AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja 6. szeminárium AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja

MÁSODLAGOS LIMFOID SZERVEK/SZÖVETEK A limfocita aktiváció és a terminális differenciáció helyszínei NYIROKCSOMÓK LÉP MANDULÁK (Waldeyer-gyűrű) Az epitélium alatt diffúzan elhelyezkedő nyirokszövetek: Bőr asszociált limfoid szövetek - SALT (skin-associated lymphoid tissue) Mukóza asszociált limfoid szövetek - MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek - BALT (bronchus- associated lymphoid tissue) Bél-asszociált limfoid szövetek - GALT (gut-associated lymphoid tissue)

A T- ÉS B-SEJTEK A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK MEGHATÁROZOTT TERÜLETEIN HELYEZKEDNEK EL

LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ A NYIROKCSOMÓKBAN B-sejt T-sejt Lokalizáció Cortex (kéreg) Paracortex Antigén forrása A nyirokban található oldott antigének Follikuláris dendritikus sejtek (FDC) Nyirokcsomóban található makrofágok A szöveti nyugvó dendritikus sejtek a mikróbiális komponensek bekebelezését követően aktiválódnak, majd a legközelebbi nyirokcsomóba vándorolnak, ahol MHC-molekulákon keresztül sor kerül a feldolgozott peptidek bemutatására Antigén-specifikus receptor BCR TCR Aktivációs folyamat T-sejt függő T-sejt független TOVÁBBI JELEKET IGÉNYEL APC (MHC)-függő Aktiváció eredménye Proliferáció (klonális expanzió) és effektor sejtekké történő differenciáció

A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJA

A T-SEJTEK A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEKBEN TALÁLKOZNAK AZ ANTIGÉNEKET BEMUTATÓ APC-KEL

T-SEJT AKTIVÁCIÓ T APC

IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS Külső kör: Sejt-adhéziós molekulák Belső kör: TCR – peptid – MHC komplex Koreceptor Kostimulációs molekulák

A T-SEJT AKTIVÁCIÓ TÖBB LÉPÉSES MODELLJE A TCR ÉS AZ MHC-PEPTID KOMLEX KAPCSOLÓDÁSA SZÜKSÉGES, DE ÖNMAGÁBAN NEM ELEGENDŐ A T-SEJTEK ELSŐDLEGES AKTIVÁCIÓJÁHOZ Adhéziós és kostimulációs molekulák jelenléte Konvergens jelátviteli utak a T-sejt aktivációban CD4/CD8 koreceptor CD28 kostimuláció

A T-SEJTEK KORECEPTORAI

KOSTIMULÁCIÓ A koreceptorok (CD4/CD8) és az APC-ek felszínén kifejeződő kostimulációs molekulák (B7, CD40) biztosítják a T-sejtek antigén felismeréséhez szükséges „extra” aktivációs jelet Ezek az „extra” jelek szükségesek az aktivációs küszöb eléréséhez A kostimuláció célja az autoreaktív T-sejtek aktivációjának elkerülése, így a kostimuláció a perifériás toleranciát biztosító mechanizmusok részét képezi

AZ ANTIGÉN-FELISMERÉS ÉS KOSTIMULÁCIÓ EGY IDŐBEN, EGY HELYEN, EGY AZON APC ÁLTAL KELL, HOGY MEGTÖRTÉNJEN

T-SEJT AKTIVÁCIÓ ÉS JELÁTVITEL CSA, tacrolymus rapamycin

A T-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI A transzkripciós faktorok aktivációja megváltoztatja az aktivált sejtek génexpressziós profilját Az aktivált T-sejtek elkezdik az IL-2 receptor α-lánc génjének, majd az IL-2 citokin génjének átírását is Az IL-2 kötődése a nagy affinitású IL-2 receptorhoz (α+β+γ láncok) elősegíti az aktivált T sejtek osztódását (klonális expanzió) Az osztódást követően a T-sejt klónok effektor sejtekké, vagy memória sejtekké differenciálódnak

CD4+ T-SEJTEK DIFFERENCIÁCIÓJA A segítő T-sejt válasz polarizáció szabályozása összetett : a bemutatott peptid eredete az APC természete mikrokörnyezet stb. Egy fertőzés alkalmával mind Th1, mind Th2 sejtek képződnek a perifériás nyirokszervek különböző részein. Az egyensúly felborulása speciális betegségek esetén történik: Th1 dominancia: pl. Mycobacterium-fertőzés Th2 dominancia: pl. allergia, SLE celluláris proinflammatórikus humorális antiinflammatórikus

CD8+ T-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA

A B-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGŐ AKTIVÁCIÓJA A naiv T-sejtekhez hasonlóan a naiv B-sejteknek is szükségük van további aktivációs jelekre effektor sejtté történő differenciálódásukhoz A B-sejtek hivatásos antigén prezentáló sejtek, képesek felvenni és feldolgozni az oldott antigéneket, és bemutatni a belőlük származó peptid antigéneket a segítő T-sejteknek A T-sejtek, amelyek felismerik a B-sejt által bemutatott peptid antigéneket, citokineket termelnek, amelyek elősegítik a B-sejt aktivációt és proliferációt B sejt citokinek CD4 TCR MHCII +peptid T sejt 2 1 A poliszacharidok nem kerülnek bemutatásra!

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA (további aktivációs jelek) (kiterjedt receptor-aggregáció) A B-sejt receptor (BCR) és egyéb receptorok (pl. TLR-ek) egyidejű aktivációja a B-sejteken proliferációt és differenciációt idéz elő. Több BCR erős keresztkötődése a sűrűn ismétlődő epitópok által B SEJT AKTIVÁCIÓ

A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA

A B-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI Proliferáció (klonális expanzió) Differenciáció plazmasejtté vagy memória B-sejtekké Antitest termelés Affinitás érés Izotípus váltás

AKTIVÁCIÓ HATÁSÁRA BEKÖVETKEZŐ B-SEJT MIGRÁCIÓ

A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYAMATOK osztódás (centroblasztok) T-sejt-mediált változások: Szomatikus hipermutáció (indukált pontmutációk a hipervariábilis régiókban)  affinitásérés izotípusváltás („switch”- rekombináció)  megfelelő effektor funkcióval rendelkező antitestek

ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS (ADAPTÍV) IMMUNVÁLASZ

Veleszületett / Természetes IMMUNRENDSZER Veleszületett / Természetes Szerzett / Adaptív nem specifikus azonnali reakció állandó a válasz során nincs memória erősen specifikus néhány nap alatt fejlődik ki hatásfoka javul a válasz során van memória Sejtes Granulociták Monociták/Makrofágok Természetes ölő sejtek Dendritikus sejtek Hízósejtek CD4+ (segítő) T-sejtek CD8+ (citotoxikus) T-sejtek B-sejtek Plazmasejtek Humorális Komplement fehérjék Citokinek Akut fázis fehérjék Antimikrobiális fehérjék Antitestek