Az előadások sorrendje ezután Próbálunk logikusan végighaladni a gyógyszer „születésétől” az embernek való beadásáig Nyilvánvaló, hogy ez a gyógyszerkutatással kezdődik! 1

A gyógyszerkutatás szabályozása 2

Ismétlés az elmúlt szemeszterből Valóban gyógyszerkutatást végzünk? Biztos? Vagy „csak” biológiailag aktív anyagokkal kapcsolatban „kutatunk”? 3

Biológiailag aktív anyagok kutatása Gyógyszerkutatás forgalmazható gyógyszerkészít-mény minél előbb figyelembe veszi, beépíti ami szükséges Biológiailag aktív anyagok kutatása publikáció, disszertáció… nem veszi figyelembe, csak a saját szakmai szabályait ami érdekes célja a gyógyszerengedélyezési (jog)szabályokat tárgya 4

A gyógyszerkutatás egymásra épülő fázisai „molekula-kutatás” állatkísérletes farmakológia gyógyszerformagyártásának rögzítése a hatóanyag minőségének rögzítése” állatkísérletes toxikológia humán klinikai vizsgálatok engedélyez-tetés gyógyszerforma-fejlesztés a hatóanyag gyártásának rögzítése” időskála (megkezdés) 5

Lehet a gyógyszert célratörően „kutatni” és lehet „kutatgatni” ! engedélyezésre benyújtható a dokumentáció valamilyen kutatási eredmény 1. ! 2. ? 3. ! 6

Szabályozható-e a gyógyszerkutatás? Van, ami jogszabályokkal, közvetlenül állatkísérletek: általános elvek és egyes vizsgálatok minőségbiztosítása humán klinikai vizsgálatok Az összes többi jogszabállyal csak közvetve jogszabály megmondja, hogyan kell a dokumentációt összeállítani és benyújtani, s szakmai útmutatókkal („soft law”) közvetlenül 7

Az új gyógyszer „kutatása és kifejlesztése” Nálunk gyakran mondják: a hatóanyag feltalálása a kutatás s ebből gyógyszerformát fejlesztenek Az angol R&D (research and development) értelme: ha kikutattak egy hatóanyagot, ebből akkor lesz gyógyszer, ha ki/továbbfejlesztik gyógyszerkészítménnyé! Nem választható szét és egyik sem magasabbrendű! 8

Tehát új gyógyszer: Új hatóanyagot találnak szintézis gyártás fizikai és kémiai minőség bomlási folyamatok Állatkísérletek farmakológia toxikológia Gyógyszerkészítmény-fejlesztés összetétel (ennek logikája) kémiai és gyógyszerforma-minőség eltarthatóság Klinikai vizsgálatok embereken A dosszié összeállítása, kísérőiratok, engedélyezés „kémiai dosszié” indirekt szab. direkt szab (GMP) „nemklinikai dosszié” indirekt szab. direkt szab. (GLP) „kémiai-gyógyszerészeti dosszié” indirekt szab. 9

Kémiai-gyógyszerészeti kutatás Jogszabállyal tehát indirekt módon szabályozott. Miniszteri rendelet melléklete (közösségi irányelv alapján) megadja a forgalomba hozatali engedélyhez benyújtandó dokumentációk sorrendjét (nagyjából jelzi a kutatás logikus, egymásra épülő lépésit!) és tartalmát Rengeteg útmutató („soft law”) ad direkt szabályozást 10

Állatkísérletek általános jogi szabályozása 1998. évi XXVIII. (állatvédelmi) törvény: az állatkínzás és az állatkísérlet definiálása Az állatkínzás tilos (kivéve liba tollfosztása, liba-kacsa tömése), életének kioltása csak szükséges esetben és elkábítása után 11

Állatkísérletek, általában Külön Korm. r. is van (243/1998. XII. 31.)! Kísérleti állat: élő gerinces állat Az állatkísérletek szabályozása:csak engedéllyel rendelkező intézmény, csak oktatási-kutatási célból (szépítőszerhez pl. nem!), a lehető legkisebb számú állat, lehetőleg kábítás alatt 12

Állatkísérletek, általában Munkahelyi Állatkísérleti Bizottság, ez először jóvá hagyja a vizsgálati tervet A vizsgálati tervet a a megyei Állategészségügyi és Élelmiszerellenőrző Állomás engedélyezi, ez hatósági felügyeletet is gyakorol... A MÁB le is állíthatja a vizsgálatot… 13

Good Laboratory Practice GLP A kísérletes toxikológiára vonatkozó, jogszabályban előírt minőségbiztosítási rendszer: a helyes laboratóriumi gyakorlat Good Laboratory Practice GLP 14

9/2001. (III. 30.) EüM-FVM együttes rendelet a helyes laboratóriumi gyakorlat alkalmazásáról 15

Mire vonatkozik a GLP? A nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatokra Mi ez? Új anyagok biztonságos kezeléséhez ismerni kell Op, Fp, Lobb.p., toxicitás, lebomlás a környezetben, stb. adataikat az engedélyeztetésükhöz! 16

Tehát a GLP: olyan minőségügyi rendszer, amely a nem-klinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik, magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és a zárójelentés kibocsátását 17

Milyen “engedélyezendő” új anyagokra vonatkozik? gyógyszerek (humán, állat) növényvédő szerek ipari/háztartási “kemikáliák” 18

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai Fizikai-kémiai Toxicitási (akut - krónikus, reprodukciós, magzati, karcinogenitás, lokális tolerancia, toxikokinetika) mutagenitási ökotoxikológiai vízi és szárazföldi szervezeteken (folytatódik) 19

A GLP által ellenőrzött vizsgálatok típusai (folytatás) Vízben-talajban-levegőben lebomlás, bioakkumuláció szermaradvány (növényvédőszer) mikroklímára, természetes ökoszisztémákra való hatás az előzőekkel kapcsolatos analitikai-klinikai vizsgálatokra (klinikai: állat!) 20

A gyógyszerkutatáshoz szükséges állatkísérleteket… …pontosabban: az új szerek nem-klinikai biztonsági („relatív ártalmatlansági”) és hatásossági vizsgálatait nagyon sok útmutató („soft law”) szabályozza – ezekről majd a forgalomba hozatal engedélyezését megelőző értékelésről szóló előadásban! 21

A humán klinikai vizsgálatok szabályozása § 22

Vigyázat, a jogi szabályozásban itt nagyon könnyű eltévedni… Az egészségügyi törvényben külön fejezet: Orvostudományi kutatások A gyógyszertörvényben fejezet a Klinikai vizsgálatokról 235/2009. (X. 20.) Korm. R. az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési szabályairól 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról 23

De ha valaki ezzel foglalkozik: Az Egészségügyi Tudományos Tanácsról szóló Az orvosbiológiai kutatásokról szóló Az orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálatáról szóló EüM rendelet De jobb, ha végignézi a közigazgatási hatósági eljárásokról szóló törvényt is! 24

Ugyanis mi történt? A megbízók, klinikusok, a klinikai vizsgálatszervező cégek „sírtak”, hogy csökken a vizsgálatok száma, egyszerűsítsük a meglévő – kiváló – szabályozási rendszert Az EU Innovative Medicines Initiative keret-együttműködése hazai rendezvényein meg is állapodtunk… …de a minisztériumi (főleg IRM) jogászok beléptek… …és sokkal bonyolultabb lett, mint amilyen volt! 25

Dekódoljunk „Emberen végzett orvostudományi kutatás”: minden ilyen kutatás, ami nem 2. és 3. (pl. új sebészeti technika…) „Vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata”: gyógyszernek szánt új szer Alcsoportja: beavatkozással nem járó vizsgálat (lásd később) Orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata: pl. új pacemaker 26

A logika azt diktálná, hogy… …az „orvostudományi kutatás” az általános, ennek része (mint „különös”) a „készítményekkel” végzett kutatás szabályozási szempontból azonban alapvető különbségek vannak közöttük, az utóbbi szigorúbb! 27

Ami azonos (később mindez érthető lesz) Mind a készítménnyel, mind az a nélkül végzett humán kutatás csak egészségügyi érdekből végezhető, hozzá vizsgálati terv informált beleegyezés (kiemelten: /korlátozottan/ cselekvőképtelen) engedély etikai jóváhagyás kell (más hasonlóságok is vannak) 28

Klinikai vizsgálat tehát Vizsgálati készítménnyel Ezzel, de „beavatkozással nem járó” forgalomba hozatalra engedélyezett gyógyszerrel, de azt nem a vizsgálat miatt kapja a beteg nem térnek el az alkalmazási előírástól a beteggel semmi más nem történik, mint a „normál” kezelés során az adatokat epidemiológiai módszerrel elemzik (voltaképpen: szokásos módon kezelt betegek adatainak utólagos feldolgozása!) Orvostechnikai eszközzel Egyéb (pl. sebészet)

Klinikai vizsgálatok, 1 -  Engedélyez OGYI ETT TUKEB EEKH Vizsgálati készít-mények Vizsg. kész., beavatko-zással nem járó Orvos-technika Egyéb orvos-biológiai Engedélyez OGYI ETT TUKEB EEKH ÁNTSZ Region. Int., egyes eset: eü. miniszter Szakható-sága OEK (im-munológia) (OGYI, csak (szak-vélemény!) OGYI (ha benne gyógy-szer is) - Etikai szakható-ság ETT KFEB  ETT HRB Regionális EB

Klinikai vizsgálatok, 2  Jogorvoslat (Bíróság) ETT Elnökség OTH Vizsgálati készít-mények Vizsg. kész., beavatko-zással nem járó Orvos-technika Egyéb orvos-biológiai Jogorvoslat  (Bíróság) ETT Elnökség OTH Szakható-sága ETT TUKEB A vizsgálatot ellenőrzi OGYI EEKH ÁNTSZ Regionális Intézet

(jelmagyarázat) ETT = Egészségügyi Tudományos Tanács, ennek etikai bizottságai: TUKEB = Tudományos Kutatásetikai Bizottság HRB = Humán Reprodukciós Bizottság KFEB = Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság 32

A valóságban ennél is bonyolultabb …de nem foglalkozunk minden részlettel Például a klinikai vizsgálati terv lényegesebb módosítása: A KFEB-nek 30 napja van Az OGYI-nak 22 napja Ezt Korm. R. írja elő: naptári nap Ezt közvetlenül nem írja elő jogszabály, a közigazgatási eljárási törvényből következik: munkanap!

Az egészségügyi tv. …általános szabályozásával kezdődik: Emberen végzett orvostudományi kutatások fejezet Általános, pl. új műtéti technikára is vonatkozik, de ez még a szerekkel való klinikai vizsgálatokra is 34

Emberen végzett orvostudományi kutatás Kizárólag új diagnosztikai eljárás, kezelési mód, megelőzés, rehabilitáció amely eltér a megszokott eljárástól és/vagy nem (teljesen) ismert anyagokkal/eszközökkel 35

Emberen végzett orvostudományi kutatás Feltételei (különböznek): Cselekvőképes Nem/korlátozottan cselekvőképes Sérülékeny/függő helyzetű személyek: külön-külön szabályozás 36

Orvosbiológiai kutatás cselekvőképes személyeken A kutatási tervet előzetesen engedélyezték (lásd később) Korábbi vizsgálatok alátámasztják a jogosságát A kockázat/haszon viszony megfelelő aránya Másképp (állaton, stb.) nem is lehet A személy beleegyezett 37

A személy beleegyezése Írásban adott beleegyezés szóbeli és írásbeli felvilágosítás után: önkéntes, bármikor visszavonható mi ez a vizsgálat, célja, ideje mi történik vele, kellemetlenségek (pl. éjjel felkeltik, vért vesznek) milyen előnye származhat kockázat, a kártalanítás módja ha nem vállalja: milyen egyéb lehetőségek a felelős személy (vizsg. vezető) neve 38

Kiemelt „személy”-típusok, akikre speciális szabályok vonatkoznak Cselekvőképtelen Korlátozottan cselekvőképes Cselekvőképes, de sérülékeny függő helyzetű 39

Orvostudományi kutatás cselekvőképtelen személyeken Minden előző érvényes, azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője egyezett bele A kutatás a személy érdekét szolgálja (kivételek lásd később!) Cselekvőképes személyen nem lehet 40

Orvostudományi kutatás korlátozottan cselekvőképes személyeken Lásd cselekvőképtelen, de azzal a különbséggel, hogy Jogi képviselője mellett maga is beleegyezett (gyermek is!) 41

Eltérés lehetséges az „a személy érdekét szolgálja” követelménytől Mind cselekvőképes, mind cselekvőképtelen vagy sérülékeny személyek esetében előfordulhat az eredmény - belátható időn belül - hasonló személyek érdekét szolgálja influenza-vakcina kipróbálása! minimális a kockázat az egészségügyi miniszter engedélye kell – „de ez vizsgálati készítményekkel végzett vizsgálatra nem vonatkozik! 42

“Sérülékeny” személyek Állapotos/szoptató nők: orvosbiológiai kutatásba csak akkor vonhatók be, ha saját/gyermek/hasonló mások egész-ségügyi érdeke máson nem is lehet az egészségügyi miniszter (az ETT véleménye ismeretében) engedélyezi – de nem „szerekkel végzett” esetben 43

Mikor lehet a személy beleegyezésétől teljesen eltekinteni Igen sürgős maga a beavatkozás, és az új eljárás igen nagy valószínűséggel az egyén egészségét szolgálja 44

Etikai bizottság Független Orvos, jogász, teológus, etikus, pszichológus tagjai 45

Orvostud. kutatás az emberi génállomány bevonásával Nem irányulhat a leszármazott génállományára új egyed létrehozására 46

A gyógyszertörvény a vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatokról Az engedélyezés határideje nettó 60 naptári nap, ebből az etikai bizottsági véleményezésé 42 nap Az OGYI engedélye kell Immunológiai készítmények esetében az OEK szakhatóságként közreműködik 47

Klinikai vizsgálatok, részletek 35/2005. (VIII. 26.) EüM r. az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról 48

Mielőtt nekikezdenénk Néhány klinikai vizsgálati szakmai alapfogalom! 49

A klinikai vizsgálat fázisai Vizsgálati készítményekkel a klinikai vizsgálatokat több fázisban végzik ezek egymásra épülnek! minden újabb fázishoz az előző sikeres befejezése kell minden újabb fázis engedélyköteles

I. fázisú vizsgálat = Kb. 6-20 személy, a vizsgálati készítmény tolerálhatóságának, biztonságosságának farmakokinetikájának bizonyos értelemben farmakodinámiájának vizsgálata egészséges önkénteseken néha (ha nagyon toxikus) betegeken = AZ EMBER NEM NAGY PATKÁNY!

II. fázisú vizsgálat Nagyságrendileg 100 betegen, a készítmény farmakológiai hatása alapján kiválasztott indikációban a hatásosság igazolása a dózis-hatás összefüggés megállapítása az optimális terápiás dózis meghatározása a biztonságosság és a tolerabilitás további vizsgálata

III. fázisú vizsgálat = Nagyságrendileg több száz – ezer betegen ált. kontrollált, randomizált a hatásosság, biztonságosság, tolerabilitás igazolása speciális betegcsoportok bevonása A GYERMEK NEM KIS FELNŐTT! =

IV. fázisú vizsgálat A készítmény már forgalomban van! Az alkalmazási előiratának megfelelően vizsgálják cél: az előny/kockázat arány a biztonságosság-tolerálhatóság (ritka mellékhatások) további vizsgálata több történik a beteggel, mint az egyszerű kezelés során

A betegek ugyanarra a gyógyszerre nem egyformán reagálnak!

Nincs olyan gyógyszer, amitől a betegek 100%-a gyógyul!

Fázisokon kívül: bioegyenértékűségi vizsgálat Bioegyenértékűségi vizsgálat összehasonlító farmakokinetika (vér-, vizelet-szintek, intakt molekula vagy metabolit, éhes vagy jóllakott állapotban…) 57

Elrendezés Nyílt – kontrollált 2 (3) csoport vagy keresztezett (cross over) szimplavak vagy kettős vak (duplavak), általában randomizált 58

Szimplavak, kettős vak

Nyílt vizsgálat Minden vizsgálatba bevont beteg az új szert kapja 60

Keresztezett (gyakran bioegyenértékűség, vagy nagy inter-individuális szórások Először az egyik szert kapján, majd „kimosási periódus” (1-2 hét szünet), ezután a másikat 1 2 61

Kontrollcsoport Az egyik csoport (verum) az új szert kapja, a másik (kontroll) az összehasonlító (kontroll) szert (lehet placebo is) 1 2 62

Kontrollcsoport A kontroll: placebo vagy már ismert szer Szimplavak: a beteg nem tudja, hogy melyik „ágba” került Kettősvak: a vizsgáló orvos sem Randomizáció: a „homogén” betegek véletlenszerűen kerülnek az egyik vagy másik csoportba 63

Lépjünk tovább!

További definíciók, 1 Vizsgálati készítmény jogi okból nem nevezzük gyógyszernek investigational medicinal product, IMP hatóanyag vagy placebo gyógyszerformában, amit klinikai vizsgálat keretében vizsgálnak (az összehasonlító is lehet) Ide értendő, ha a jóváhagyott alkalmazási előírástól eltérően (adagolás, indikáció) használják, vagy a cél további adatgyűjtés 65

Tudjuk, mi az a placebo? Hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma És tudjuk, mi az a „nocebo-hatás”? Az emberek többsége a piros tablettát tartja erősebbnek vagy veszélyesebbnek!

További definíciók, 2 Klinikai vizsgálat (clinical trial) egy/több vizsgálóhelyen, egy/több vizsgálati készítménnyel, klinikai, gyógyszertani, farmakodinámiás hatása, nem kívánt gyógyszerhatásai, ADME, ártalmatlansága, előny/kockázat arány megállapítására, ide nem értve a beavatkozással nem járó vizsgálatokat 67

További definíciók, 3 Multicentrikus klinikai vizsgálat több helyszínen, ált. több országban egynél több vizsgáló által, a többi vizsgálati helyszín lehet EGT-tagállamban vagy harmadik országban is 68

Az esetleges etnikai faktorokat figyelembe kell venni 69

Etnikai faktorok (FDA) „ …etnikai faktorok: az adott populáció genetikus és élettani (intrinsic), valamint kulturális és környezeti (extrinsic) jellemzői“ 70

FDA: Classification of intrinsic and extrinsic factors 71

Pl. kórház is sokféle van… Afrikai kórház A Mayo klinika az USA-ban Kórház Bangladeshben 72

Orvosok, gyógykezelések… betegkezelés Malaysiában akupunktúra Ázsiában főorvos a volt Szovjet Közép-Ázsiában 73

További definíciók, 4 Egyenértékűségi vizsgálat equivalence study a vizsgálati készítmény és más gyógyszer bioegyenértékűségének (farmakokinetikai) vagy farmakodinámiás vagy terápiás egyenértékűségének megállapítása 74

Tovább definíciók, 5 Megbízó sponsor bármely (természetes, jogi) személy vagy jogi személyiséggel nem rendelkező gazdasági társaság aki/ami kezdeményezi, vezeti és/vagy finanszírozza a vizsgálatot Lehet maga a vizsgáló is! Ekkor mindenre köteles, amit a rendelet a „megbízó”-ra nevesít! 75

További definíciók, 6 Vizsgáló investigator orvos vagy fogorvos, aki adott helyen végzi a vizsgálatot Vizsgálatvezető principal investigator ha több vizsgáló is van, felelős vezetőjük 76

További definíciók, 7 Nem-kereskedelmi vizsgálat non-commercial trial a gyógyszeripartól független kutatók végzik, a gyógyszeripar részvétele nélkül ha az ipar csupán a szert adja ingyen adja, nem vesz részt 77

További definíciók, 8 Betegkövető lap Case Report Form nyomtatott/printelt, ebbe írják a kezelés-vizsgálat adatait Vizsgálói ismertető Investigator’s Brochure összefoglalja a gyógyszer preklinikai és/vagy előző klinikai vizsgálati adatait a vizsgáló számára, évente frissítendő a megbízó által 78

További definíciók, 9 Vizsgálati terv Protocol a vizsgálat célja, elrendezése, módszertana, beválasztási/kizárási kritériumok, statisztikai adatfeldolgozás, a monitorozási és a publikációs politika, módosítások Előzetesen elkészített leírás + a módosításai 79

További definíciók, 10 Vizsgálati alany Subject a vizsgálatban való részvételre felkért személy, rajta vagy a vizsgálati készítményt alkalmazzák, vagy kontrollszemélyként vesz részt 80

További definíciók, 11 Beleegyező nyilatkozat Informed consent a vizsgálatban való részvételre felkért cselekvőképes személy, ill. korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen személy esetén a jogi képviselő nyilatkozata (megértette, hogy miről van szó és vállalja a részvételt) 81

Két olyan definíció következik, amely nem csak klinikai vizsgálatok, hanem a forgalomban lévő gyógyszerek esetében is használt: nemkívánatos mellékhatás nemkívánatos esemény 82

További definíciók, 12 Nemkívánatos esemény adverse event a vizsgálati készítménnyel kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami nem áll szükségszerűen oki kapcsolatban a kezeléssel valószínűleg nem az okozta… beteg kiesik az ágyból, elüti egy autó… 83

További definíciók, 13 (nem kívánatos) Mellékhatás adverse reaction a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett a kezelt személy egészségügyi állapotában beállt kedvezőtlen változás ami feltehetően összefüggésben áll a vizsgálati készítménnyel valószínűleg az okozta… 84

További definíciók, 14 Súlyos mellékhatás és nemkívánatos esemény serious… a vizsgálati készítmény bármely adagjának alkalmazása mellett az alany életveszélybe kerül kórházi kezelése meghosszabbodik, maradandó károsodás vagy születési rendellenesség lesz, vagy meghal 85

További definíciók, 15 Nem várt mellékhatás unexpected… amely jellege vagy súlyossága eltér a vizsgálói ismertetőben, ill. engedélyezett szer esetén az alkalmazási előírásban szereplőtől 86

Tovább definíciók, 16 Toborzás recruitment a klinikai vizsgálatot végző egészségügyi szolgáltatónak az OGYI által engedélyezett nyilvános felhívása a célból, hogy az általa ellátott betegeken túl másokat is bevonjon egy vizsgálatba Kizárólag cselekvőképes vizsgálati alanyok részére Semmi reklámjelleg, a készítmény és a gyártó neve sem szerepelhet 87

Toborzás A vizsgáló egészségügyi szolgáltató: Saját honlap Nyomtatott sajtó Megbízó, szakmai és betegszervezetek 88

További definíciók, 17 Inspektor hatósági helyszíni ellenőr, aki a beteg adataiba is betekinthet, ezért egészségügyi diplomás Monitor a cég által megbízott GCP-szakértő, aki a cég nevében sűrűn ellenőriz 89

Általános szabályok A vizsgálati alany jogai, biztonsága, jólléte elsődleges, a tudomány és a társadalom érdekei másodlagosak Ezért a kutatás alanyát érintő kockázatot minimálisra kell csökkenteni 90

Általános szabályok, 2 Nem helyettesítheti a kezelést Nem lehet: „a jövő héttől úgyis részt vesz egy klinikai vizsgálaton, most nem kezeljük” Ha reproduktív korúakon: kiemelten kell vizsgálni: befolyásolhatja-e? Az alany egészségügyi állapotát a bevonás előtt és folyamatosan ellenőrizni és dokumentálni kell bevonható-e? Az „egészséges önkéntes” gyakran nem egészséges nem veszélyeztetjük-e? 91

Fizetség, kompenzáció A vizsgálatba bevontak számára! Fizetés: csak nem-terápiás célú farmakokinetikai ilyen interakciós I. fázis bioegyenértékűségi Betegeknek csak kompenzáció (költségtérítés) ált. egész-séges 92

Tájékoztatás Szóban, írásban, magyarul, számára érthetően Rögzíteni kell a dokumentumban: cselekvőképes-e A tájékoztató iratból és a beleegyező nyilatkozatból 1-1 pld. az intézményi dokumentációban és a bevont személynél 93

Az írásos tájékoztató, legalább: A vizsgálat azonosító adatai ez: vizsgálat, ideje, hányan, menete, a beavatkozások jellege, gyakorisága, egyéb elfogadott kezelési lehetőség, a már megkezdett kezelés (ha volt) megszakításának esetleges következményei... 94

Az írásos tájékoztató (folyt.) a várható kockázatok, kitérve arra, hogy lehetnek előre nem láthatók is mi az előny, vagy: hogy a konkrét személy részére ilyen nem várható az egyes csoportokba való vélet-lenszerű besorolás valószínűsége 95

Az írásos tájékoztató (folyt.) kár esetén kezelés, kártalanítás, a felelősségbiztosító megnevezése a költségtérítés, ha van ilyen a beleegyezést bármikor indoklás nélkül visszavonhatja az adatkezelési szabályok 96

Az írásos tájékoztató (folyt.) kerülhet placebo-csoportba, mit jelent ez a vizsgálati készítmény rövid ismertetése mi lesz vele a vizsgálat után (további ellátások, ha szükséges) 97

A beleegyező írásos nyilatkozat a vizsgálat azonosító adatai az egészségügyi intézmény neve a vizsgálatvezető és a tájékoztató orvos neve, beosztása, munkaköre a bevont személy adatai, TAJ száma, korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen esetén a törvényes képviselőé is 98

A beleegyező írásos nyilatkozat (folyt.) A beleegyezést tájékoztatás után, befolyástól mentesen, annak tudatában adta, hogy az bármikor visszavonható az aláírás kelte a vizsgálatvezető vagy a tájékoztatás adó aláírása a nyilatkozattevő aláírása (ez a tájékoztató íven is!) 99

Tanúk? Csak akkor, ha a nyilakozattevő (vagy törvényes képviselője) analfabéta akkor 2 független tanú 100

A felvilágosítás további szabályai Ha új információ merül fel: az egészet meg kell ismételni Korlátozottan cselekvőképes: maga is (cselekvőképessége által meghatározott mértékben) Kiskorú: pedagógiai gyakorlattal rendelkező személy is legyen jelen 101

Kiskorúakon végzett vizsgálatok: ha nélkülözhetetlen a felnőtteken végzett vizsgálatok validálásához kapcsolatban van azzal a kórképpel, amiben szenved a kiskorú véleményét – amennyiben lehetséges – figyelembe vették folytatódik 102

Kiskorúakon végzett vizsgálatok 2 ha a helyzetértékelésre képes kiskorú nem akarja: nem lehet bevonni! az etikai bizottság gyermekgyógyász szakértőt is igénybe vett 103

Cselekvőképtelen nagykorúak Ha a személy nemet mond, akkor is el kell fogadni, ha cselekvőképtelen Ha még cselekvőképes állapotában nemet mondott: később sem vonható be Ha cselekvőképessé válik vizsgálat közben (pl. a kezeléstől): tájékoztatni kell 104

Cselekvőképtelen nagykorúak, 2 Bevonhatók, ha várható, hogy a vizsgálat előnyükre szolgál cselekvőképesen nem lehet (pl. pszichiátriai beteg) 105

Az engedélykérés előzetes feltételei Ha a megbízó mást bíz meg a vizsgálat szervezésével (Contact research organisation, CRO) akkor is ő felelős (Jogi képviselőjének) Székhelye az EGT-ben kell, hogy legyen 106

Készítménnyel végzett humán vizsgálat engedélyezése M.o.-on Vizsgálóhely Előzetes megegyezés Megbízó ill. CRO OGYI ETT KFEB EudraCT No megvan 42 nap 60 nap 107

Az engedély OGYI adja (az ETT Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága: KFEB egyetértésével: szakhatósági vétójog). Immunológiai szer: az OEK szakhatóságként az OGYI értékelésében közreműködik 108

Engedélyezési eljárás Kérelem az OGYI-hoz OGYI-értékelés (preklinika, eddigi klinika, szakmai indokoltság, a módszerek alkalmasak, a terv megfelelő-e, a kockázat kisebb, mint a várható terápiás előny, gyógyszerészeti-minőségi kérdések, toborzás) 109

Engedélyezési eljárás (folyt.) KFEB: etikai-szakmai értékelés (tudományosan megalapozott-e homeopátia? megkapják-e a kellő ellátást, kockázatbecslés, a vizsgálatvezető szakmai alkalmassága, az egészségügyi intézmény feltételei, a tájékozta-tás és a beleegyező nyilatkozat megfele-lősége, indokolt-e a placebo, a biztosítás megfelelő fedezetet ad-e…) 110

Etikai-szakmai értékelés (folyt.) …a személyek költségtérítése, a vizsgálatban résztvevő és a vizsgáló díjazása, a toborzás, beválasztás módja, állapotos, szabadságában korlátozott, (korlátozottan) cselekvőképtelen-e, ennek indokoltsága, a személyes adatok kezelése, a vizsgálói ismertető tudományos adattartalma 111

Etikai-szakmai értékelés (folyt.) A KFEB maga is föltehet kérdéseket a kérelmezőnek Írásos vélemény: megfelel módosítást kér nem felel meg Ha többhelyszínű és már egy EU tagállam etikai bizottsága hozzá járult, ezt figyelembe veszi 112

Az OGYI engedélyező határozata Rögzíti a résztvevők számát, nemét, korát (vizsgálóhelyenként!) a megbízó, vizsgáló intézmény és a vizsgálatvezető adatait, a vizsg. várható időtartamát. Melléklete a KFEB etikai véleménye Ezek foglalkozási szabályoknak minősülnek 113

Foglalkozási szabály El lehet térni, de abban a tudatban, hogy per esetén a Bíróság a foglalkozási szabályt veszi alapul („az ilyen esetben elvárható”), tehát csak akkor nem ítélik el, ha meg tudja indokolni, hogy az adott körülmények között miért volt szükséges az eltérés 114

IKEB Intézeti Kutatás-Etikai Bizottság Feladata a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának védelme, a vizsgálati terv helyszíni végrehajtásának figyelemmel kísérése (maga nem engedélyez!) 115

Mellékhatás-jelentések Súlyos mellékhatás/nem kívánt esemény: a vizsgálatvezető 15 napon belül az OGYI-nak, a KFEB-nek és az érintett EGT-tagállamoknak, valamint a többi vizsgálónak 116

Mellékhatás-jelentések (folytatás) Halált okozó, életet veszélyez-tető mellékhatás gyanújáról is <7 nap OGYI, KFEB, többi érintett EGT-hatóság, majd +8 napon belül az utánkövetés útján nyert adatokat és jelentés a többi vizsgálónak 117

Mellékhatás-jelentések (folytatás) A megbízó nyilvántart minden, akárhol észlelt súlyos ADR/ADE (gyanú) jelentést Évente 1 alkalommal jelentés az OGYI-nak, a KFEB-nek és az érintett EGT-hatóságoknak 118

Mellékhatás-jelentések (folytatás) Az OGYI minderről nyilvántartást vezet a nem-kereskedelmi vizsgálatok esetében minden súlyos, nem várt mellékhatást jelent az Európai Gyógyszerügynökségnek (Kereskedelmi vizsgálat esetén ugyanezt a megbízó) 119

A klinikai vizsgálatok helyszíni ellenőrzése OGYI: a vizsgálati készítmény GMP szerinti gyártását az adatok dokumentálását a vizsgálóhelyen a GCP betartását a vizsgálatra engedélyezett készítményeket 120

OGYI-ellenőrzés Az OGYI évente legalább 1 alkalommal a GCP szerint ellenőrzi a KFEB (a kijelölt etikai bizottság) működését is 121

A vizsgálati minták gyártása Gyártás, címkézés: a GMP speciális fejezete (gondoljunk arra, hogy kontroll, esetleg placebo: speciális címkézés!) IV. fázisú: értelemszerűen forgalomban lévő gyógyszerrel, de fel kell tüntetni: “Vizsgálati minta, kereskedelmi forgalomba nem hozható” 122

Ha egészségügyi károsodás gyanúja Azonnal fel kell függeszteni! Az OGYI saját ellenőrzése alapján akkor is, ha szabálytalanságot észlel a vizsgálat tudományos megalapozottsága kétséges Feltételhez kötheti, vagy megtilthatja a folytatást Ekkor értesítés: KFEB, érintett EGT tagállamok 123

Ha a megbízó függeszti fel Értesíti azonnal az OGYI-t (az OGYI a KFEB-et) és minden vizsgálóhelyet Módosítások a vizsgálati tervben Ugyanaz az eljárás, mint az engedélyezés során 124

I. fázisú vizsgálóhelyek előzetes minősítése Magyarországon Az OGYI előzetes minősítésével Az intézményvezető kéri Klinika, kórházi osztály OGYI helyszíni (GCP) szemle, majd határozat 125

Az I. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Az aktív betegellátástól elkülönített intenzív oszt. háttér a központi ügyeletre előírt minimális gép-, műszerpark (kivéve a szülészeti egységcsomagot és a gépkocsit) 126

Az I. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálóhely vezetője klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga A vizsgálatvezető: 127

Az II. fázisú vizsgálóhely tárgyi feltételei Klinikai vagy kórházi fekvőbeteg-osztály vagy szakambulancia van intenzív osztályos háttér van megfelelő diagnosztika megfelel a más jogszabály személyi tárgyi felételeinek (az adott vizsgálathoz) 128

Az II. fázisú vizsgálóhely személyi feltételei A vizsgálatvezető megfelelő klinikai szakmából szakorvos klinikai farmakológiai szakvizsga vagy <5 év egyetemi GCP-tanfolyam ha gyermekek is: a vizsgálók között gyermekgyógyász is 129

Az egyéb klinikai vizsgálóhely Intézményi osztály(os háttér) feleljen meg az ált. minimumfeltételeknek Háziorvos: ha az előzővel szerződése van, háziorvosi (csecsemő-, gyermekgyógyászati) szakvizsga, egyetemi GCP-tanfolyam 130

Placebo alkalmazása: OGYI – KFEB közös módszertani levél 131

Placebo alkalmazása 1. Ha a kezelés elhalasztása nem jelent jelentős veszélyt a beteg számára és az új kezelés hatékonysága másképp nem bizonyítható, vagy az adott kórképre nincs megalapozott kezelés, vagy van, de toxikus és rosszul tolerálják 2. Mindig lehet: a legjobb kezelés kiegészítése (“add on” elrendezés) 132

az egyik az új készítményt, amit az elfogadott kezeléssel együtt adnak „Add on” elrendezés Két betegcsoport Mindkettő kapja az elfogadott kezelést mindkettő + 1 szert: az egyik az új készítményt, amit az elfogadott kezeléssel együtt adnak a másik placebot 133

Psychiátriai betegeknek placebo: Külön feltételek mellékletben, pl. nem lehet jelentős szuicid rizikó, csak korlátozott ideig, nem lehet major depresszió... 134

A helyes klinikai [gyógyszervizsgálati] gyakorlat Good Clinical Practice GCP 135

A GCP alapelvei A bevont személyek jóléte, egészsége, méltósága fontosabbak a tudományos eredménynél A várható terápiás előny/koc-kázat arányt előtte preklinikai kísérletekkel jellemezni kell, s ezt a vizsgálóval, de bizonyos mértékig a bevont személlyel is tudatni kell 136

A GCP fő fejezetei Etikai Bizottság A vizsgáló A betegek felvilágosítása A megbízó A vizsgálati terv Az OGYI GCP-inspektora ellenőrzi! 137

Véleményük szerint ez indokolt? Időről-időre a média hangulatot kelt a klinikai vizsgálatok ellen – nem csak nálunk, külföldön is Véleményük szerint ez indokolt? 138

Mi lesz tételben 139

Az állatkísérletes gyógyszerkutatás szabályozása A jogszabályi közvetlen és közvetett, valamint a „soft law” szabályozás bemutatása Van-e az állatkísérletekre vonatkozó általános jogszabályi előírás? Ha igen, ismertesse fő elemeit Bizonyos állatkísérletekre jellemző minőségbiztosítási rendszer: neve, milyen anyagokra és milyen vizsgálatokra vonatkozik?

Vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata A bevonandó személyek típusai etikai jóváhagyás szempontjából (3) Az engedélyezés menete A klinikai vizsgálatok típusai (fázisok) A betegek bevonásának ált. szabályai Az írásos tájékoztatás és a beleegyező nyilatkozat tartalma A vizsgálati minták gyártása A klinikai vizsgálatok ellenőrzése 141

Nem kívánt mellékhatás, nem kívánt esemény Mind klinikai vizsgálat közben, mind a kezelés során Különbségük 142

Új sebészeti technika, orvostechnikai eszköz… Emelje ki röviden a vizsgálati készítményekkel végzett, és más típusú orvostudományi kutatások szabályozásának különbségeit Új sebészeti technika, orvostechnikai eszköz… Mi a beavatkozással nem járó klinikai gyógyszervizsgálat? Sorolja azokat a feltételeket, amelyeknek mindig teljesülniük kell Soroljon föl néhány különbséget 143

Mikor indokolt és etikus placebo alkalmazása klinikai vizsgálatban Két fő csoport (az egyik: fő és 3 további feltétel egyike) Néhány szempont pszichiátriai betegek esetében 144