Az immunrendszert célzó terápiák: Stimuláció Moduláció Szuppresszió

Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon IMMUNOMODULÁTOROK  Az immunválasz módosítására - pozitív, vagy negatív módon 1) Bakteriális eredetű anyagok: Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium tuberculosis humán: BCG (mycobacerium) – melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus aureus – superantigen - poliklonális Escherichia coli hőlabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns hatás 2) Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 3) Ellenanyagok: pl. ellenanyagok citokinek v. citokin receptorok ellen, más membrán molekula, receptor ellen…..

Immunmoduláció alkalmazása: Autoimmun és allergiás betegségekben Okozati kezelés: Peptid – pl. SLE hez kapcsolódó autoantigénnek megfelelő DNS-mimotóp peptidek, epitóp peptidek Tolerancia indukció Patogén (autoreaktív, vagy IgE) ellenanyagtermelés megakadályozása Citokin hálózat szabályozása Jelátviteli folyamatok ” Apoptózis alapú terápiák

1. Bakteriális immunmodulátor szerek

Receptor: GM1 (membrán raft) Escherichia coli hőlabilis toxin (Etx) A alegység: A1 (toxikus), A2 (adaptor) (ADP riboziláció, cAMP ,-> PKA Cl- kiáramlás, H2O beáramlás) B alegység (nem toxikus) - adjuváns pentamer gyűrű- stabil nem kovalens kapcsolat nagy affinitás: KD= 7-5 x 1010 Receptor: GM1 (membrán raft) Hatás: tolerancia indukció (autoag) adjuváns Immunmoduláció koleratoxin-szerű enterotoxinokkal Nyálkahártyán, vagy szisztémás bejuttatáshatékony immunogén!

Mikor használható a kolera-szerű enterotoxin B tolerancia indukcióra? Betegség antigén prep immunizálás SRBC SRBC-CtxB p.o. BCG BCG-CtxB p.o. EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o. (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis - multiple sclerosis modellje) Diabetes insulin ins-XCtxB p.o. (NOD egér) Arthritis none ETXB s.c. Diabetes none CTxB i.v., i.p (mucosa vakcináció) Humán: CTB –nem toxikus, jó adjuváns, kolera elleni vakcináció orális vakcina: inaktivált vibrio cholera +CTB  IgA , memória Nyálkahártyán keresztül tolerancia kiváltása HSP-uveitis-ben (CTB-peptid kunjugátummal)

Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul Poliklonális B aktiváció Proliferáció nélkül Több fehérje szintézisének fokozása: MHCII, B7, CD40, ICAM1, IL2Ra Terápia: lokális ea termelés TH1 –kapcsolt betegségek, autoimmun betegségek graft kilökődés Etx B alegység

Az endotoxin expozició hatása az allergiára és asztmára Gram negatív baktériumok külsősejtfalán – LPS O-antigén: ismétlődő O-poliszaharid (glycan polimer) Immunstimulátor: Lipid A konzervált a különböző baktérium fajok özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12, IFNg termelés Mikroba-gazdag környezet  kevesebb asthma

Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér limfocitákban Hasonló hatás IFNg termelésre  TH1 eltolódás, TH2 citokin termelés visszaszoritása atópiás immunállapot és az ehhez kapcsolt betegségek kialakulásának megelőzése

Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben elnyomja az allergiához vezető TH2 választ

Fordított összefüggés: mikróbákkal való fertőzöttség illetve az allergia és asthma előfordulása között a házipornak, állatoknak, pasteurizálatlan tejnek kitett gyerekek között alacsony valószínűséggel fordulnak elő allergiás megbetegedések Város >>> falu: Allergia Gyakori fertőzések gyermekközösségekben (légúti és gyomor-, bélfertőzések) Higénia? „Hygiene hypothesis”

DE: az endotoxin kétélű kard, az asztma kiváltásában is szerepe lehet

endotoxin Időzítés, dózis, környezeti ko-faktorok, genetikai tényezők endotoxin Időzítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai tényezők határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan hat- Cél: minimális károsítás, optimális védelem, a terápia optimatizálása fontos

2. Citokinek: rekombináns fehérje (IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták: IL-1RA jelátvitel gátlók szolubilis receptorok: TNF, IL-1, IL-4 specifikus , nagy affinitás, természetes előfordulás testnedvekben (proteolitikus hasítás v. alternativ splicing) a biol. választ nem aktiválják neutralizálja a ligandum hatását relatív hosszú életidő kevéssé immunogén

Citokinek: Immunmodulátor hatás alkalmazás, eredmény IFNa természetes immunitás nő anti-tumor válasz nő IFNb „ „ IFNg immunválaszképesség nő „ „ , fertőzések ellen IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor hatás IL-4 TH2 válasz nő ellenanyag termelés nő IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12 TH1 választ erősíti sejtes citotoxicitást növeli, anti-tumor Fas(CD95) CD8 citotoxicitás, ligandum szolubilis forma graft timuszban deléció kilökődést, autoimmunitást gátol TGFb sebgyógyulást segíti, specifikus immunválaszt csökkenti gyulladásgátló IL-1RA IL-1R kötődését gátolja szeptikus sokk megelőzése, allergiás reakciók GM-CSF FVS termelés nő neutropénia

Az anti-TNF- terápia gyulladásgátló hatása rheumatoid arthritis-ben Figure 14.8. Anti-inflammatory effects of anti-TNF-α therapy in rheumatoid arthritis. The clinical course of 24 patients was followed for 4 weeks after treatment with either a placebo or a monoclonal antibody against TNF-α at a dose of 10 mg kg-1. The antibody therapy was associated with a reduction in both subjective and objective parameters of disease activity (as measured by pain score and swollen-joint count, respectively) and in the systemic inflammatory acute-phase response, measured as a fall in the concentration of the acute-phase reactant C-reactive protein. Data courtesy of R.N. Maini. Anti-TNF hatásmechanizmusa RA-ban: Gátolja a citokin/ chemokin produkciót Csökkenti az angiogenezist Gátolja a leukocyta inváziót Gátolja a matrix metalloproteinázokat

3). Ellenanyagok által közvetített terápiák: Kórokozó eltávolítása –hiperimmun szérummal (passzív immunizálás) (veszettség, hepatitis B, CMV, RSV, varicella/zoster) Fertőzés megelőzés : RSV (respiratory syncytial virus) Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz Funkció gátlása: pl. véralvadás gátlása Sejtek eltávolítása: pl. anti-CD20 CD20+ B sejtek depléciója Targeting célzott terápia

Ellenanyagok célpontjai lehetnek: Sejtfelszíni receptorok Citokinek és receptoraik: Graft versus host betegség (GVH) Malignus tumor Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI) Gyulladás Vérlemezke aggregáció Az ellenanyagok alkalmazási területei: Betegség kimutatása: malignus sejtek kimutatása-metastasis Prognózis - membrán markerek expressziója alapján Hiperimmun ellenanyagok: intramuscularis, intravénás alkalmazás Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen (IVIG) – Fcg R-től függő hatás Helyettesítés : immunhiányos állapotok, autoimmun betegségek

Poliklonális ellenanyagok:   Nem ag specifikus immunszuppresszió Állatok humán limfocitákkal való immunizálása: sejtes immunválasz elnyomása: anti-timocita szérum, anti-timocita globulin: T sejtes választ gátolja anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin  Limfopénia – graft (beültetetett szerv) kilökődés ellen, GVH ellen   Problémák: standardizáció, nem szelektív a T sejtekre idegen fehérje –immunválasz (szérum betegség)  ezért:

Monoklonális ellenanyagok: Homogén Szelektivitás Humanizált ellenanyagok – nincs ellenük immunválasz   Graft kilökődés elkerülésére:   anti CD3: T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására, funkció kiesés - de aktiválhat is! APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-  immunszuppresszió LFA-1 CD28 IL-2 R APC T sejt CD4 vagy CD8 TCR CD3 MHC II MHC I ICAM-1 B7 CD40 CD40L Nem mitogén anti-CD3 Ko-stimuláció gátlás: CTLA4-Fc Tsejt depléció: anti-CD52 (Campath) Antigén specifikus gátlás: ag / peptid CD28 szuperagonista -Treg nő („cytokin storm” Emberállatmodell) TNFa gátlás Citokin-citokin-R gátlás gyulladásgátlók

Nature Reviews Cancer 2; 750-763 (2002); doi:10 Nature Reviews Cancer 2; 750-763 (2002); doi:10.1038/nrc903 LIGAND-TARGETED THERAPEUTICS IN ANTICANCER THERAPY < previous  next > Figure 2 | Antibodies and antibody fragments.   Targeting antibodies are normally monoclonal immunoglobulin G (IgG) (Aa) or IgG fragments (B–D). F(ab')2 (B) or Fab' (C) fragments can be made by enzymatic cleavage of the whole monoclonal antibody (mAb) (Aa) or by molecular biological techniques — for example, Fab' (C), scFV (Da), bivalent (Db) or recombinant fragments (Dc). mAbs that are made from the traditional hybridoma technique are murine in origin. Recent developments have led to improved techniques for the production of chimeric, humanized or fully human antibodies or fragments (Ab–d). VH, variable heavy chain; VL, variable light chain.

B sejt receptorok, szerepük a sejt szaporodásban és aktivációban: potenciális terápiás lehetőségek Benlista (belimumab) Autoimmun fenotípus fehérje változás CD19 CD22 Bcl-2 Fas mutation BAFF Lyn SHP-1 Fig. 1. B cell receptors, their role in growth and activation: potential therapies for autoimmune disease. (1) BAFF signaling promotes B cell survival and over expression leads to inappropriate immature B cell survival and possibly autoimmune disease. (2) CD19 is part of the B cell co receptor, and augments BCR-mediated signals. Over expression of CD19 leads to a decreased threshold for Bcell activation, autoantibody production and a SLE-like disease in mice. (3) The BCR is the primary receptor for antigen. Depending upon inhibitory or stimulatory signals delivered by the co-receptors, B cells become activated, anergic or apoptotic. (4) CD22 inhibits BCR-mediated signals. Decreased surface expression of CD22 leads to a hyperactive B cell phenotype in mice consistent with SLE. (5) CD40 receptor engagement promotes B cell survival and class switching. (6) The function of CD20 is unknown, although it is thought to be involved in B-cell activation, regulation of B-cell growth, and transmembrane calcium flux. (7) BCMA and TACI Ig fusion proteins have been used in autoimmune mice to decrease disease severity and survival. Disrupting BAFF signaling may be a useful treatment modality for autoimmune disease. (8) Based on in vitro and in vivo studies CD22 ligand blocking mAbs are hypothesized to benefit patients with autoimmune disease. (9) Monoclonal antibodies (mAb) against CD20 (Rituximab ) lead to B cell reduction due to apoptosis or by host immune-mediated mechanisms (i.e. ADCC or CDC). Human clinical trials with Rituximab have demonstrated benefit in patients with autoimmune disease (Table 2).

Cél: Monoklonális ellenanyagok: Depletáló ellenanyagok B-sejteken kifejeződő molekulák ellen (CD20, CD22, and CD52). A B sejtek túléléséhez és aktivációjához szükséges faktorok és jelpályák gátlása (CD40/CD40L és BLyS/BR3 jelpálya) Cél: maximális specifitás: targeting neutralizáció szignalizáció minimális immunogenitás: humanizált/humán ellenanyagok optimális effektor funkció: tervezett ellenanyagok: effektor funkciók tervezése: ADCC - FcR CDC - C1q kötés, komplement aktiválás fagocitózis – FcR, CR féléletidő - Fcn

Autoimmun betegségekben alkalmazott monoklonális ellenanyag terápiák

Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok lecserélése Plazmaferezis: plazma ~50 %-át távolítják el (IgG 20 %, IgM ~50 %) Immunkomplexek eltávolítása a keringésből: autoimmun betegségek: szövet-specifikus IgG termelés: pl. Goodpasture’s szindróma: tüdő, vese (ea glomerólusok bazális membránja ellen) myasthenia gravis (anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag túltermelés: Waldenström makroglobulinémia –IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia -IgM

Intravénás Ig terápia, (IVIG) Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás IVIG alkalmazása -példák Neuroimmunológiai betegségek: demyelinizáció-val járó betegségek - komplement hatás gátlása MS (?) Primer immunodeficiencia: immunhiány: Ig < 400 mg/dl --pótlás Idiopátiás trombocitopénia purpura: vérlemezke kevés- IVIG gátolja a fagocitózist CLL: bakteriális infekciók ellen hat Fertőző betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV) –szepszis neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális ea, fagocitózist stimuláló Kawasaki betegség: krónikus vasculitis- IVIG - neutralizáló hatás, koronária tágulatot megelőzi

HIV- poliklonálisan aktivált B sejtek –– magas auto-ellenanyag szint IVIG alkalmazás folyt. HIV- poliklonálisan aktivált B sejtek –– magas auto-ellenanyag szint Specifikus ellenanyagok nem képződhetnek - IVIG ezt gátolja B sejten Parvovirus : DNS virus, eritroid prekurzorokat támadja meg -> lízis, anémia, retikulocitopénia Szervátültetés: allo-antitest szuppresszió Neonatális alloimmun trombocitopénia, Immun trombocitopénia

α2,6 sziálsavat tartalmazó IVIG gyulladásgátló hatása - modell gyulladásgátló mediátorok α2,6 sziálsavat felismerő receptor: SIGN-R, emberben:DC-SIGN-dendritikus sejteken Anthony and Ravetch, J CLin Immunol. 2010.30 suppl. S9-S14

IMMUNSZUPPRESSZIÓ a, Antigén-specifikus (pl. oralis tolerancia) Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére: - Allergia - Autoimmun betegségek - Szervátültetés: kilökődés, GVH Antigén specifikus immunszuppresszió – szelektív tolerancia - cél a, Antigén-specifikus (pl. oralis tolerancia) b, Nem antigén specifikus corticosteroidok CY-A, FK 506, Rapamycin, Sugárzás citosztatikumok

Antigénre nem specifikus immunszuppresszió: Kortikoszteroidok Gyulladási reakciók gátlása - immunválasz gátlás Mechanizmus: glukokortikoszteroid - hormon receptorokon keresztül Természetben előforduló 21 C atomos szteroid hormon: kortikoszteroid- > a koleszterin metabolizmus terméke 90 % fehérjéhez kötött in vivo –kortikoszteroid kötő globulinhoz kötve >>5-8% albumin –hoz; lebomlás ellen Lebontás helye: máj, 4-5 kötés, keton csoport hidrolízise, konjugálódás: glukuronid, szulfát, 95%- át vese kiválasztja 1948: hidrokortizon (Reumatoid artitisz)

Szerkezete: kortizol Kortizon prednizolon Prednizon szintetikus termékek: CH2OH C=O OH CH2OH C=O OH OH kortizol prednizolon Kortizon Prednizon (4x hatásosabb mint kortizol!) O CH2OH C=O OH O The structure of the anti-inflammatory corticosteroid drug prednisone. Prednisone is a synthetic analogue of the natural adrenocorticosteroid cortisol. Introduction of the 1,2 double bond into the A ring increases anti-inflammatory potency approximately fourfold compared with cortisol, without modifying the sodium-retaining activity of the compound CH2OH C=O OH O O O

Szteroid hormonok hatásmechanizmusa szabályozó gén elem sejtmembrán szteroid receptor HSP-90 sejtmag citoplazma citoplazma sejtmag transzkripció mRNS transzláció fehérje

Hatás: leukociták cirkulációja neutrofil granulociták száma átmenetileg nő ( 6 h) más sejtek száma csökken (limfociták, eozonofil, bazofil, monocita) sejtfunkció megváltoztatása : enzim felszabadulás-nem lizoszomális  citokin felszabadulás: IL1, IL-2, TNF, IL-6  limfociták aktiválhatósága, APC funkció  fagocitózis  gyulladás elleni hatás: gyulladás kialakulásában szerepet játszó sejtek funkciója metabolikus hatás: lebomlást elősegíti, lipid, fehérje, szénhidrát, nukleinsav toxicitás A gének 1%-ának expresszióját szabályozhatja

A glukokortikoidok hatása a sejtszámra 4,000- 2,000- 400- 300- 100- 10,000- Neutrofil granulociták Limfociták Eozinofilok Monocyták Bazofilok Sejt/mm3 6 h 12 h 24 h A változás átmeneti. Neutrofil: fokozott termelés a csontvelőben, + csökkent migráció Limfocita: T> B számuk csökken, CD4> CD8 Monocitopénia: gyulladásgátló hatás, baktericid aktivitás, fagocitózis, migráció , FCR C3R szám csökken

A kortikoszteroid terápia gyulladásgátló hatása Aktivitás Effektus Számos gén aktivitását regulálják Aktivitás Effektus IL-1, TNF, GM-CSF, IL-3, IL-4. IL-5, IL-8 Gyulladás (citokinek által közvetített NOS NO Foszfolipáz A2 Ciklooxigenáz2 Lipokortin Prosztaglandinek, leukotrienek Adhéziós molekulák Csökkent migráció Endonukleázok indukciója Apoptózis indukció (limfociták, eozinofilok)

X Kortikoszteroidok immunszuppresszív hatásának mechanizmusa IkBa gén kortikoszteroidok Megnövekedett transzkripció és fehérjeszintézis Citokin gén X NF-kB IkBa transzkripció

Nem szteroid természetű gyulladásgátlók 400 BC aszpirin fűzfa (Salix alba)- Hippokratesz Szintetikus előállítás : XIX sz., ma USA –15x106 kg / év Hatásmechanizmus: ciklooxigenáz gátlásprosztaglandin termelés gátlása enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis) arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis)

Foszfolipid - sejtmembrán Hatásmechanizmus: Foszfolipid - sejtmembrán foszfolipáz A2 arachidonsav 15 HEPTE lipoxin ciklooxigenáz 15 lipoxigenáz vazodilatáció, PGH2 5 lipoxigenáz LTB4 antagonizmus + FLAP TBX PGI PGE 5 HPETE vazodilatáció 5lipoxigenáz trombocita LTA2 LTA4 szintáz aggregáció LTC4 szintáz LTB4 LTC4 transzpeptidáz simaizom kontrakció PMN kemotaxis LTD4 érfal permeabilitás PMN aktiválódás dipeptidáz citokin termelés T sejt ” LTE4 érfal permeabilitás aszpirin

NF-ATn szintézis, [Ca2+] A ciklosporin (CsA) és az FK506 immunszuppresszív szerek a citoplazmában hatnak. Különböző célmolekulákhoz kötődnek: a ciklofilinhez (CyP), ill. az FK-kötő fehérjéhez (FKBP) A CsA-CyP és a FK506-FKBP komplexek kötődnek a calcineurinhoz, megakadályozva [Ca2+] általi aktivációját, ezáltal gátolják az NF-Atc aktiválódását T sejt aktiválódás NF-ATn szintézis, [Ca2+] A [ Ca2+] aktiválja a calcineurint, az NF-ATc-t aktiváló foszfatázt, Az aktivált NF-ATc bejut a magba és hozzákötődik az NF-ATn-hez, kialakul az aktív transzkripciós faktor, az NF-AT Figure 14.6. Cyclosporin A and tacrolimus inhibit T-cell activation by interfering with the serine/threonine-specific phosphatase calcineurin. Signaling via T-cell receptor-associated tyrosine kinases leads to the activation and increased synthesis of the transcription factor AP-1 and other partner proteins, as well as increasing the concentration of Ca2+ in the cytoplasm (left panels). The Ca2+ binds to calcineurin and thereby activates it to dephosphorylate the cytoplasmic form of members of the family of nuclear factors of activated T cells (NFATc). Once dephosphorylated, the active NFATc family members migrate to the nucleus to form a complex with AP-1 and other partner proteins; the NFATc:AP-1 complexes can then induce the transcription of genes required for T-cell activation, including the IL-2 gene. When cyclosporin A (CsA) or tacrolimus are present, they form complexes with their immunophilin targets, cyclophilin (CyP) and FK-binding protein (FKBP), respectively (right panels). The complex of cyclophilin with cyclosporin A can bind to calcineurin and block its ability to activate NFATc family members. The complex of tacrolimus with FKBP binds to calcineurin at the same site, also blocking its activity. Génátírás aktiválása Génátírás nem aktiválódik

A ciklosporin A és a takrolimusz immunológiai hatásai T sejtek: Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás IL-2, IL-3, IL-4 GMCSF, TNFa CSÖKKENT EXPRESSZIÓ CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS CSÖKKENT APOPTÓZIS (AICD) B sejtek: CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ A T SEJTES SEGÍTSÉG HIÁNYA MIATT, CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ ANTI-Ig KERESZTKÖTÉSRE, CSÖKKENT APOPTÓZIS Granulociták: CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS (szerin eszteráz tartalmú granulumok) Rapamycin: FK506-hoz hasonló, CD28 jelátvitelt gátol., nem Ca2+ függő

Citotoxikus szerek: Az osztódó sejteket pusztítják el   Az osztódó sejteket pusztítják el -DNS szintézis fázisában ( azatioprin, metotrexát), vagy -minden fázisban (ciklofoszfamid) Specifitás? Sejtciklusra nem specifikus (UV, besugárzás) S-fázis- specifikus (azatioprin, metotrexát)) Sejtciklus-specifikus (ciklofoszfamid, klorambucil) % ellenanyagtermelő sejt 100 - 10 - 1 - 0.1 - dózis 24 órával az antigén előtt adva 24 órával az antigén után adva Különböző immunszuppresszív szerek hatása az ellenanyagtermelő sejtek számára

Citotoxikus immunszuppresszív szerek szerkezete és metabolizmusa Purin bioszintézist gátolja (DNS szintézis fázisa) DNS alkilező szer, nem stabil The structure and metabolism of the cytotoxic immunosuppressive drugs azathioprine and cyclophosphamide. Azathioprine was developed as a modification of the anti-cancer drug 6-mercaptopurine; by blocking the reactive thiol group, the metabolism of this drug is slowed down. It is slowly converted in vivo to 6-mercaptopurine, which is then metabolized to 6-thio-inosinic acid, which blocks the pathway of purine bio-synthesis. Cyclopho-sphamide was similarly developed as a stable pro-drug, which is activated enzymatically in the body to phosphoramide mustard, a powerful and unstable DNA-alkylating agent. (Minden fázisban) The structure and metabolism of the cytotoxic immunosuppressive drugs azathioprine and cyclophosphamide. Azathioprine was developed as a modification of the anti-cancer drug 6-mercaptopurine; by blocking the reactive thiol group, the metabolism of this drug is slowed down. It is slowly converted in vivo to 6-mercaptopurine, which is then metabolized to 6-thio-inosinic acid, which blocks the pathway of purine bio-synthesis. Cyclopho-sphamide was similarly developed as a stable pro-drug, which is activated enzymatically in the body to phosphoramide mustard, a powerful and unstable DNA-alkylating agent.

A ciklofoszfamid hatása a limfocitákra: elsősorban a DNS szálak keresztkötése B sejtek általában lassabban regenerálódnak a hatás kifejezettebb mint T sejteken

Antigén specifikus immunszuppresszió Rh negatív terhes anyák megelőző anti-D IgG terápiája:

ORALIS TOLERANCIA INDUKCIÓ Myelin bázikus protein (MBP) Inzulin Kollagén II-IV Lokális mucosa immunrendszerre kifejtett hatás (Th2 aktiváció, TGF ß termelődés serkentése) Receptor-ligand kötések (CD28-B7, CD40-gp39) gátlása

Az orálisan adagolt antigén megvédhet autoimmun betegségekkel szemben. Figure 13.34. Antigen given orally can lead to protection against autoimmune disease. Experimental allergic encephalomyelitis (EAE) is induced in mice by immunization with spinal cord homogenate in complete Freund's adjuvant (upper panels); the disease is mediated by TH1 cells specific for myelin antigens. These cells produce the cytokine IFN-γ (top left photograph, where the brown staining reveals the presence of IFN-γ), but not of TGF-β. These T cells are presumably responsible for the damage that results in paralysis. When mice are first fed with myelin basic protein (MBP), later immunization with spinal cord or MBP fails to induce the disease (lower panels). In these orally tolerized mice, IFN-γ-producing cells are absent (lower left photograph), whereas TGF-β-producing T cells (lower right photograph, brown staining) are found in the brain in place of the autoaggressive TH1 cells and presumably protect the brain from autoimmune attack. Photographs courtesy of S. Khoury, W. Hancock, and H. Weiner. Experimental allergic encephalomyelitis= EAE

Szignál-terápia – szelektivitás? (pl. tirozin kináz gátló szerek, JAK gátló PI3-Kg gátlók….) Halál receptor Túlélés-receptor Figure 5 | Inputs into the core cell-death machinery. Some of the signal-transduction inputs into core components of the apoptosis machinery are depicted, with a focus on NF-κB, AKT and p53 (see text for details). AKT, v-Akt murine thymoma viral oncogene homologue; APAF1, apoptotic protease-activating factor 1; ASK1, apoptosis signal-regulating kinase 1; BAD, BCL2- antagonist of cell death; BAX, BCL2-associated X protein; DR, death-inducing receptor; FADD, FAS-associated protein with death domain; FASL, FAS ligand; FKHD, forkhead domain; FLIP, FLICE-inhibitory protein; IAP, inhibitor of apoptosis; IKK, IκB kinase; IκB, inhibitor of NF-κB; NF-κB, nuclear factor-κB ; PARP, poly-ADP ribosylpolymerase; PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase; PTEN, phosphatase and tensin homologue.