DIABETES MELLITUS 2 Dr. Pusztai Péter Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika

EPIDEMIOLOGIA A DM előfordulási gyakorisága növekszik 2010-ra Zimmet és mtsai 250 millió DM 2025-re King és mtsai 300 millió DM 2030 Wild és mtsai 366 milló DM Magyaroszágon 6.2%-os az incidencia – 620.000 cukorbeteg

A diabetes mellitus kezelésének fő szempontjai: Hatásos és tartós glikaemias kontroll Kiváltó okot célzó kezelés Komplex kardiovaszkuláris rizikó csökkentés

A diabetes kezelésének céljai HbA1c ≤6.5% Éhgyomri plazma glukóz ≤6.0 mmol/l Étkezés utáni glukóz < 7.5 mmol/l Vérnyomás <130/80 LDL <2,6 mmol/l HDL >1,2mmol/l TG <2,3 mmol/l

2-es típusú DM kezelése Inzulin szekretagóg szerek - sulfanylureák - prandialis glukózregulátorok α-glukozidáz-gátlók Biguanidok-metformin Tiazolidindionok – PPAR-γ-agonisták Incretinek

„Testreszabott” kezelés Túlsúlyos betegek BMI > 25 Feltételezhetően az inzulinrezisztencia a jelentősebb Inzulin-sensitizerek Normál testsúlyú betegek BMI ≤ 25 A -sejt dysfunctio a jelentősebb Secretagógok

Sulfanylureák 2-es típusú DM-ban a prandialis inzulinszekréció első fázisa már korán károsodik. Klasszikus, világszerte a legelterjedtebb. Felfedezésük a véletlen műve – bacteriostaticus hatású sulfonamid származékok kutatása közben fedezték fel hypoglykaemizáló hatását. A sejtmembrán specifikus ATP-dependens K-csatornáihoz kötődnek – zárják azokat

Sulfanylurea receptor Heteroktamer struktúra: 4 külső SUR és 4 belső, a kálium áramlást szabályozó (Kir) alegységgel β-sejt – SUR1/Kir6.2 Szívizomsejt – SUR2A/Kir6.2 Érfali símaizomsejt – SUR2B/Kir6.2

Sulfanylurea receptor SUR1 – két sulfanyl és benzamido csoport kötőhely SUR2A, SUR2B – benzamido csoport kötőhely A benzamido csoportot nem tartalmazó vegyületek pankreász szelektívek! Pankreászban alaphelyzetben a csatornák nyitottak – záródásuk hatására inzulinelválasztás következik be. Szívizomzat- megfelelő kontraktilitás, az erek esetében az értónus biztosítása a feladatuk. Ischemia hatására a csatorna kinyílik – ischemias prekondicionálás! A SUR alegység mellett a SU vegyületek a Kir alegységhez is kötődnek.

Sulfanylureák glibenclamid – SUR1, SUR2 hatás, az ischemias prekondicionálást gátolja, helyre állítja a megrövidült akcióspotenciált glimeprid – bár nem pankreász szelektív, nem befolyásolja az ischemias prekondicionálást gliclazid – pankreász szelektív, aminoazobiciklo-oktan oldallánc: - antioxidáns hatás: lipidperoxid↓, superoxid-dizmutáz aktivitás megtartott - kedvező haemorheologiai hatás gliquidon – a vesén keresztül ürül ki

Mellékhatások Elsősorban a hypoglykaemia veszélye – az újabb készítmények metabolitjainak nincs hypoglykaemizáló hatása. Testsúlygyarapodás- általában 2-3 kg

Prandialis glukózregulátorok - meglitinidek benzoesav származék – repaglinid fenilalanin származék - nateglinid A β-sejtmembrán specifikus ATP-dependens K-csatornáihoz kötődnek – de a receptor más alegységéhez, mint a sulfanylureák. A kötődés mindössze 2-3 óra.

-glukozidáz-gátlók acarbose, miglitol, vogbilose kompetive gátolja a vékonybélben lévő -glukozidáz enzimet, ezáltal gátolva az oligosacharidok bomlását GLP-1 szintet emeli -  sejtekre trophikus hatású elhízott diabeteses betegeknél választható, ahol elsősorban a postprandialis vércukorszint emelkedés észlelhető – éhgyomri érték ≤ 7, postprandiális emelkedés > 2 mmol/l

-glukozidáz-gátlók Mellékhatások: puffadás, hasi görcsök, hasmenés – kontraindikált gyulladásos bélbetegségben, passzázs zavar esetén ill. kifejezett renális elégtelenség esetén A diabetes mellitus prevenciójára is alkalmas – STOP-NIDDM (csökkent a hypertonia és a kardiovaszkuláris események kockázata is)

Biguanidok-metformin Elsőként választható szer a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében jelentősen elhízott, hyperinzulinemiás betegek esetében A metformin származékok fő hatása a hepatikus glukózprodukció (glukoneogenezis-glikogenolizis) gátlása. MAP-kináz ↑- csökken a leptin szintézis Fokozódik a GLUT-4 aktivitás Fokozza post-receptorialis inzulin jelátvitel korai lépést – a foszfatidil-inozitol-3’-kináz anyagcsereutat Csökkenti a CH felszívódást – minimálisan

Metformin Antioxidáns hatás-szuperoxid dizmutáz ↑ Endothel dysfunctio javul: - PAI-1 csökken - Adhézios molekulák szintje csökken A metformin a diabetes mellitus prevenciojára is alkalmas – Diabetes Prevention Programme (DPP)

Metformin Mellékhatás: hasmenés (?) Kontraindikációk: Beszűkült vesefunkciók, súlyos májbetegség, respiratorikus ill. cardialis elégtelenség. Tervezett kontrasztanyagos vizsgálat előtt 24-48 órával –a vesekárosodás veszélye miatt az adását szüneteltetni kell!

Peroxisoma Proliferátor Aktiválta Receptorok PPAR Ligand aktiválta nukleáris receptorok közé tartozó transzkripciós faktorok Rágcsálókban bizonyos anyagok a peroxiszómák számát és nagyságát növelték – emberben ez a hatás nem igazolható

Peroxisoma Proliferátor Aktiválta Receptorok PPAR A PPAR izotípusok szöveti eloszlása és élettani feladataik különbözőek. zsíranyagcsere és adipogenezis – PPAR α-  inzulinérzékenység – PPAR  gyulladásos válasz – PPAR  sejtdifferenciálódás és sejtproliferatio - PPAR  osteoblast/osteoclast arány csökken - PPAR 

Thiazolidindionok –PPAR--agonisták Főhatásuk a zsírsejtekben lévő PPAR gamma receptor stimulálásán keresztül valósul meg. módosul a zsírsejtek érési folyamata és így inzulinra érzékenyebb „preadipocyták” keletkeznek - remodelling – csökken a visceralis zsírszövet mennyisége csökken a lipolizis – csökken a szabadzsírsav kínálat és az izomsejt az energiaigényét a glükóz oxidációjából kénytelen fedezni – csökken a vércukorszint-csökken a hepatogen glukózprodukció

Thiazolidindionok –PPAR--agonisták elősegítik az inzulinreceptor autofoszforilációját Posztreceptoriális hatással fokozzák az intracelluláris inzulin-jelátvitelt – nő a perifériás glukóz felvétel csökken a glukóz felszívódás csökken az étvágy lipidcsökkentő hatásuk is bizonyított Rosiglitazon ??!! Pioglitazon

Thiazolidindionok –PPAR--agonisták Diabetes prevenció – (TRIPOD), DREAM – 62%-kal csökkentette az IFG ill. IGT-s betegekben a T2DM kifejlődését Alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: Májfunkció monitorozása Volumen retenció – cardialis decompensatio Testsúlynövekedés PCO syndroma – teherbeesés „veszélye”

Thiazolidindionok –PPAR--agonisták Monoterápia Kettős kombináció - metforminnal (AVANDAMET) - szulfanilurea származékkal (AVAGLIM) Hármas kombináció metformin+szulfanilurea származék Inzulinnal nem kombinálható

PPAR α--agonisták - glitazárok Egyesítik a fibrátok zsír- és a TZD-ok szénhidrátanyagcserét befolyásoló hatásait. Nő az adiponectin hatás PPARα- a receptorok számát, a PPAR az adiponectin szintjét növeli – az atherogenesis csökken A metabolikus parameterek javulnak: TG, LDL, HbA1c, inzulin, vércukor – csökken Muraglitazar-növelte a kardiovaszkularis rizikót? Tesaglitazar- kreatinin növekedés Számos mellékhatás – csontvelő fokozott zsírszöveti infiltráció, carciogenesis – urothelium

Incretinek A per os elfogyasztott glukóz nagyobb inzulin elválasztást okoz, mint a hasonló mennyiségű intravénásan beadott – ez az incretin hatásnak köszönhető. GLP-1 és GIP Hatásuk megtartott inzulin elválasztáshoz kötött – a két hormon hatás additiv –a komplex CH-ok a GLP-1 termelődését serkentik A prandialis inzulinszekrécio fokozódik és a glukagon szekréció csökken Önálló receptoron hatnak Lebontás: szerin-peptidáz típusú enzim a DPP IV végzi

Glukagon-like peptide-1(GLP-1) GLP-1 a jejunum és az ileum enteroendokrin L-sejtjeiben termelődik – étkezés hatására Legfontosabb hatásai: - glukózszint függő inzulinszekréció fokozás – mind a két fázisban - glukózszint függő glukagonszekréció gátlás - somatostatin szekréció növelése - gyomorürülés csökkenése - szérum proinzulin/inzulin arány csökkenése - -sejtekre gyakorolt trophikus hatás - étvágy-testsúly csökkentés

Glukagon-like peptide-1(GLP-1) Terápiás alkalmazási lehetőségek: GLP-1 analóg – liraglutid GLP-1 agonista – exenatid (Byetta) DPP-IV gátlószerek gliptinek: sitagliptin, oralisan alkalmazható, napi 100-200 mg adagolásban vildagliptin, napi 100 mg saxagliptin, napi 2.5-10 mg Mindkét gyógyszert kombinációban is alkalmazták. Mellékhatások-felsőlégúti hurut, émelygés, súlyos hypoglycaemia soha, enyhe is csak elvétve

Inzulinkezelés

Sir Frederick Grant Banting (1891-1941) , Charles Herbert Best (1899-1978) Laboratory Notes : kézirat, 1921 augusztus 7

Az inzulinkezelés céljai A klinikai tünetek megszüntetése. A közérzet javítása. A (közel) normoglykaemia lehető legteljesebb biztosítása: Étkezés előtti vércukor: 4-6 mmol/l A postprandialis vércukorszintek élettani keretek közé szorítása: 6-7,5 mmol/l A késői szövődmények kivédése, megelőzése.

Egészséges egyén inzulin és vércukor profilja Reggeli Ebéd Vacsora 75 Inzulin (µE/ml) 50 25 Bazális inzulin 30 Vércukor (mg%) 20 10 Bazális vércukor 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 óra de. du.

Az inzulin útja a szervezetben Egészséges szervezetben: pancreas  v. pancreatico-duodenalis  hepar (60 % visszamarad a májban). Inzulinnal kezelt cukorbetegeknél: subcutis  vena cava  jobb szívfél  tüdő  bal szívfél  nagyvérkör  periféria  a. hepaticán keresztül a máj: Elégtelen a máj inzulinizációja. Állandó perifériás hyperinsulinaemia szükséges a máj relatív inzulin ellátottságának biztosítására (microvascularis szövődmények) Inzulin kezelésnél az inzulin nem akkor, nem ott és nem a megfelelő arányban van jelen

Alapinzulin szükséglet a nap folyamán

Intenzív inzulinkezelés Az intenzív inzulinkezelés olyan több komponensű kezelési rendszer, amelynek célja, az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször adott inzulin segítségével. Leginkább a bázis-bolus elven alapuló, legkevesebb napi 4-szeri inzulin adását jelenti, de ide tartozik, a terjedőben lévő, de egyelőre csak korlátozott számú pumpakezelés is Mindkét kezelési mód feltételezi a betegképzést, a szoros orvos-beteg kapcsolatot és az önellenőrzés lehetőségét is.

A bázis-bólus koncepció (reguláris inzulin + NPH)

Gyorshatású inzulinanalógok Lispro-inzulin, aspart-inzulin, glulisin Farmakodinámiai jellegzetességük egymáshoz igen közel esik. A postprandialis vércukor-emelkedést jelentősen mérséklik- a hypoglykaemiás epizódok száma csökkenhet Kis étkezések elhagyhatók Az inzulin dózis könnyebben adaptálható a tervezett étkezés szénhidrát tartalmához. Az étkezés megkezdésével nem kell kivárni A regularis inzulinokkal szembeni előnyeik: gyors felszívódás és gyors hatáskezdet, az inzulinhatás csúcsa egybeesik a szénhidrát felszívódás csúcsával, hatása jobban megfelel az étkezést követő fiziológiás inzulinválasznak, csökken a postprandialis vércukorérték, csökken a hypoglycaemia kockázata, szükségtelenné teszi a köztes, kisétkezéseket

Hosszú hatású inzulinanalógok Glargin A glargin molekulaszerkezete több helyen eltér a humán inzulintól: az A-lánc 21. helyén aszparagin helyett glicin szerepel, illetve a B-lánc terminális karboxilcsoportjához két további arginin kapcsolódik. Alacsony pH-oldható állapot - Neutrális pH(subcutis)-a készítmény kicsapódik és a keletkező microprecipitatumokból az inzulin csak lassan szívódik fel A glargin hatástartama eléri a 24 órát. A hatástani görbe jellemzői alapján a glargin – megközelítve az élettani bázisinzulin elválasztást – csúcs nélküli, lapos inzulinszintet biztosít a keringésben A glargint a nap bármelyik szakában lehet alkalmazni, de az egymást követő napokon mindig ugyanabban az időpontban adja magának a glargint.

Hosszú hatású inzulinanalógok Detemir Semleges vegyhatású, oldékony, a B lánc 30. poziciójából eltávolították a treonint és a 29. helyen lévő lizinhez egy 14 szénatomú zsírsavláncot kötöttek – ennek következtében önasszociációra hajlamos A subcutisban dimer és hexamer detemir albuminhoz kötődik-ezzel a felszívódás elhúzódóvá válik A keringésen belül is albuminhoz kötődik-keringésben kevés szabad detemir Hatáskezdete 1-2 óránál van , 10-16 óra a hatástartama, de a dózis növelésével megközelítheti a 24 órát is. Az NPH inzulinokkal szembeni előnyeik: lassú és egyenletes felszívódás, elhúzódó hatás, hatásuk a bazalis inzulin elválasztásnak jobban megfelel, csökken az éjszakai hypoglycaemia veszélye, hatása jól előrelátható, nem nő a testsúly

A bázis-bólus koncepció (glargin/detemir + lispro/aspart/glulisine) reggeli vacsora ebéd bedtime 1.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.

Premix inzulinok (bifázisos humán inzulinok, bifázisos inzulinanalógok) 1.bifázisos humán inzulin: gyorshatású reguláris humán inzulint és NPH-inzulint tartalmaznak- a leggyakrabban a 30/70 keverési arányban 2.bifázisos inzulinanalógok gyorshatású inzulinanalógot és protaminizált inzulinanalógot tartalmaznak. Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspart-inzulin keverékét tartalmazza Bifázisos lispro-inzulin – kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 Markánsabb postprandialis inzulinszint emelkedést okoznak és ezzel jelentősebb vércukorszint csökkenést érnek el az 50/50%-os arányú keverékkel a szénhidrátban dúsabb étkezéseket követő vércukor emelkedés jobban kivédhető A bifázisos humáninzulinokkal szembeni előnyeik: gyors hatáskezdet, az inzulinadás és az étkezés megkezdése közötti idő rövidül, jelentősebben csökken a postprandialis vércukorérték

Javaslat az inzulinkezelés megtervezésére Osszuk két részre a napi teljes inzulin szükségletet Prandiális inzulin Bázisinzulin 70-80%-ával indítsuk a bázis terápiát A szénhidrát bevitel alapján osszuk szét a prandiális inzulint Csökkentsük a prandiális inzulin mennyiségét, ha szükséges Titráljuk a bázist az utolsó 2-3 nap éhomi vc. értékei alapján az 5,6 mmol/l-es célértékig Jackson A. et al. Insulin glargine improves hemoglobin A1C in children and adolescents with poorly controlled type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2003;4:64-69

Az inzulinkezelés javallatai 2-es típusú diabetesben Éhomi vércukorszint ismételten > 7,0 mmol/l Étkezés után 1 órás vércukorszint ismételten > 10 mmol/l HbA1c > 7,5% Átmeneti inzulinadás: lázas állapotban, perioperatív időszakban - ketosissal járó hyperglykaemia (pl. intercurrens betegségnél) Fogamzóképes 2-es típusú diabeteses nő praeconcepcionalis kezelése Gestatios diabetes, ha diétával nem biztosítható a normoglykaemia Oralis antidiabeticumokra jelentkező allergia - ha a kívánt anyagcserehelyzet más orális szerrel nem biztosítható

„Bedtime” inzulin Bazalis inzulinkezelés-az orális készítmények már nem alkalmasak a hepaticus glükóztermelés megfelelő csökkentésére Az inzulinterápia bevezetésének egyik módszere – megtartott orális kezelés mellett-lefekvéskor (bedtime) adjuk az elhúzódó hatású inzulint A bedtime inzulinnal elsősorban a hepaticus glükóztermelést lehet csökkenteni, kevésbé javítja az izmok glükóz felvételét - ezért kicsi a hypoglykaemia veszélye Bázis (bedtime) inzulin+orális antidiabetikum kombinációja javasolt, ha: viszonylag stabilak a nappali vércukorszintek, de emelkedett az éhomi vércukor ha a reggeli és vacsora között kevesebb mint 12 óra telik el ha a szénhidrátbevitel viszonylag egyenletes

Hogyan javasolt elkezdeni és folytatni ? Általában 10 E-gel lehet kezdeni, de ha előzetesen szulfanylureát is kapott és leállítottuk, akkor magasabb kezdő inzulindózisra lehet szükség az inzulint addig emeljük 3 naponta 2-3 E-gel, míg az éhomi vércukor a kívánatos tartományig (4.4-6.5 mmol/l) nem csökken.

Konzervatív inzulinkezelés 2-es típusú cukorbetegségben A betegek szűk körében, az orális antidiabetikus kezelés, vagy a „bedtime” inzulinkezelés nem megfelelő hatékonysága esetében alkalmazandó kezelési forma Olyan esetekben szokásos elkezdeni, amikor az étkezés utáni vércukorértékek jelentősen emelkedettek és a beteg csak két inzulininjekció adására beszélhető rá (idős, az inzulin adagolás és a vércukormérés technikáját elsajátítani képtelen) Általában a napi összinzulin mennyiségének kétharmadát reggeli előtt, egyharmadát vacsora előtt adagoljuk.

Leggyakrabban használt premix bifázisos humán inzulin forma a 30% gyors és 70% közepes hatású inzulin keveréke Ez a forma elsősorban azoknak ajánlható, akik ragaszkodnak a délelőtti és délutáni kisétkezésekhez, hogy az ilyen módon adagolt exogén inzulin minden étkezésüket lefedje Javasolt a metformin fenntartása Az előkevert humán inzulin készítmények korlátai: -humán reguláris inzulin csúcshatásához szükséges hosszú idő (1-5 óra) és a hosszú hatástartam (6-10 óra) - nem igazán jó prandiális szer A premix humán inzulint alkalmazó betegeknek az injekciót legalább 30 perccel az étkezés elnőtt be kell adniuk, viszont a lassú clearence miatt nagyobb az étkezés utáni hypoglycaemia kockázata.

Az újabb kiszerelési formák: Bifázisos aspartinzulin - 30% aspart és 70% protaminizált aspart-inzulin keverékét tartalmazza Bifázisos lispro-inzulin – kétféle kiszerelésben van, 25/75 és 50/50 Előnyösebbek lehetnek, mert csökken az exogén hyperinzulinaemia, nem szükséges a főétkezések között enni, így kisebb a beteg súlynövekedésének a veszélye Nem kell az inzulin beadása és az étkezés között várni Az eddigi vizsgálatok azt igazolták, hogy bár az anyagcserét hasonló módon javítják, mint a humán inzulint tartalmazó keverékek, a hypoglykaemiák gyakorisága az analóg keverékeket használók körében kisebb A kezdő dózis általában 0.3-0.5 E/tskg/nap.

Folyamatos Szubkután Inzulin Infúzió (CSII)

Összefoglalás Az inzulin az 1-es típusú cukorbetegeknél életmentő, a 2-es típusúaknál életminőséget javító szereppel bír. A 2-es típusú cukorbetegeknél ne féljünk az inzulinhoz nyúlni, időben kezdjük el az inzulin alkalmazását. Mindig egyénre szabott inzulinkezelést válasszunk (aktív élet: inzulin analógok, idős kor: bedtime inzulin).

A DIABETES MELLITUS SZÖVŐDMÉNYEI Krónikus szövődmények: - Mikrovaszkuláris: nephropathia, retinopathia Makrovaszkuláris: kardiovaszkuláris Akut szövődmények - Hypoglykaemia - Hyperglykaemia

A micro- és macroangiopathias szövődmények kilakulása Polyol anyagcsereút – glukóz (aldóz-reduktáz)-szorbitol (szorbitol-dehidrogenáz)-fruktóz = ozmotikus hatás-szöveti károsodás Fehérjék nem enzimatikus glikációja – fehérjék strukturális és funkcionalis változása- AGE Szabad gyökök, oxidatív stressz Genetikai tényezők (ACE gén polimorfizmusa) Immunologiai folyamatok Egyéb sejtszintű folyamatok – hő shock fehérjék-chaperonok károsodása, protein-kináz-C (PKC) géncsalád

Retinopathia diabetica Nem proliferativ retinopathia Enyhe: microaneurysmák, pontszerű vérzések, kemény exsudátumok – pericyták száma csökken, a a kapillarisok fala meggyengül, permeabilitása fokozódik, endothel sejt proliferáció – macula oedema Súlyos: dilatált kapillárisok, telt pangásoso vénák, a retina oxigén ellátása romlik

Retinopathia diabetica 2. Proliferativ retinopathia diabetica Látásromlás, vörös foltok, gomolygó homályok. Érújdonképződés a retina bármely területéről, kötöszöveti proliferáció – zsugorodás – tractios ablatio retinae, a retina leszakadhat. Érújdonképződés gyakran a papilla felszínéről indul az üvegtest felé- abba bele is törhet

Retinopathia diabetica terápiája Gyógyszeres kezelés: Ca-dobesilat, pentoxifyllin, thrombocytaaggregatio gátlás hatásossága kérdéses (ticlopidin?) Növekedési faktorok ellenes antitestek Lézercoagulatio Vitrectomia

Retinopathia diabetica szűrése T1DM – a diagnózistól számított 5 év múlva, majd évente, graviditásban a terhesség elején, majd 3 havonta T2DM – felfedezéskor, majd évente Nem proliferativ esetben 9 havonta Nem prolif.-progredialó esetben 6 havonta Rizikó faktorok esetén 4 havonta Proliferativ retinopatia, maculaoedema estén 2-3 havonta

Nephropathia diabetica Egyre nő a végállapotú vesebetegségben szenvedő diabeteses betegek száma- nő a diabetes okozta vesekárosodás miatt dyalisis kezeltek száma. Nem minden cukorbetegben alkakul ki – valószínű genetikai okokra vezethető vissza Elsősorban a glomerulusok károsodnak – basalis mambrán megvastagodik – a mesangium kiszélesedik – nodularis glomerulosclerosis – Kimmelstiel-Wilson-syndroma Diffúz glomerulosclerosis, fibrin sapkák, capsularis cseppek, hyalinos arteriosclerosis

A diabeteses nephropathia természetes lefolyása Stádium: hypertrophia és hyperfiltrátio – GFR nő Stádium: glomeruláris morfologiai károsodás klinikia tünetek nélkül – 1-2 évvel a diagnózis után, átmenti microalbuminuria Stádium: kezdődő diabeteses nephropathia: 5-11 évvel a dg után, tartós microalbuminuriua, GFR nő, majd csökken Stádium: kifejlett diabetses nephropathia – gyakrabban a T1DM betegekben – macroalbuminuria, GFR csökkenés – nephrosis sy.-hypertonia Stádium: végstádiumú veselégtelenség - uraemia

A diabeteses nephropathia terápiája A szisztémás és az intraglumeruláris vérnyomásemelkedés kezelése: ACE-inhibitorok, ARB-k Sómegvonás Kalciumcsatorna –blokkolók – hoszúhatású dihydropiridinek és a nem dihydropiridin készítmények Diétás fehérjemegszorítás – korai stádiumban 0.8 g/kg/24 óra, de nem kevesebb mint 0.5 g/kg/24 óra Hyperlipidaemia kezelése Vesepótló kezelés: Haemodialysis Peritonealis dialysis Transplantácio

Neuropathia diabetica Somaticus Distális szimmetrikus sensomotoros polyneuropathia (hypaesthesia) Fájdalmas neuropathia Proximális aszimerikus polyneuropathia Fokális neuropathiak Autonom Posturalis hypotonia Perzisztáló tachycardia-fixált szívfrekvencia Fájdalmatlan myocardialis ischemia – infarctus Bal kamra funkcionalis károsodás Hirtelen halál A szívfrekvencia cirkadián ritmusának eltérése A tensio cirkadián értékeinek változása Gastrointestinalis traktus motilitás zavarai Urogenitalis rendszer funkcionalis zavarai Sudomotor-funkcio zavara – gustatory sweating

Macroangiopathia diabetica A nagyerek atherosclerosisával járó elváltozása az agy, a szív, a mesentérium és az alsóvégtag artériáiban – 2-4-szer gyakoribb, mint a nem cukorbetegek emberek között. Inkább a T2DM-ben fordul elő

Diabeteses láb- komplex szövődmény

Akut szövődmények Hyperglycaemia Hypoglyacemia

Coma diabeticum •Évente 5-12,5/1000 diabeteses beteg •Az ismeretlen betegekben 19%-ban comával „indul” a diabetes •Diabeteses ketoacidosis:–Kezeletlen 1-es típus (abszolút inzulinhiány), ritkábban 2-es típus (inzulinrezisztencia + kimerült inzulin termelő kapacitás)–hyperglycaemia+ hyperosmolaritás+ ketoacidosis •Hyperosmolaris, nem ketoacidoticus coma: –Főleg 2-es típusú DM–hyperglycaemia+hyperosmolaritás–Ketoacidosis nincs•

A ketoacidoticus coma háttere Fő lényege az inzulin hiánya A hyperglycaemia közvetlen oka a máj glükóztermelése és nem az inzulin-rezisztencia A kontrainsularis hormonok szintje emelkedett Mivel nincs inzulin + a lipolitikus hormonok aktivitása fokozódik: az észterezetlen zsírsavak plazmaszintje fokozódik és a májban ezekből ketontestek képződnek.

Tünetek Polyuria Súlyvesztés Gyengeség, adynamia, fáradékonyság Fejfájás Acetonos lehellet Kipirulás (vasodilatatio) Légszomj, Kussmaul-típusúlégzés Exsiccosis, másodlagos oligo-anuriával, hypotensioval A dehydráció jelei (nyálkahártyák, izomgörcsök, pseudoperitonitis) Neurológiai góctünetek, csökkent reflexek és izomtónus Tudatzavar: a plasmaosmolaritással korrelál

Mortalitás Életkorfüggő–50 év alatt: 2-5% Efölött nő–Gyermekekben: 1% alatt Kísérő betegség függő:–Sepsis–Pancreatitis–Myocardium infarctus A nem ketoacidoticus coma rosszabb prognózisú–50 év alatt is 20%-os mortalitás–efölött 25-30%

Szövődmények Thromboemboliás szövődmények–AMI–MVT–Agyi infarctus–Mesenterialisinfarctus Cardio-pulmonalis–Shock–ARDS Agyoedemaa kezeléssel kapcsolatban Folyadékháztartási, sav-bázis és elektrolit zavarok

A kezelés stádiumai Gyors rehydratio: –az első 2,5 óra,–2-3,8 mmol/l/h glu csökkenés •Inzulinkezelés stádiuma:–2,5-11,5 óra–3 mmol/l/h csökkenés •Az egyensúlyi helyzet teljes helyreállítása: ezt követően–Amikor a VC 14 mmol/l alá csökken–Alacsony dózisú inzulin

Folyadékpótlás Normális vizeletmennyiség esetén fiziológiás sóoldat Oligo-anuria, hypernatraemia esetén: hypotoniáselektrolitoldat – „feles” Salsol

Inzulinkezelés Nagyobb, hirtelen eséseket (> 3mmol/l/h) kerülni! Iv. inzulin (sc. nem szívódik fel) Önmagában a folyadékbevitel is csökkenti a VC-t(2-3,8 mmol/l/h) Utána az inzulinnal szembeni érzékenység nő-egyre kevesebb kell Alacsony inzulindózis is 4-7 mmol/l/h-val csökkentheti a VC-t) Alacsony dózis: 5-10 E/h Igen alacsony dózis: kezdetben 6 E/h, majd 2 óra múlva 0,9 E/h Kezdeti inzulin bolus: 10-20 E iv., majd 2-15 E iv. bolus.–Ma már nem nagyon javasolt, akkor is csak a folydékth. megkezdése után–Első ellátó feladata: folyadéktherápia megkezdése + 2-5 E inzulin bolusban

Inzulin perfúzor Normális inzulin igény: 1 E/h Ketoacidózisban: 0,1 E/kg/h a ketoacidózis megszünéséig és 14 mmol/l-es VC eléréséig Alternativa: 2—15 E bolus, majd 1 E/h körüli (0,5-4 E/h) úgy, hogy a VC maximális csökkenése 2,7 mmol/l/h legyen

Bikarbonát Vérgáz alapján pH 7,15 alatt BE alapján számolva Az ezektől eltérő indikációjú (pl. rutin) bikarbonát jótékony hatása nem igazolódott

Elektrolitok K+ hypokaliaemia veszélye az inzulinkezelés közben A pH 0,1-gyel emelkedése 0,4-1,2 mmol/l-es K+ -csökkenést okoz 5 mmol/l alatti K+ -érték esetén az inzulinnal és folyadékkal együtt K-t is pótolni kell Óránként K+ - kontroll

Szövődmény Agyodema - az osmolaritás túl gyors csökkenése (hypotoniásoldat, bikarbonát) Hypernatraemia – excessiv NaCl bevitel károsodott vesefunkció mellett Hypoglycaemia - Inzulin túladagolás Kp-i idegrendszeri acidosis, agyoedema - Bikarbonát túladagolás Hypokaliaemia - Túl gyors inzulinbevitel, nem kielégítő pótlás

Szövődmény Foszfátvesztés - Károsodott vesefunkció Hypocalcaemia - Túl sok foszfátbevitel Thrombosis – Heparin adásának elmulasztása

Diabeteses nem ketoacidoticus coma Idősebb, 2-es típusú diabetesesekben Gyakran infekció váltja ki Relativ inzulinhiány Ketoacidosis nincs Súlyos hyperglycaemia Súlyos dehydratio Súlyos plazma osmolaritás emelkedés Letalitása 20-25%

Kezelés Cél a vércukor lassú csökkentése A plazma osmolaritás folyamatos ellenőrzése, a csökkenés nem haladhatja meg az 5 mosm/kg/h-t Kezdeti volumenkezelés (mint előbb) K+ -pótlás

Köszönöm a figyelmet! www.cukorbegekert.hu