-443 42

Results Hungarian vs. American The Hungarian adolescents proved to be taller and heavier than their American counterparts, … The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. 2004. CDC growthcharts 2000. 43

Results boys girls Hungarian vs. American …. and accordingly have higher BP levels. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. 2004. CDC growthcharts 2000. 44

Results Boys Girls Menghetti E et al. (1999) J Hypertens 17(10):1363-72; Wang X et al. (1998) Ann Epidemiol 8(8):504-12 Jaber L et al. (2000) Isr Med Assoc J 2(2):118-21; Agyemang C et al. (2005) BMC Public Health 5:114; 45

Prevalence of overweight and obesity in the Hungarian population BMI overweight+obesity: 23.4% (3347 adolescents)-IOTF Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH (2000) Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 320(7244):1240-3 46

A GYERMEKKORI HYPERTONIA Előfordulhat 0-18 éves korig Gyakorisága jelentős Etiologiája sokféle (veleszületett és szerzett faktorok) Pathogenesise komplex Következményei: felnőttkori hypertonia fiatal felnőttkori atherosclerosis szivbetegség veseelégtelenség

Túltáplálás

Atheromatous lesion: lipidic centre, fibrous cap

Vascular and Extravascular Sources Primary Proinflammatory Cytokines Proinflammatory Risk Factors (oxidized LDL, infectious agents, etc.) Vascular and Extravascular Sources Primary Proinflammatory Cytokines (e.g., IL-1, TNF-α) IL-6 „Messenger” Cytokine ICAM-1 Selestions, HSPs, etc. CRP SAA Circulation Endothelium and Other Cells Liver

Blood pressure of the overweight adolescents (n=3347) (IOTF*) *** *** p<0.001 Systolis Diastolic 122 111 73 67 Blood Pressure (mmHg) Overweight + obesity Normal weight *Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH (2000) Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 320(7244):1240-3 62

Correlation between the prevalence of hypertension and BMI among the adolescents 5 10 15 20 25 30 Prevalence (%) Sorof JM. J Pediatr 2002, 140:660-666 <5 >95 90 75 50 35 40 BMI percentiles 23% 34% 63

** **

AII Progressive renal diseases ECM synthesis (TGF-beta, other cytokines and growth factors) /degradation (PAI-1) monocyte/macrophag infiltration lipid modification glomerulosclerosis proteinuria tubulointerstitial fibrosis

aetiologiai tényezői: Az obesitas fontos aetiologiai tényezői: