Astra-Zeneca és Semmelweis Egyetem Családorvosi Tanszék Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II Belgyógyászati Klinika Bétablokkoló kezelés jelentősége szívelégtelenségben 2005. november 12.

A végső megoldás megelőzhető

Mellkasrtg: pulmonalis oedema

Azok a 60-as évek… ...dicsérni jöttem a béta-blockolókat! 1964-ben bevezetik a propranololt, ezzel hihetetlen sikertörténet indul

Sikertörténet: béta-receptor blokkolók 1964: propranolol – az első béta-blokkoló sikeres bevezetése A következő az alprenolol, majd az új vegyületek dömpingje 1988 orvosi és élettani Nobel-díj: Sir James Black

A béta-blockolók kardiológiai indikációi hypertonia ischaemiás szívbetegség - stabil angina pectoris - acut coronaria syndroma - post-infarctusos állapot szívritmuszavarok - szupraventricularis ritmuszavarok - ventricularis ritmuszavarok hypertrophias cardiomyopathia pangásos szívelégtelenség

...dicsérni jöttem a béta-blockolókat, bár... Azok a a 70-es évek… ...dicsérni jöttem a béta-blockolókat, bár... felismerik a béta-blockoló tulajdonságokat

A béta-blockolók tulajdonságai receptorspecifikus tulajdonságok affinitás béta 1/2 szelektivitás ISA lipophyl tulajdonságok plazmafehérje kötődés, MSA, biohasznosíthatóság, elimináció, vér/agy barrier, járulékos hatásváltozások béta + alfa blockád, + vazodilatátor

Béta-blokkolók farmakodinamikai adatai név b.blokád béta1szel. ISA atenolol 1 + betaxolol ++ bisoprolol 10 carvedilol metoprolol t. metoprolol s. nebivolol +++ pindolol 6 propranolol 1

A béta-blokkolók farmakokinetikája név t/2 (h) elimináció atenolol 6-9 R betaxolol 15 R/H bisoprolol 9-12 carvedilol 7-10 H metoprolol t. 3-6 metoprolol s. 10-15 nebivolol 20 pindolol 3-4 40 % R propranolol

Béta-blockoló kezelés AMI után (metaanalízis) mortalitás csökkenés % ß1-szelektív ISA nélkül nem-szelektív ISA nélkül -30 ß1-szelektív ISA pozitív -20 -10 nem-szelektív ISA pozitív béta-blockoló ISA nélkül béta-blockoló ISA pozitív Yusuf S et al. Progress Cardiovasc Diseases 1985; 5:335-371

A béta-blockolók eliminációja zsíroldékony vízoldékony 100% 80 60 40 20 0 májon keresztül vesén keresztül 0 20 40 60 80 100% propranolol metoprolol labetalol betaxolol timolol pindolol bisoprolol atenolol nadolol sotalol carteolol carvedilol

3x25 mg metoprolol t 1x100 mg metoprolol s 1x12,5 mg chlorthalidon 1x10 mg lisinopril

“temetni jöttem a béta -blockolókat, nem dicsérni” Azok a 80-as évek… “temetni jöttem a béta -blockolókat, nem dicsérni” kiderültek a mellékhatások

A béta-blockolók mellékhatásai practolol syndroma antinuklearis faktor + fáradtság, gyengeség, súlygyarapodás, potencia? hideg végtag, áramláscsökkentés asthma provokáció keringési elégtelenség idegrendszeri mellékhatások szénhidrát anyagcsere változások zsíranyagcsere változások (részben reverzibilis?)

A béta-blockolók hatása az insulin okozta hypoglycaemiára vércukor (mmol/l) control metoprolol propranolol

És jöttek a 90-es évek… Ezt vártuk: jó az öreg a háznál! befejeződtek a nagy nemzetközi prevenció és terápiás vizsgálatok

A kardiovaszkuláris kontinuum sémája plakkruptura & thrombosis infarctus ischaemia csökkenő kontraktilitás coronaria- betegség dilatatio & remodelling arteriosclerosis szívelégtelenség végstádiumú szívbetegség rizikófaktorok

A hypertonia és ISzB legfőbb szövődménye a szívelégtelenség prevalencia > 65 év: 6-10 % összes kórházi kezelés 5-10 %-a USA statisztika: 5 millió amerikai 500 ezer új beteg/év 300 ezer halál/év teljes eü. kiadás 5-6 %-a Adaptálva: AHA Heart and Stroke Facts Statistical Update 1999, Kannel and Bolinger, 1991, O’Connel and Bristow, 1994

Szívelégtelenség diagnosztikus kritériumai klasszikus klinikai panaszok és tünetek fulladás, nycturia, lábszároedema, cyanosis stb. szisztolés funkciózavar EF < 40 % diasztolés funkciózavar E/A mérés (</>1) (BNP -brain natriuretic peptid- meghatározás) szívelégtelenség

A kardiovaszkuláris kontinuum blokkolható! plakkruptura & thrombosis infarctus ischaemia csökkenő kontraktilitás adrenerg blokád coronaria- betegség dilatatio & remodelling arteriosclerosis szívelégtelenség végstádiumú szívbetegség rizikófaktorok

Diagnosztikai tesztek szívelégtelenségben, I. osztályú ajánlás angina pectoris esetén szívkatéterezés balkamrai funkciók 2D Doppler echocardiographia ritmus, feszültség, szívhelyzet 12 elvezetéses EKG, mellkasrtg. célszervfunkciók monitorozása serum elektrolit és vesefunkció a panaszok és tünetek differenciáldiagnosztikájához vérkép, húgysav, serum elektrolit, CN/crea, cukor, TSH stb a szívelégtelenség progressziójának követéséhez kórtörténet, fizikális vizsgálat, a „volumen status” meghatározása ACC/AHA Consensus Statement

Szívelégtelenség stádiumbeosztásai (NYHA-ACC/AHA) NYHA I a fizikai aktivitás nem korlátozott, panaszmentes NYHA II nyugalomban panaszmentes, önmagát ellátja, ennél nagyobb fizikai terhelés már panaszt okoz NYHA III nyugalomban panaszmentes, de önmagát már nem képes ellátni NYHA IV nyugalomban is jelez panaszt A: strukturális szívbetegség nincs, de a kialakulás rizikója nagy B: panaszmentes, de a strukturális szívbetegség, +/- balkamrai funkciózavar jelei C: panaszokkal járó strukturális szívbetegség, + balkamrai funkciózavar D: végstádiumú szívelégtelenség

Framingham kritériumok (2 major, vagy 1 major + 2 minor) MAJOR KRITÉRIUMOK MINOR KRITÉRIUMOK paroxismusos éjszakai dyspnoe nyaki vénatágulat szörtyzörejek rtg. cardiomegalia acut tüdőoedema diasztolés galopp CVP > 16 Hgmm hepato-jugularis reflux keringési idő > 25 s testömeg > 4,5 kg/5 nap tüdőoedema, szervi pangás, vagy cardiomegalia mko bokaoaedema éjszakai köhögés terhelési dyspnoe hepatomegalia pleuralis fluidum szívfrekvencia > 120/min forsz.VC 33 % -kal csökken

A BNP szint és a szívelégtelenség súlyossága 2013 ± 266 500 1000 1500 2000 2500 BNP szint (pg/ml) 791 ± 165 186 ± 22 enyhe (n=27) közepes (n=34) súlyos (n=36) Maisel A. et al. J Am Coll Cardiol 2001;37(2):379-85

Egyes rákbetegségek és a szívelégtelenség túlélési aránya (%) 1 év 2 év 3 év mamma cc. 88 80 72 prostata cc. 75 64 55 colon cc. 56 48 42 CHF 67 41 24

A szívelégtelenség definíciója 1. „A szívelégtelenség olyan haemodinamikai zavar, amelyben a szívizomzat csökkent kontraktilitása és meglassult relaxációja miatt csökken a perctérfogat és nő a vénás nyomás.” A.M. Katz. OrvosT. Sz. 2001. régi stratégia Kezelés: tüneti szerek, inotropia

A szívelégtelenség definíciója 2. „A szívelégtelenség olyan klinikai szindróma, amelyben a szívbetegség következtében csökken a perctérfogat és nő a vénás nyomás, s amelyhez olyan molekuláris rendellenességek társulnak, amelyek a szív progresszív károsodásához, és a szívizomsejtek korai pusztulásához vezetnek.” A.M. Katz. OrvosT. Sz. 2001. új stratégia Kezelés: oki szerek, mortalitáscsökkentés

A beavatkozás lehetséges pontjai szívelégtelenségben nem gyógyszeres th.: O2 pihenés sószegény diéta neurohumoralis aktivitás oldása preload csökkentés afterload csökkentés inotropia „anti”-remodelling diuresis

Korai adatok a szívelégtelenség nem-gyógyszeres kezeléséhez

A balkamrai szisztolés funkciózavar gyógyszeres kezelése NYHA osztályok + inotróp szerek hydralazin/Nitrát diureticum digoxin spironolacton béta receptor blockoló angiotensin receptor blockoló ACE gátló IV III II I

A kezelés hatása a mortalitásra keringési elégtelenségben feltételezett mortalitás 1986-88. diureticumok 40 30 20 10 1989-1990. digitális 1991-93. ACE-gátlók 1999. ARB, BBl, aldactone 0 60 120 180 240 300 360 nap Opie. 1999.

A neuro-humoralis rendszer aktiválódása szívelégtelenségben angiotenzin II noradrenalin + ADH endothelin natriureticus peptidek hypertrophia, apoptosis, ischaemia, arrhythmia, remodelling, fibrosis . .

A renin-angiotenzin rendszer gátlása szívelégtelenségben angiotenzin I. angiotenzin II. hypertrophia apoptosis ARB

ARB-k szívelégtelenségben Befejezett tanulmányok: ELITE I és II, OPTIMAAL (losartan) Val-HeFT, VALIANT (valsartan) CHARM (candesartan) Ajánlás: ACE-gátló intolerantia „maximális” (ACE-g, digitalis, diureticum, spironolacton) th kiegészítése, ha a panaszok továbbra is fennállnak és nincs nagy hypotonia/veseelégtelenség ugyanakkor a hármas kombináció (ARB + ACE-g + BBl) potenciális veszélyei miatt csak fokozott ellenőrzés mellett alkalmazható MKT ajánlás 2005.

A renin-angiotensin rendszer gátlása szívelégtelenségben angiotenzin I. angiotenzin II. hypertrophia apoptosis ACE-gátló ARB kininek

Hypertoniás betegek CV kockázatcsökkenése (SOLVD vizsgálat) események az utánkövetés során összmor- szív- szélütés AMI angina összesített talitás elégtelenség események p=0,033 <0,001 0,090 0,071 0,028 0,001 SOLVD = Studies of Left Ventricular Dysfunction Kostis JB Am J Hypertens 1995;8:909-914

A HOPE tanulmány: elsődleges végpontok -3/2 Hgmm 20 ACE-gátló placebo 17,7 16 p=0,001 14,1 p<0,001 p<0,001 12,2 12,2 12 incidencia (%) 9,9 10,4 8,1 8 - 22 % p<0,001 6,1 -20 % 4,9 - 26 % 4 3,4 -16 % -32 % összesített végpont CV okok miatti halálozás AMI szélütés összhalálozás HOPE study NEJM 2000;342:145.

ACE-gátlók mortalitást csökkentő hatása szívelégtelenségben terápia céldózis mortalitás ↓ CONSENSUS 253 pl/enalapril 40 mg 26 % SOLVD th 2569 20 mg 16 % V-HeFT II 804 enalapril/hydralazin+ISDN 20 % ATLAS 1568 lisinopril nagy és kis dózisa 32,5-35 /2,5-5 mg 8 % SAVE 2231 pl/captopril 3x50 mg 19 % AIRE 2006 pl/ramipril 2x5 mg 27 % TRACE 1749 pl/trandolapril 4 mg 25 % postAMI (+/- csökkent EF, szívelégtelenség klinikuma) MKT ajánlás 2005.

A renin-angiotensin rendszer gátlása szívelégtelenségben angiotenzin I. angiotenzin II. hypertrophia apoptosis ACE-gátló ARB aldoszteron kininek spironolacton

RALES vizsgálat FELÉPÍTÉS: EREDMÉNY: 1663 beteg NYHA IV. ACE-g + spironolacton < 25 mg/placebo 24 hónap EREDMÉNY: teljes mortalitás csökkenése: 27 % szívelégtelenség miatti hospitalizácó csökkenése: 36 % kombinált c.v. rizikócsökkenés: 22 % p < 0,0002 (!) Pitt B et al.: NEJM 1999.

Spironolacton adás veszélyei túlzott káliumszint növekedés beszűkült vesefunkciók további romlása (se creatininszint ellenőrzése!) elsősorban ACE-gátló/ARB kombináció igényel fokozott ellenőrzést

A renin-angiotensin rendszer gátlása szívelégtelenségben angiotenzin I. angiotenzin II. hypertrophia apoptosis vasopeptidase gátló ACE-gátló ARB aldoszteron vazodilatátor peptidek kininek spironolakton

IMPRESS vizsgálat FELÉPÍTÉS: EREDMÉNY: 573 szívelégtelen beteg omapatrilát 40 mg/lisinopril 20 mg 6 hónap EREDMÉNY: szívelégtelenség miatti halál és hospitalizáció-csökkenés 47 % p = 0,056

Sympatho-adrenerg aktiváció hatása szívelégtelenségben szívizomsejt funkciózavar/pusztulás myocardialis ischaemia provokáció arrhythmiák/hirtelen halál provokáviója szívműködés károsítása A hatások a b és a1 receptorokon keresztül érvényesülnek Am J Hypertens 1998; 11: 23S-37S

béta-blockoló kulcstanulmányok Szívelégtelenség: béta-blockoló kulcstanulmányok mortalitás-csökkenés Survival CIBIS-II 1.0 0.8 0.6 Bisoprolol Risk reduction = 34% Placebo p<0.0001 = 0 200 400 600 800 Time after inclusion (days) Survival % Packer et al (1996) CIBIS-II Investigators (1999) Mortality % 100 20 COPERNICUS MERIT-HF Placebo 90 Carvedilol 15 80 Metoprolol CR/XL 10 Placebo 70 Risk reduction = 34% Risk reduction = 35 % 5 60 p=0.0062 = p=0,00013 3 6 9 12 15 18 21 0 3 6 9 12 15 18 21 Months The MERIT-HF Study Group (1999) Packer at al (2001) Months of follow-up

Bétablokkolók mortalitást csökkentő hatása szívelégtelenségben szer céldózis EF/NYHA rizikó ↓ US Carvedilol 1094 carvedilol 50-100 mg EF < 35 % NYHA I-IV 65 % CIBIS-II 2647 bisoprolol 10 mg NYHA III-IV 34 % MERIT-HF 3991 metoprolol 200 mg EF < 40 % NYHA II-III 35 % BEST 2708 bucindolol 100-200 mg n.s. COPERNICUS 2289 50 mg EF < 25 % NYHA IV MKT ajánlás 2005.

MERIT-HF substudy összhalálozás % 20 Placebo 15 p=0.0004 Metoprolol CR/XL 10 n=1926 5 Rizikócsökkenés = 40% 3 6 9 12 15 18 Jánosi A, Ghali JK, Herlitz J, Czuriga I, Klibaner M, Wikstrand J, Hjalmarson A: Am Heart J 2003;146:721-8. hónapok

MERIT-HF substudy Hirtelen halál % 12 Placebo 9 p=0.0004 6 Metoprolol CR/XL n=1926 3 Rizikócsökkenés = 50% Jánosi A, Ghali JK, Herlitz J, Czuriga I, Klibaner M, Wikstrand J, Hjalmarson A: Am Heart J 2003;146:721-8. 3 6 9 12 15 18 Hónapok

MERIT-HF substudy Szívelégtelenség rosszabbodása miatti halálozás % 5 4 Placebo p=0.021 3 Metoprolol CR/XL 2 Rizikócsökkenés = 49% 1 3 6 9 12 15 18 Hónapok

A béta-blokkolók mortalitás és morbiditás csökkentő hatása 20 % 18 % Hospitalizáció 44 % 41 % Hirtelen halál 35 % 34 % Összmortalitás COPERNICUS CIBIS II MERIT HF NYHA II-III NYHA IV

1,020 halál bekövetkezéséig Fenntartó kezelés ( terv szerint 4 - 6 év) COMET vizsgálat 3,029 enyhe, mérsékelt vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő, hagyományos gyógyszeres kezelésben részesülő beteg Randomizáció Carvedilol 2x25 mg/nap: n=1,511 Enyhe, mérsékelt vagy súlyos CHF Metoprolol IR 2x50 mg/nap: n=1,518 1,020 halál bekövetkezéséig Szűrés Dózis- titrálás Fenntartó kezelés ( terv szerint 4 - 6 év)

COMET Elsődleges mortalitási végpont 40 17% Rizikó csökkenés Metoprolol 30 Mortalitás (%) 20 Carvedilol hazard ratio 0.83 95% CI 0.74-0.93 P = 0.0017 10 1 2 3 4 5 Idő (évek) Kockázatnak kitett betegek száma Carvedilol 1511 1366 1259 1155 1002 383 Metoprolol 1518 1359 1234 1105 933 352 Poole-Wilson et al. Lancet 2003

COMET: Halál vagy bármely okú hospitalizáció 80 Metoprolol 60 Carvedilol 40 Végpont(%) Hazard ratio 0.937, 95% CI 0.863 – 1.017, P = 0.1219 20 1 2 3 4 5 Kockázatnak kitett betegek száma Metoprolol Carvedilol Idő (évek) 1518 918 689 519 386 115 1511 931 693 554 431 143

A COMET vizsgálattal szemben felmerülő kritikák A metoprolol tartarátnak nincs bizonyítottan mortalitást csökkentő hatása. Alacsony volt az alkalmazott metoprolol dózisa. A 2x50 mg céldózisban alkalmazott metoprolol tartarát és a 2x25 mg-os céldózisban használt carvedilol 1 receptor blokkoló hatása nem azonos. A rövid hatástartamú metoprolol alkalmazása szívelégtelenségben gyakori rebound effektussal jár együtt.

Javasolt bétablokkoló dózisok gyógyszer kezdő dózis fenntartó dózis bisoprolol 1,25 mg 10 mg/nap metoprolol (-szukcinát) CR 12,5/25 mg 200 mg/nap carvedilol 3,125 mg 50-100 mg/nap MKT ajánlás 2005.

Egyéb gyógyszeres/elektromos kezelés szívelégtelenségben diureticum mortalitáscsökkentő hatása nincs tünetek jól mérsékelhetők veszély a hypovloaemizálás digitalis mintegy 11 %-kal csökkenti a hospitalizációt nagy kamrafrekvenciával járó pitvarfibrillatioban hatékony leginkább hydralazin + izoszorbid-dinitrát reszinkronizációs kezelés biventricularis PM-ingerléssel (PATH-CF, MUSTIC, MIRACLE, MIRACLE-ICD)

2x2 tbl fursemid – másnaponta 2 furosemid digoxin – 2x10 mg metoprolol – 2x25 mg metoprolol zok nitrát tapasz - dózisfelezés ASA, simvastatin st. p. NSTEMI, EF: 32 %, szívelégtelenség

másnaponta 1 furosemid 2x25 mg metoprolol zok nitrát tapasz, ASA, simvastatin 1x2,5 mg enalapril – 10-0-5 mg enalapril st. p. NSTEMI, EF: 32 %, szívelégtelenség

Szívelégtelenség kezelése 1. ACE-gátló bétablokkoló diureticum aldosteron antagonista tünetmentes LV szisztolés funkciózavar indikált post AMI nem indikált NYHA II folyadékretencio esetén szívelégtelenség romlása/ NYHA III/IV (specialista ellenőrzése mellett) kombinációban indikált végállapotú szívelégtelenség NYHA IV

Szívelégtelenség kezelése 2. ARB digitalis vazodilatátor (hydralazine/isosorbide dinitrate) tünetmentes LV szisztolés funkciózavar nem indikált pitvarfibrillatio esetén nem idnikált NYHA II ACE-gátló intolerantia és +/- ACE-gátlóhoz hozzáadva vagy ha a szívelégtelenség súlyosbodik SR-ban is ha az ACE-gátló/ARB nem tolerálható szívelégtelenség romlása/ NYHA III/IV indikált végállapotú szívelégtelenség NYHA IV

Virágot ajándékba vigyünk, elsősorban ne azzal gyógyítsunk!

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!