Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában Budapest, 2004. február 18.

„Róma örök”

A RAASy 100 éve 1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin) 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata 1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata 1975: Erdős: ACE 1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták

A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolása angiotensinogen kininogen renin kallikrein angiotensin I bradykinin ACE / =kininase II angiotensin II inaktív peptid AT1 AT2 angiotensin receptorok

Keringő RAS és az ACE-gátlás 1. aldosteron renin A2 vazokonstrikció

A RAS és az ACE-gátlás 2. angiotenzin II képzés a lokális RAS-ban (alternatív enzimek): A-AII: tonin tPA cathepsin-D cimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE) AI-AII:szív eredetű chymase CAGE tripsin peptidase cathepsin-G alternatív enzimek A1 A2 A1 A ACE

A RAS eloszlása agy mvese szív vese tüdő máj érfal keringés REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + mvese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + szív REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + vese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + tüdő ACE + máj AGT + érfal REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + zsírszövet gonadok pancreas placenta keringés REN + AGT + A-II +

A szöveti RAS jelentősége az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis

RAS metabolizmus 1. A-I (A1-10) angiotensinogen renin A-II (A1-8) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH renin A-II (A1-8) A-I (A1-10) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH ACE ACE A1-7 inaktív peptid A-I (A1-10) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH endopeptidase/ACE2 bradykinin, ANP inaktív peptid bradykinin inaktív peptid ACE

RAS metabolizmus 2. angiotensinogen A-II (A1-8) NH2- Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH carboxypeptidase P-A1-7 aminopeptidase A A2-8 NH2- Arg Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH aminopeptidase N A3-8 NH2- Val Tyr Ile His Pro Phe -COOH aminopeptidase endopeptidase carboxypeptidase inaktív peptidek

Metabolitok jelentősége angiotensin(2-8) –AT-1, AT-2 kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás) keringés (vasoconstrictio) endokrin (aldosteron, catecholaminok) angiotensin(3-8) –AT1, AT4 memória? vese, agy érrezistentia csökken fibrosis, hypertrophia plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio angiotensin(1-7) –AT1, AT2 vasopressin release, baroreflex control, diureticus, natriureticus bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás

Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrára angiotensin II. vazokonstrikció kontraktilitás aldosteron/ ADH release szimpatikus aktiváció AT1 receptor (359 AA. 3.chr.) secunder messenger sejtnövekedés hypertrophia fibrosis DNS kontrakció fehérje szintézis myofilamentum érrendszer, szív, máj, agy, vese, mellékvese

AT1- receptorokkal közvetített AII. hatások vazokonstrikció (RBF csökkenés) aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció hypertrophia (myocyta és simaizomsejt) fibrozis (myocardium, érfal) fibroblast hyperplasia ADH/vasopressin- secretio fokozódás sympathicus aktiváció fokozódás cytotoxikus hatások a myocardiumban endothelinsecretio fokozódás renalis reninsecretio gátlás fokozott inotropia superoxidképződés stimulálás génexpressio változások prostaglandin-felszabadulás plasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés

Az AII. további hatásai angiotensin II. AT1/2 sejtfüggő AT2 receptor (363 AA, X chr.) antiproliferativ sejt differenciálódás ? (neuron) regeneratio ECmatrix modulatio apoptosis ? secunder messenger ?????????????? vazodilatátor ? DNS embrionalis szövetek, agy, mvese, ovarium, uterus, endothel myofilamentum

angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringő) (szöveti) máj szív, agy, érrendszer, stb. vese JGA angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. szöveti renin + vese-renin vese-renin alternatív enzimek tüdő ACE szöveti ACE inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS (keringő) (szöveti) máj szív, agy, érrendszer, stb.) vese JGA angiotenzinogén angiotenzin I. angiotenzin II. szöveti renin + vese-renin vese-renin renin gátlók ACE-gátlók béta-blokkolók alternatív enzimek tüdő ACE szöveti ACE inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7) AT-receptor blokkolók peptid antagonisták AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor

Vérnyomásváltozások: Chlorthalidone-hoz képest: SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg) DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg). SBP Hgmm DBP Hgmm idő (év) idő (év)

Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzés 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 életkor (+10 év) START SBP (+10 mmHg) férfiak feketék 2-es diabetes dohányzók ASCVD BMI ≥ 30 kg/m2 előzőleg PCI crea ≥ 140 µmol/l EKG LVH * = SBP + 4 Hgmm Multiple logistic regression analyses included all variables on this slide and the geographic regions in the same models. BP control rosszabb BP control jobb Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002;4:393-404.

Primer végpont RR (95% CI) p érték A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65 L/C Idő (év) 1 2 3 4 5 6 7 CHD események összesített aránya nem+ CHD és + AMI) .04 .08 .12 .16 .2 RR (95% CI) p érték A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65 L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril

Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISzB) Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 0.97 (0.86, 1.09) diabeteses 0.99 (0.87, 1.13) nem fekete 0.97 (0.87, 1.08) fekete 1.01 (0.86, 1.18) nő 0.99 (0.85, 1.15) férfi 0.98 (0.87, 1.09) kor >65 év 0.97 (0.88, 1.08) kor <65 év 0.99 (0.85, 1.16) összes 0.98 (0.90, 1.07) Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb 0.99 (0.88, 1.11) 1.00 (0.87, 1.14) 0.94 (0.85, 1.05) 1.10 (0.94, 1.28) 1.06 (0.92, 1.23) kor > 65 év 1.01 (0.91, 1.12) kor < 65 év 0.95 (0.81, 1.12) 0.99 (0.91, 1.08)

Stroke alcsoportanalízis Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 0.96 (0.81, 1.14) diabeteses 0.90 (0.75, 1.08) nem fekete 0.93 (0.79, 1.10) fekete 0.93 (0.76, 1.14) nő 0.84 (0.69, 1.03) férfi 1.00 (0.85, 1.18) kor > 65 év 0.93 (0.81, 1.08) kor < 65 év 0.93 (0.73, 1.19) összes 0.93 (0.82, 1.06) Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 1.23 (1.05, 1.44) diabeteses 1.07 (0.90, 1.28) nem fekete 1.00 (0.85, 1.17) fekete 1.40 (1.17, 1.68) nő 1.22 (1.01, 1.46) férfi 1.10 (0.94, 1.29) kor > 65 év 1.13 (0.98, 1.30) kor < 65 év 1.21 (0.97, 1.52) összes 1.15 (1.02, 1.30) P = .01 for interaction

Kombinált CVD alcsoportanalízis Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 1.02 (0.96, 1.09) diabeteses 1.06 (0.98, 1.15) nem fekete 1.04 (0.97, 1.10) fekete 1.06 (0.96, 1.16) nő 1.04 (0.96, 1.13) férfi 1.04 (0.98, 1.11) kor > 65 év 1.05 (0.99, 1.12) kor < 65 év 1.03 (0.94, 1.12) összes 1.04 (0.99, 1.09) Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 1.12 (1.05, 1.19) diabeteses 1.08 (1.00, 1.17) nem fekete 1.06 (1.00, 1.13) fekete 1.19 (1.09, 1.30) nő 1.12 (1.03, 1.21) férfi 1.08 (1.02, 1.15) kor > 65 év 1.13 (1.06, 1.20) kor < 65 év 1.05 (0.97, 1.15) összes 1.10 (1.05, 1.16) P = .04 for interaction

Szívelégtelenség alcsoportanalízis Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 1.33 (1.16, 1.52) diabeteses 1.42 (1.23, 1.64) nem fekete 1.33 (1.18, 1.51) fekete 1.47 (1.24, 1.74) nő 1.33 (1.14, 1.55) férfi 1.41 (1.24, 1.61) kor > 65 év 1.33 (1.18, 1.49) kor < 65 év 1.51 (1.25, 1.82) összes 1.38 (1.25, 1.52) Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb 0.50 1 2 nem diabeteses 1.20 (1.04, 1.38) diabeteses 1.22 (1.05, 1.42) nem fekete 1.15 (1.01, 1.30) fekete 1.32 (1.11, 1.58) nő 1.23 (1.05, 1.43) férfi 1.19 (1.03, 1.36) kor > 65 év 1.20 (1.06, 1.35) kor < 65 év 1.23 (1.01, 1.50) összes 1.20 (1.09, 1.34)

Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-ban 65% 66% 62% 58% 1/3 1 szer 2/3 2 szer 55% 50% 27% Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4:393-404

Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztása volumen hypertonia rezisztencia hypertonia PRA < 0,65 ng/ml/h direkt reninszint <5 µU/ml dominálóan Na-volumen mediált hypertonia Na-volumen tényező csökkentése: diureticum, spironolacton, alfablokkoló, CaA PRA > 0,65 ng/ml/h direkt reninszint >5 µU/ml dominálóan RAS mediált hypertonia RAS blokkolás: ACE-gátló, ARB, BBl

A hypertonia kezelésének algoritmusa KÖTELEZŐ VÁLASZTÁS NINCS HYPERTONIA 1. Std. elsőnek ajánlott: thiazidok figyelembe vehető: ACE-i, ARB, BBl, CaA, kombináció HYPERTONIA 2. Std. elsőnek ajánlott: 2 szer kombinációja thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy CaA CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 Hgmm RR < 130/80 Hgmm, ha DM , chr. vesebaj Dózis? Kombináció? Konzilium JNC-7. 2003.

thrombocyta macrophag endothel vascularis simaizom inzulin thrombin keringő AII serotonin hypoxia TGFβ NAdr oxy-LDL bradikinin ACh ADP feszülés endothel EDHF NO PGI2 O2- TXA2 PGH2 ET-1 AII vascularis simaizom RELAXÁCIÓ vasodilatatio alvadásgátlás antiadhesio AKTIVÁCIÓ vasoconstrictio véralvadás adhesio

aktiváció NO NO NO AII O2- hypertonia diabetes mellitus dyslipidaemia dohányzás thrombocyta PDGF TGFβ aktiváció nagy nyírófeszültség hyperglycaemia emelkedett LDL-szint nagy NADPH-oxidáz szint macrophag oxigén-szabadgyökök oxidált LDL ICAM VCAM MCP-1 endothel NO NO NO AII O2- TXA2 PGH2 ET-1 vascularis simaizom habos sejt

intima normális artéria falvastagodás/ plakk stenosis plakkruptura átalakult macrophagok („habos sejtek”) simaizom sejtek kialakuló thrombus lymphocytás beszűrődés endothelium media calcium és choleszterin kristályok

A II NO L-arginin citrullin O2 H2O NADPH-oxidáz peroxinitrit NH2 C NH (CH2)3 HC NH COOH NH2 C O NH (CH2)3 HC NH COOH O2 H2O szintézis serkentés: nebivolol ARB NO-szintáz A II NO gátlás: ACE-i ARB NADPH-oxidáz peroxinitrit antioxidáns hatás: carvedilol, doxasosin calciumantagonisták O2 + elektrontranszfer szuperoxid-anion

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!