FEJLŐDÖTT A PAJZSMIRIGY GYÓGYÁSZAT AZ ELMÚLT 50 ÉVBEN? Dr. Földes János Szt. János Kórház

Új irányzatok a betegségek aetiopathogenesisének a kutatásában (1950-2003) Idegrendszer hatása a hypophysis – thyreoidea rendszer működésére Stressz elmélet Környezeti tényezők Autoimmunitás Molekuláris biológiai hatások Ezek összefüggésben való értékelése tette lehetővé a pajzsmirigy betegségekről alkotott tudásunk robbanásszerű fejlődését!

1951. Greer: A hypothalamus hypophysist szabályozó működésének 1951. Greer: A hypothalamus hypophysist szabályozó működésének kimutatása 1951. Gross, Pitt-Rivers: A T3 felfedezése 1956. Rose, Witebsky: Kísérletes autoim. thyreoiditis kiváltása 1956. Roitt-Doniach: Pm. ellenes antitestek Hashimoto-thyreoiditisben 1956. Adams, Purves, McKenzie: LATS kimutatása B-kóros betegek szérumában 1962. Copp, Cameron: A calcitonin felfedezése 1966. Schally, Guillemin: TRH felfedezése 1970. Braverman: T4®T3 átalakulás szövetekben 1972. Volpe: Sejtes immunitás jelentősége autoim. thyr. betegségekben 1989. Nagayama: TSH receptor molekuláris szekvenciájának feltárása 1990. Nikoloff: Szenzitív TSH assay bevezetése a diagnosztikában 1994. Paschke: TSH receptor gén szomatikus mutációjának ismertetése 1996. Dai: Natrium-jodid symporter (NIS) karakterizálása és klónozása

Pajzsmirigybetegségek felismerésére adott lehetőségek 50 évvel ezelőtt Betegségek egy része rátekintéssel felismerhető Alapanyagcsere: sok tényező befolyásolja; hiba volna a Krogh meghatározásról, mint szűrő vizsgálatról lemondani; elegendő: klinikai képnek nem megfelelő esetben szérum fehérjéhez kötött jód vizsgálat elvégzése Szé. feh. jód.: Óvatosság: jód kontamináció lehetősége Pajzsmirigy 131I felvétel: költséges, előző terápia sokáig befolyásolja értékét; vér össz radioaktivitás; 48/2 órás teszt (48 éve) Hamolszky-teszt (46 éve) Sze. koleszterin EKG Rtg

Pajzsmirigy diagnosztikában alkalmazott módszerek 2003-ban Pajzsmirigy felvételi görbe Szcintigráfia (különböző izotópokkal) RIA-IRMA-IMA tesztek: T4-FT4, T3-FT3, TSH-sTSH; TBG, TG, Tg-Ab, TPO-Ab, TRAB, calcitonin, TRH-terheléses teszt, rhTSH alkalmazása Vékonytű biopszia, immuncitológia UH, CT, MR, PET Vizelet jód ürítés

Pajzsmirigy göbök vizsgálatának fejlődése 1950-59 Klinikai megfigyelés 1960-69 Szcintigráfia 1970-79 Ultrahang vizsgálat 1980-89 Vékonytűbiopszia 1990- Immuncitokémiai vizsgálatok

Szemléletváltozás Pajzsmirigy hormonszintek értékelésének a megváltozása Hormonképzés megváltozása (hyper.- hypothyreosis) Pajzsmirigy destructio következtében fokozott hormonkiáramlás (thyreoiditis) Jatrogén okok (jód bevitel) Pajzsmirigyhormont-kötő proteinek megváltozása (TBG, FDH) Célszervek pajzsmirigyhormonra adott reagálóképességének megváltozása (pajzsmirigyhormon rezisztencia)

Jódszegénység hatása a pajzsmirigy betegségeire Golyva hypothyreosis cretenizmus multinod.-uninod golyva hyperthyreosis típusa pajzsmirigy carcinoma típusa graviditas - ujszülött Jódszegénység hatása a pajzsmirigy betegségeire

Kelet Jutland jód-bevitel 40-70 mg/d Izland jód-bevitel 300 mg/d Basedow-kór 38,9% 84,4% Multinod. tox. golyva 47,3% 6,2% Soliter tox. adenoma 8,6% 6,9% Subacut thyreoiditis 4,2% 2,5% Lanberg, P. et al. J.Intern.Med 1991; 229: 45.

Papillaris/follicularis cc. ráta Ausztriában 1952-1995 Periódus Jód ellátottság Papill cc. % Follic cc. % Papill/follic ráta 1952-1959 IDA 17 83 0,2 : 1 1970-1975 rIDA 54 46 1,1 : 1 1984-1989 72 28 2,6 : 1 1990-1995 ISA 80 20 4,0 : 1 Lind, P. et al. Thyroid 2002; 10: 903.

Mi az autonom adenoma ? Egyetlen pajzsmirigysejt szomatikus mutációja indítja el azt a monoclonalis sejtszaporulatot amely végül göbképződést és adott esetben hyperfunctiot (toxicus adenoma) eredményez. A szoliter göbök tehát monoclonális adenomák.

Hogyan járul hozzá a jódszegénység a TSH-R mutációjához? Jódszegény területeken a pajzsmirigyet a TSH útján krónikusan enyhe stimuláció éri. Ez az ingerlés TSH dependens H2O2 képzés és másodlagosan megnövekedett szabad gyök képződés útján mutagén környezetet teremt. A TSH megnövelve a sejt replicatiót, több mutáció fixálódik még annak kijavítása előtt és így megnövekszik a létrejött mutációk gyakorisága. Lehetséges, hogy a jódszegénység modulálja a mutáción átesett sejtek további fejlődését. Összegezve: Jódszegény területeken, ahol mérsékelten csökkent a jód-bevitel, a jódszegénységnek kitett pajzsmirigyben a nagyobb mutagén terhelés és megnövekedett proliferatio felelőssé tehető a TSH-R gyakoribb mutációjáért. Corvillain, B. et al. Clin.Endocrinol. 2001; 55: 143..

Basedow-kór aetiológiájának feltételezése 50 évvel ezelőtt Basedow-kórban a fokozott pajzsmirigyhormon elválasztás az adenohypophysis fokozott TSH elválasztásának a következménye. Ezek szerint a hyperthyreosis lényegében véve partialis hyper-pituitarismus. Pont 50 évvel ezelőtt Werner S.C. vetette fel elsőként azt a gondolatot, hogy a hyperthyreosis nem az elülső lebeny közvetítésével keletkezik. Adams és Purves, majd McKenzie az 1956-tól kezdődő évtizedben mutatták ki a Long-Acting Thyroid Stimulator-t.

TSH Receptor Antibody (TRAb) módszerek Ellenanyag Funkció Kimutatási módszer TBII (Thyroid binding inhibiting immunoglob.) Gátolja 125I kötődést receptorokhoz (nem különíti el stimuláló és blokkoló antitesteket) Receptor assay solubilis disznó vagy rhTSH-R alkalmazásával TSAb (Thyroid stimulating antibodies) Stimulálja a cAMP képződést, jód felvételt Sejt bioassay (FRTL-5/ CHO-TSH-R TSH indukálta %-os cAMP képzés növekedés (norm.-hoz viszonyítva) TBAb/TSAb (TSH receptor blocking antibody) Gátolja TSH indukálta cAMP képződést, jód felvételt, Tg. szintézist Sejt bioassay. TSH indukálta %-os cAMP képzés gátlása (norm.-hoz viszonyítva) TGI (Thyroid growth stimulating antibody) Pm. sejt növekedést stimulálja FRTL-5 sejtek; 3H-thymidin felvétel

Tunbridge 1977 Ladenson et al. 1994 Szív (extrasyst., pitvarfibr., bal kamra hypertrophia) Subclin. hyperthyr. Csont (osteoporosis) Subclin. hypothyr. – hypercholest. – art. scler. – gynec. – depresszío eltérések Van összefüggés Ż Mya et al. 2000 Hak et al. 2000 Nincs összefüggés Ż Tunbridge 1977 Ladenson et al. 1994

Subclin. Hypothyr. természetes lefolyása 10 év alatt 57% szublkin. hypothyr. marad 34% manifeszt hypothyr.-be ment át (kockázati tényezők (TSH > 20mE/l, antiTPO pozitivitás, 131I th. utáni állapot) 9% TSH norm. szintre tért vissza Szubklin. hypothyr. McDermott. J.Clin.Endocrinol. 2001; 86: 4585.

Thyreoidológia fejlődésének újabb mérföldkövei Szűrés Prevenció Gondozás

USA-ban különböző szervezetek ajánlásai pajzsmirigy szűrőprogram elvégzésére American Thyroid Assoc. 35 évesnél idősebb nőkön 5 évente American Assoc. Clin. Endocrinol. Idősebb betegek, elsősorban nők College of American Pathology 50 év feletti nők, geriátriai betegek Amer. Assoc. Family Practitioners 60 év feletti betegek Amer. College Obstetrics and Gynecology Pajzsmirigybetegségre magas rizikófaktorú nőkön Amer. College of Physicians Szűrés nem ajánlott U.S. Preventive Services Task Force Kiterjedt szűrésre nincs bizonyíték

Pajzsmirigy szűrőprogram elvégzésének javallatai (egységes megítélés nélkül) újszülöttek szűrése autoim. betegségben szenvedő nők; 1-tip. diab. mel.-ben szenvedők, akik gravidok óhajtanak lenni pajzsmirigybetegség családi előfordulása graviditás első trimesterében (különös tekintettel postpartum dysfunctio, Hashimoto thyreoiditis, megelőző Basedow-kór esetén) meddőség, sikertelen in-vitro megtermékenyítés amiodaron kezelés megkezdése előtt – alatt ismeretlen eredetű tachycardia, ESY. pitvar fibr., osteoporosis idősekben: gyöngeség – fáradékonyság – aluszékonyság hypercholesterinaemia már meglévő betegség gondozása esetleges progresszió kimutatására, valamint alkalmazott kezelés monitorozására, szövődmények elkerülésére és a „compliance” megállapítására

Elsődleges prevenció: Megelőzően egészséges egyéneken új betegségek kifejlődésének a megelőzése (pl. jódszegény területeken a jódozott konyhasó program. Svájc 1930-62-80-98; Kína 1960-93; Ausztria 1963-90) Másodlagos prevenció: Látens (szubklinikus) kórképek manifeszt betegséggé történő kifejlődésének a megakadályozása (szűrőprogramok! pl. pajzsmirigy göbök, szubklin. hypo.- ill. hyperthyreosis felderítése, adott esetben annak kezelése) Harmadlagos prevenció: Ez magába foglalja a manifeszt betegségek szövődményeinek a megelőzését, illetve kezelések monitorozását szövődmények létrejöttének a megakadályozására Laarberg, P. Thyroid 2002; 12: 837. Cooper, D.S. és Ridgeway, E.Ch. Thyroid 2002; 12: 925.

Colorado szűrőprogram eredményei T4 substitutioban részesülő egyének (n=1525) Jó volt a gondozás? Euthyreosis 60,1% Hypothyreosis 0,7% Subclin. hypothyreosis 17,6% Hyperthyreosis 0,9% Subclin. hyperthyreosis 20,7% Canaris, G.J. et al. Arch.Intern.Med. 2000; 160:526.

Klinikailag betegségmentesnek tűnő diff. thyr. cc Klinikailag betegségmentesnek tűnő diff. thyr. cc. beteg követésének algoritmusa 6-12 hónappal a műtét és 131I kezelés után T4 suppr. th. alatt szé. Tg meghatározás Tg. nem mutatható ki rhTSH stimulálást követő Tg Tg. kimutatható Nyak UH Mellkas RTG Megfontolandó a műtét vagy 131I terápia Tg < 2 Tg > 2 Kezelést követő egész test szcinti. Tg. vizsgálat T4 suppr th alatt pozitív negatív További leképző vizsgálat (pl. FDG-PET, CT) Mazzaferri et al. J.Clin.Endocrinol 2003; 88: 1433..

Mi szükséges a diff. thyr. cc Mi szükséges a diff. thyr. cc. betegek követéséhez totalis (közel totalis) thyreoidectomia + 131I ablatio után (2003) RIA – IRMA – IMA tesztek kifejlesztése Tg – TgAb – sTSH rhTSH – teszt Szcintigrafia (dg-post therapia – metast, kimutatás) UH – SPECT – MR – PET Vékonytű biopszia – immuncitokémia Mellkas rtg. A mellkas rtg kivételével, mindegyik az utolsó 50 év kifejlesztésének eredménye!

Hypothyreosis kezelése Hyperhyreosis kezelése Szárított pajzsmirigy ex! T3 T4 + T3 T4 Problémák: Készítmények hormontartalmának stabilitása – hormontartalom standardizálása jód terápia dityrin ex! mercapto – imidazol propylthiouracyl Li-karbonát perklorát kálium béta-receptor blokkolók (adj. kezelés) 131I-terápia sebészeti megoldás (Henessey, J.W.: Levothyrosine a new drug? J.Clin. Endocrinol 2003; 88: 279.)

50 évvel a thyreostatikus készítmények bevezetése után, melyek a mai napig tisztázásra váró problémák? Mikor melyik készítményt alkalmazzuk (MMI vagy PTU)? Melyik készítmény kevéssé toxikus? Melyik gyógyszerrel végzett kezeléskor jobb a „compliance”? Hogyan hatnak a készítmények az azt követő 131I terápiára? Meddig tartson a kezelés? Mennyiben befolyásolja a készítmény dózisa a kezelés elhagyása után a tartós remisszió esélyét?

Kezelés elkezdésekor mennyi legyen a készítmény adagja? A készítménnyel együtt (vagy azt követően) adott T4 mennyiben javítja a kezelés elhagyása után a tartós remisszió esélyét? Melyik beteg látszik a thyreostatikus kezelés jó jelöltjének? Szükséges thyreostat. készítményeket adni a 131I terápia előtt, az azt követő átmeneti pajzsmirigyműködés-romlás kivédésére?* *-gal megjelőlt pontban a Li karbonát kezelés szerepe? Cooper, D.S.: J.Clin.Endocrinol.Metab. 2003; 88: 3474.

Radiojód th. -t illető első közlemény 1946-ban jelent meg Radiojód th.-t illető első közlemény 1946-ban jelent meg. Hazai vonatkozásban 45 éve alkalmazzuk. Mégis a problémák tömege maradt fenn: Fix vagy számított aktivitással történjen? Mennyi legyen a leadandó dózis? Subclin. hyperthyr. mikor kezelendő? Mi a jó terápiás eredmény? Antithyreoidea előkezelés mennyiben befolyásolja th. eredményt? B-kóros TAO betegen lehet-e 131-I th.-t végezni? Lehet radiojód th.-t végezni gyerek és serdülőkorban?

Totalis thyreoidect. után diff. thyr Totalis thyreoidect. után diff. thyr. cc-betegen mikor érdemes ablatiot végezni? Érdemes 131-I th. után dg. szcintigráfiát végezni; van-e stunning effektus? Hogyan történjen DTC betegen kezelést követően betegek követése? Mikor lenne célszerű alkalmazni a rhTSH-t? Nagy 131-I aktivitással végzett th. után kell-e számolni a carcinoma incidencia növekedésével? Fél évszázada fennálló problémák, melyeknek egy része csak napjainkban látszik tisztázódni.

ATA Meeting 1971 2003 Abstractok száma 60 229 Súly 97 gr 612 gr Singer, G. Thyroid 2003; 13: 611.

Hyperthyreosissal járó szemtünetek leírása 50 évvel ezelőtt Szemfényesség – tág szemrés Braun tünet: nevetéskor a szemrés megfeszül Dalrymple tünet: szemrés tág, iris felett és alatt a selera körkörös fehér csík formájában kilátszik Graefe féle jel: lefelé tekintéskor a selera fehér csík formájában kilátszik Jaffe tünet: homlokráncolási képtelenség Joffroy tünet: felfelé nézéskor homlokráncolás elmarad Moebius tünet: beteg nem tud konvergálni Rosenbach féle jel: becsukott szemhéj finomhullámú tremora Stellway tünet: ritka pillacsapás Malignus exopthalmus: Említett szemtünetek a hyperthyreosis diagnosztikájában abban az időben játszott központi szerepét tükrözik.

Opthalmopathia súlyossági fokának rövidített osztályozása (NOSPECS osztályozás; Werner 1969, 1977) Class Definition No physical signs or symptoms I Only signs, no symptoms (eyelid lag, etc.) II Soft tissue involvement (symptoms-signs) III Proptosis IV Extraocular muscle involvement V Corneal involvement VI Sight loss (optic nerve involvement) Grades 0-a-b-c according to severity of signs and symptoms

Klinikai aktivitás score (CAS) 10 tétele Fájdalom 1. Fájdalom, nyomásérzés a szemgolyó mögött (utóbbi 4 hét) 2. Felfelé-oldalra nézéskor fájdalom (utóbbi 4 hét) Vörösség-belöveltség 3. Vörös-belövelt szemhéjak 4. Conjunctiva diffúz belöveltsége Duzzadtság 5. Szemhéjak megduzzadása 6. Chemosis 7. Megduzzadt caluncula 8. 1-3 hónap alatt 2mm-t meghaladó proptosis fokozódás Funkció romlás 9. Szemmozgás romlás bármely irányban (1-3 hónapja) 10. Látásélesség romlás Mindegyik tétel 1 pont. Minél nagyobb a pontok összege (CAS érték) annál valószínűbb a kezelés eredménye. Mourits, M.: Clin.Endocrinol. 1997; 77: 9.

TAO kivizsgálása (2003) NOSPECS osztályozás Klinikai aktivitás score Hertel vizsgálat MR, CT, UH 11In-octreitide szcintigráfia Pajzsmirigy irányú kivizsgálás: FT4-FT3-TSH-TRAb-anti-TPO Ab.

Szűrőprogram elvégzésének a feltételei A vizsgálandó állapot gyakori legyen az általános népességben. A kórkép mutasson összefüggést a morbiditással és/vagy mortalitással. A betegség korai fázisában nem ismerhető fel. A betegséget korai fázisban kell felismerni és a beindított kezelés akadályozza meg a progressziót. A betegség felismerésére álljon rendelkezésre egyszerű, biztonságos, olcsó, szenzitív és specifikus módszer. Szubklinikus hypothyreosis a második kivételével mindegyik feltételnek megfelel.