A HIV jövője

Általános háttér: a kórokozók evolúciója A hagyományos nézet Elegendő idő alatt minden gazda-parazita kapcsolat békés együttéléssé szelídül. Indoklás: jobban terjed a betegség, ha tovább életben marad a gazda. Folyomány: a virulens fertőzések fiatal evolúciós múltra tekintenek vissza, azaz nemrég terjedt át a kórokozó az új gazdára. Példák: HIV, Ebola, Legionella, SARS, stb. Ellenpéldák: kanyaró (~1000 év), malária (~10000 év), fügedarazsak fonálféreg parazitái (több millió év), stb. Torzított mintavétel

A kórokozók evolúciója: cserearány trade-off = cserearány virulencia és fertőzőképesség általában összefüggenek a hordozók fertőzőképessége a fertőző időszak hossza * gyorsabb replikáció előnyhátrány a kimenetel a pontos „paraméterektől” függ

A fertőzési ráta lineárisnál lassabban lineárisan lineárisnál gyorsabban nő a virulencia függvényében. Lineárisnál lassabban növekvő függvény esetén a virulencia valamilyen köztes értéke maximalizálja a kórokozó terjedőképességét. R 0 : basic reproductive ratio b: fertőzési ráta v: virulencia, a fertőzés okozta halálozás rátája

HIV-1 Evolúciósan fiatal gazdaváltás Nagy evolúciós potenciál Örökletes variabilitás a virulenciában Változik-e a virulencia? © Anup Shah / naturepl.com

HIV: a cserearány becslése Vírusszint szerint sztratifikált kohorsz: magasabb vírusszint rövidebb túlélést jósol. Az átadódás éves valószínűsége HIV-diszkordáns párokban és a várható élettartam a vírusszint függvényében. Magasabb vírusszint nagyobb fertőzőképességgel és rövidebb élettartammal párosul: cserearány Source: Fraser et al. PNAS 2007

HIV: az optimális virulencia becslése Folytonos vonal: transzmissziós potenciál a vírusszint függvényében (modellbecslés). Oszlopok: a vírusszint eloszlása (hisztogram) Amszterdamban (fekete) és Zambiában (fehér). A jelenlegi vírusszint nagyon közel van a vírus számára optimális értékhez! Source: Fraser et al. PNAS 2007

Adatelemzés: megfigyelhető-e trend? Változott-e a dokumentált járványokban a ténylegesen megfigyelhető virulencia? Swiss HIV Cohort Study – SHCS >13000 beteg adatok 1983-tól MASTER kohorsz (Olaszország) >17000 páciens adatok 1981-től Számszerűsíteni kell a virulenciát.

A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint

A virulencia számszerűsítése a CD4+ T sejtek fogyási rátája a lappangási periódus vírusszintje („setpoint”) adatszelekció: sosem kezelt fehér lappangási időszak

Időbeli trend tesztelése A fertőzések datálása: legkorábbi pozitív teszt Statisztika: többváltozós lineáris regresszió dátum nem rizikócsoport (HET, IDU, MSM) életkor kezdeti CD4 sejtszám (mixed-effect models)

A Svájci HIV Kohorsz (SHCS) >13000 beteg adatok 1983-tól Nem találtunk időbeli tendenciát. AIDS 2006, 20:889–894 CD4 fogyás (n=817) vírusszint (n=549)

SHCS: csúszóablakos átlag Rövid távú ingadozások hosszú távú tendencia nélkül

Az olasz MASTER kohorsz Szignifikáns trend növekvő virulencia felé. Kb. 30 év alatt felére rövidülhet a lappangási időszak. A vírusszint évi 15%-kal emelkedik. Különbségek a rizikócsoportok között. >17000 páciens adatok 1981-től CD4 fogyás (n=1423), vírusszint (n=785)

MASTER: csúszóablakos átlag CD4 fogyás rátájavírusszint IDU HET MSM

Spekuláció A különböző járványok virulenciája konvergál. Alacsony kezdeti szint (pl. olasz IDU) → növekedés Optimális szint (Svájc) → fluktuáció trend nélkül (magas kezdeti szint → csökkenés) A jelenlegi virulencia közel lehet az optimálishoz. Az AIDS rövid távon nem szelídül meg.

Konklúzió A HIV virulenciája az egyes járványokban eltérő trendeket mutathat. Más vizsgálatokban csökkenő, stabil és növekvő virulencia egyaránt előfordul. Metaanalízisre van szükség.

A virulencia számszerűsítése CD4 fogyási ráta vírusszint kezdeti CD4 sejtszám

Vizsgálatok száma Kezdeti CD4 sejtszám: 12 vizsgálat beteg Vírusszint: 8 vizsgálat beteg Időtáv: SHCS és MASTER adatok frissítve 2010-ig.

Metaanalízis (CD4 sejtszám) Összegzett hatás: CD4+ T sejt/uL/év (CI: -6.56, -3.34) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

Metaanalízis (vírusszint) Összegzett hatás: log10 RNS kópia/mL/év (CI: , +0.03) Random effects meta-analysis; varianciákkal súlyozva.

Lassuló trendek

Következtetés A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában kezdeti vírusszint: kb CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. Konvergencia stabil(?) szinthez. Egybevág a modellezéssel! Halvány fogalmunk sincs, mi történik Afrikában.

SIV: nempatogén fertőzések SIV: majom (simian) immundeficiencia vírus A természetes SIV-fertőzések (koadaptált afrikai majmokban) nem okoznak betegséget. Magas vírusszint! Nincs krónikus (szisztémás) immunaktiváció.

Az evolúció útja? A vírus evolúciója Magas mutációs ráta Gyors replikáció, rövid generációs idő De: rövidlátó evolúció A gazdaszervezet evolúciója: Lassabb De: a hosszabb túlélés közvetlen előny

A természetes SIV-fertőzések tanulságai Elképzelhető, hogy nem a vírusok „szelídültek meg”, hanem a gazdafajok alkalmazkodtak. Az evolúció megváltoztathatja a virulencia csereviszony-görbéit.

A természetes SIV-fertőzések tanulságai Nem a vírusok „szelídültek meg”. Lehet, hogy a gazdafajok alkalmazkodtak. A gazda evolúciója megváltoztathatja a vírus cserearány-görbéit. Spekuláció: a SIV vírusok lokális immunaktiváció kiváltására szelektálódtak – a szisztémás aktiváció nem kívánt melléktermék lehet. Bartha, I., Simon, P. & Müller, V. (2008) Has HIV evolved to induce immune pathogenesis? Trends Immunol 29,

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.

Krónikus immunaktiváció és patogenezis B- és T-sejtek általános, kóros és krónikus aktivációja Az immunaktiváció a betegségprogresszió legerősebb prediktora A krónikus immunaktiváció a HIV-fertőzés patogenezisének kulcsfolyamata. Természetes SIV-fertőzésekben: mindkettő hiányzik.  A patogenezis nem szükségszerű velejárója a vírusreplikációnak! Adaptáció vagy evolúciós véletlen?

Krónikus immunaktiváció és patogenezis Miért lehet „jó” a vírusnak? Aktivált célsejtek fertőzhetők  a fertőzhető állomány növelése Triviális?

Modellezés: általános feltevések A vírus koncentrációfüggő módon aktiválja a nyugvó célsejteket. Csak az aktivált célsejtek fertőzhetők. (A vírus szintjét a vírustermelő sejtek szintjével írjuk le).

Modellezés: az aktiváció hatótávja Szisztémás minden célsejtre hat Lokális csak az aktiváló vírus szomszédságában hat Kétféle immunaktivációt modellezünk:

A szisztémás immunaktiváció modellje Quiescent and activated Target cells and Infected cells Q: nyugvó célsejtek T: aktivált célsejtek I: fertőzött sejtek

A szisztémás immunaktiváció modellje Magasabb aktivációs hatékonyság magasabb vírusszintet eredményez! Szelekciós előny?

Evolúciós kísérlet Kompetíció: két vírusváltozat eltérő aktivációs képességgel. Győz-e az erősebb aktivációs képességű vírus? A kimenetel megjósolja az evolúció irányát.

Szisztémás modell: két versengő változat NINCS SZELEKCIÓS ELŐNY! Kulcs: az aktivált célsejtek az összes vírus számára egyformán hozzáférhetők.

Lokális immunaktiváció: szimulációs modell Kulcs: “alapító hatás” A lokális vírusreplikáció a lokális célsejt- aktiváció függvénye AZ AKTIVÁTOR VÍRUS ELTERJED!

A lokális immunaktiváció szelekciós előnyt biztosít Az előny az alapító hatás függvénye.

Konklúzió A lokális immunaktiváció hatékonysága szelekció alatt áll, de a szisztémás aktivációé nem.

Hipotézis A szisztémás és a lokális immunaktiváció szétkapcsolható. A patogenezis a szisztémás immunaktiváció következménye.  A virulencia csökkenhet az evolúció során. természetes SIV-fertőzések! az időskáláról semmit sem mond a modell. nem világos, hogy a gazda vagy a vírus evolúciója révén történhet-e. (A lokális immunaktiváció okozhat szisztémás aktivációt nem koevolvált gazdafajokban).

Gyógyászati jelentőség (predikció) A kóros immunaktivációt gátló kezelés gátolná a patogenezist. A szisztémás aktivációt célzottan gátló kezelés ellen nem alakul ki rezisztencia.