Új molekuláris jelátviteli rendszerek szerepének feltárása a fájdalomérzékelés szabályozásában MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Zürichi Egyetem Farmakológiai és Toxikológiai Intézete Svájci-Magyar Együttműködési Program 7/2. prioritási terület SH7/2/18 projekt

A „jó” fájdalom (nocicepció) A „rossz” fájdalom (patológiás fájdalom) Akut módon figyelmeztet a szövetsérülésre ezzel segíti az egyén túlélését Krónikus módon a szöveti regeneráció után is fennmarad jelentősen csökkenti az egyén életminőségét

Probléma A krónikus fájdalomszindróma az emberiség 5%-át érinti Kísérőjelensége más súlyos betegségeknek, ezek gyógyítását is nehezíti A betegek többségénél csak részleges fájdalomcsillapítás érhető el Fájdalomkutatások célkitűzése A patológiás fájdalom molekuláris jelátviteli útvonalainak és celluláris mechanizmusainak feltárása, amely segítséget nyújthat a gyógyszeriparnak hatékonyabb kezelések kifejlesztéséhez

A kender (Cannabis sativa) az egyik legősibb gyógynövény i.e. 2700, Kína: Shen Nung császár leírja fájdalomcsillapító hatását „Pharmacopoiea” című könyvében Fájdalomcsillapító potenciálja a morfinnal vetekszik, de kevésbé lehet hozzászokni és nem lehet túladagolni Ugyanakkor pszichotikus mellékhatása megnehezíti széleskörű orvosi felhasználását

Az endokannabinoid rendszer felfedezése Cannabis sativa, Franz Eugen Köhler's Medizinal-Pflantzen című könyvéből, amely1887-ben jelent meg. W. Müller alkotása. Raphael Mechoulam fedezte fel 1964-ben Δ 9 -THC A bordásmedúzáknak már van kannabinoid receptoruk! Allyn Howlett igazolta a CB 1 kannabinoid receptor létezését 1988-ban Yoong Shim modellje Dávid agya. Priyan Weerappuli alkotása, 2005 Monoacil-glicerinek N-acil-etanolaminok

Az elmúlt tíz évben kiderült, hogy a belső kannabinoid rendszer alapvető alkotóeleme a kémiai szinapszisoknak és kulcsszerepet játszik az idegsejtek közötti információáramlás szabályozásában Miért olyan széleskörű a kannabinoidok élettani hatása és kórélettani jelentősége?

Célkitűzéseink 1. Megtalálni azokat a kémiai jelpályákat, amelyek a „jó” és a „rossz” fájdalomérzékelésben szerepet játszanak (a 2-AG és az anandamid útvonal molekuláris vizsgálata) Feltárni az endokannabinoid rendszer molekuláris és celluláris szerveződését, valamint élettani és kórélettani jelentőségét az idegrendszerben 2. Feltárni, hogy egy adott endokannabinoid jelpálya hogyan illeszkedik a fájdalomérzékelésben kulcsfontosságú gerincvelői területek működésébe és ezen keresztül megérteni, hogy melyik fájdalomtípusban lehet segítségünkre gyógyszeres befolyásolása

A projekt résztvevői MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet – Projektvégrehajtó Projektvezető: Prof. Freund Tamás Tudományos vezető: Prof. Katona István Posztdoktor kutatók: Dr. Horváth Eszter, Dr. Lele Zsolt, Dr. Nyilas Rita PhD hallgató: Balla Gyula, Ludányi Anikó Technikus: Tischler Erika Zürichi Egyetem Farmakológiai és Toxikológiai Intézet Projektvezető: Prof. Hanns Ulrich Zeilhofer Posztdoktor kutató: Dr. Ako Kato, Dr. Gonzalo Yevenes PhD hallgatók: Carolin Anna von Schoultz, William Ralvenius

Foszfatidil inozitol 4,5-biszfoszfát (PIP2) sn-1-DAG- lipáz Foszfolipáz C β 1,2-Diacil-glicerin (DAG) 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) Monoacil-glicerin lipáz Arachidonsav + glicerin IP 3 1. célkitűzés: A 2-AG bioszintézise és inaktivációja

Foszfatidil-etanolamin (PE) NAPE-PLD N-acil-transzferáz Anandamid Zsírsavamid-hidroláz (FAAH) zsírsav + etanolamin 2. célkitűzés: Az anandamid bioszintézise és lebontása N-acil-foszfatidil-etanolamin (NAPE)

A gerincvelői fájdalompálya A 2-AG termelő enzim és a CB 1 kannabinoid receptor eloszlása a gerincvelőben Trópusi pillangóGerincvelői keresztmetszet Nyilas Rita és mtsai 2009

Elért tudományos eredmények I. Sejttípus-specifikus CB1 KO egervonalak kifejlesztése GABA/glycinergic interneuron-specifikus CB1 KO Nociceptive afferent-specifikus CB1 KO A belső kannabinoid jelpályák fájdalomcsillapító és fájdalomfokozó hatásának célzott tesztelése

Elért tudományos eredmények II. A CB1 receptor függő szinaptikus folyamatok eltérően működnek a különböző szinapszisokban Az endokannabinoidok szerepet játszanak a nociceptiv kémiai szinapszisok hosszútávú gátlásában

Indikátorok, eredménymutatók Annual Review of Neuroscience (2012) 35:529–58 Végzett PhD hallgatók: Ludányi Anikó (MTA KOKI), Ako Kato (UZ) Elfogadott tudományos közlemények: Közlésre benyújtott tudományos közlemények: -The Journal of Physiology (London), Kato és mtsai -Pain, Gratz és mtsai The Journal of Neuroscience, 2012 Nemzetközi konferencia előadások

Köszönöm a figyelmüket!