A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS

! ! Madulák Tímusz Nyirokcsomó Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó Lép Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó ! ! Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek: Az elsődleges nyirokszervek az immunrendszer sejtei képződésének/érésének helyei, a másodlagos nyirokszervek az immunválasz központi területei

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS résztvevői Monociták/makrofágok Granulociták NK sejtek komplement rendszer dendritikus sejtek Több szintes átfedő védekezés/felismerés

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle specificitású receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Nincs memória memória KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Monociták/makrofágok, granulociták, NK sejtek, komplement rendszer dendritikus sejtek B illetve T limfociták Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás Mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

! ! Fagocitózisra képes sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek Makrofágok Neutrofil granulociták Dendrtitikus sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek Makrofágok B-limfociták Dendrtitikus sejtek

Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK ! Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták, komplement, NK sejtek – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

ANATÓMIAI ÉS ÉLETTANI HATÁROK lizozim a könnyben és nyálban kötőhártya csillókkal bélelt légutak, köhögés, tüsszentés ép bőr gyomorsav nyálkahártya és mucin kommenzális baktériumok a bélben, a hüvelyben, a bőrön vizelés folyamata a húgyvezetékekben komplement molekulák a vérben .

A BŐR ÉS A NYÁLKAHÁRTYA, MINT TERMÉSZETES HATÁROK ( A bőr és nyálkahártya fizikai/mechanikai (bőr csillók, nyálka) védelem mellett kémia védelmet is nyújt. (Anti-mikrobiális peptidek termelése, savas PH) Mikrobiológia védelem, a kommenzalista baktériumok kiszorítják a patogéneket.

DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis Monocita/makrofág DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis merés kommunikáció Effektor funkció

FELISMERÉS

! ! ! TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal A patogénekben minél gyakrabban előforduló, az emberi sejtekre nem jellemző struktúrák, és/vagy veszély jelek felismerése a cél A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Monociták/makrofágok, dendritikus sejtek, granulociták, de hízósejt, NK, T, B-sejtek is.

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A TERMÉSZETES IMMUNRENDSZER SEJTJEI? ! MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR DAMP (danger -asszociated molecular pattern Veleszületett immunitás Ősi

A felismerés a korokozók összes csoportjára kiterjed, azoknak legjellemzőbb struktúráit célozva ! Csak pédákat kell tudni Abbreviations: lipopolysaccharide (LPS), lipoteichoic acid (LTA), lipoproteins (LP), glycophosphatidylinositol (GPI). zymosan sajátos glükóz polimer pl élesztő sejtfalban található gombák

! A felismerést több, részben átfedő specificitású receptorcsalád végzi Felismerő receptor típusok TLR RIG szerű receptorok NOD Scavanger receptorok C típusú lektin receptorok Mannóz felismerő receptorok

A TOLL SZERŰ RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS STRUKTÚRÁKAT ISMERNEK FEL A felismerő receptorok mindegyikét, azok számát, nevét nem kell megtanulni. Egy-két példát, a legjellemzőbb struktúrákat elég tudni. LPS-lipopoliszacharid, gram negatív baktériumokban külső membránjában található, endotoxin zymosan sajátos glükóz polimer pl élesztő sejtfalban található Peptido glikán- cukor-aminósav polimer a bakteriális sejtfal alkotója, „merevítője” MDP, DAP peptodoglikán típusok MDP- Muramil dipeptid –peptidoglikán fajta TLR receptorok: Intracelluláris és sejtfelszíni szenzorok. Virális RNS-t, metilálatlan baktériumra jellemző DNS szakaszokat, bakteriális flagellint, baktérium sejtfal komponenseket, (lipoproteineket, peptidoglikánokat) gombák jellemző struktúráit ismerik fel. A felismerés részben átfed a NOD és RIG receptorokkal.

Toll-like receptorok (TLR) TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLH dsRNA Elég néhány példát tudni Sejtfelszíni, intracelluláris

NOD-NALP receptorok: NOD-NALP RECEPTOROK Intracelluláris szenzorok. A jelátvitelben szerepet játszó molekulákat nem kell megtanulni. NOD-NALP receptorok: Intracelluláris szenzorok. Intracelluláris korokozókat, veszély szignálokat ismernek fel.. A felismerés részben átfed a TLRreceptorokkal.

RIG receptorok: Intracelluláris szenzorok. A virális RNS-t ismerik fel, antivirális választ indukálnak A felismerés részben átfed a TLR receptorokkal Az jelátvitelben szerepet játszó molekulákat nem kell megtanulni.

További mintázat felismerő receptorok: Sok tagból álló recepor csoport, leginkább oxidált lipoproteineket ismernek fel C típusú lektinek, Mannózt ismernek fel A bakteriális peptidek gyakran tartalmaznak N-formilmethionint

! Prokarióták Eukarióták Baktérium Makrofág/dendritikus sejt A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ ! Prokarióták Eukarióták Mannóz Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET ! A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor

Természetes Adaptív immunrendszer felismerő mechanizmusa

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖlŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

Fagocitózisra képes sejtek Neutrofil granulociták Makrofágok Neutrofil granulociták Dendrtitikus sejtek

! A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI FAGOCITÓZIS 0.5 - 1 óra NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció, antigén bemutatás DENDRITIKUS SEJT – Lebontás, antigén bemutatás FAGOCITÓZIS Lebontás AKTIVÁCIÓ Fagocita sejt PRR Felvétel baktérium Sejten belüli ölés T sejt SZERZETT IMMUNITÁS Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS 0.5 - 1 óra A felvehető részecskék mennyisége korlátozott

Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Fagoszóma A mikróba elpusztítása Lizoszóma

Oldott citotoxikus faktorok: ROS -- Reaktív oxigén gyök NO Nitrogén oxid Prolteolitikus enzimek

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖlŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE ! A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKTIVÁCIÓ A fertőzött sejt lízise SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE A komplement rendszer és az NK sejtek aktivitásának kinetikája vírus fertőzést követően IFN IL-12 Komplement rendszer NK-sejtek napok Relatív szint/aktivitás

A VÍRUSSAL FERTŐZÖTT SEJTEK FELISMERÉSE TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK ÁLTAL ! Sejt KAR KIR KIR – Killer Inhibitory Receptor MHC I kötődés KAR – Killer Activatory Receptor NK Target MHC+ NK KAR KIR Target MHC- Az NK sejteket alap aktivitását citokinek, aktiváló receptorok fokozzák A saját sejteken megjelenő gátló receptorok megakadályozzák a saját sejt lízisét Lízis gátlása Sejt lízise

Ellenanyag-mediált NK-sejt pusztítás Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait Az ellenanyag kötődik a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzékelik a kötött ellenanyagokat A célsejt apoptózissal elhal NK CELL DEGRANULÁCIÓ Citotixikus granulumok tartalmának ürítése nagyméretű patogén ellenanyaggal borítva membránkárosodás és nekrózis a patogén puszulásához vezet

! ! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖlŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Természetes ölő sejtek aktiválása Komplement aktiválás

Komplement rendszer aktivációja Alternatív út –folyamatosan aktív– saját sejtfelszíni struktúrák gátolják Klasszikus út– ellenanyag molekula aktiválja Lektin út-mannóz binding lektin (MBL-akut fázis fehérje) aktiválja Komplement rendszer aktivációja Korai szakasz Késői szakasz

! ! OPSZONIZÁLÁS Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONINNAL OPSZONIN NÉLKÜL Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék IDŐ IDŐ fagocitózis Fc vagy komplement receptor fagocitózis

! Komplement rendszer A vérplazmában található fehérjék együttmüködő láncolata, mely Elpusztítja a korokozót Opszonizál Kemotaktikus, a fertőzés helyére vonza a fagocitákat Résztvesz az immunkomplexek eltávolításában

! ! Opszonizáció Kötődik a fagocita CR-hoz Immunkomplex eltávolítás Antigén-ellenanyag komplex Mannóz Patogén felszín C3 KONVERTÁZ C4a* C3a, C5a C3b TerminálisC5b – C9 ! Opszonizáció Kötődik a fagocita CR-hoz Immunkomplex eltávolítás MAC Patogén/sejt lízis Gyulladási peptid mediátorok Fagocita toborzás

Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI ! Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út baktérium lízise Komplement-fehérjék Gyulladás kemotaxis komplement függő fagocitózis Klasszikus út Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

A MAC pórust képez a lipid kettős membránban élő és elpusztított baktériumok MAC a sejtfelszínen

! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer…

AKUT GYULLADÁS A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére. Az akut gyulladás három fő komponense: az érintett erek átmérője megnő, ami fokozott vérátáramlást eredményez növekszik az érfal átjárhatósága a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén

! A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI TNF- IL-1 IL-6 GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI ! VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ Makrofág PRR neutrofil TNF- citokinek TNF- IL-1 IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ NK-sejt IL-12 Baktérium makrofág IFN óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium) TNF- IL-1 IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően

! GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ 1. A patogén mintázat vagy veszély jel felismerése (makrofág, DC) 2. Főként a makrofágok hatására a felismerés helyén, citokinek termelése, ezáltal Véráramlás fokozása Az immunrendszer sejtjeinek (elsőként és főként neutrofil granulocita) helyszínre toborzása, komplement aktiválás agy (pl láz) máj, (Akut fázis reakció) riasztása Csontvelő (leukocita termelés fokozása) Patogén elpusztítása Helyi gyulladás szisztémás hatás agy máj csontvelő TNFɑ, IL-1, IL-6 a lefőbb gyulladási citokinek

! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer…

! ! Hivatásos antigén prezentáló sejtek MHCII expresszió! T-helper sejtek aktiválása Makrofágok B-limfociták Dendrtitikus sejtek

! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement, akut fázis fehérjék) Anti virális válasz Citokin termelés ( I-es típusú interferonok által anti-virális válasz, Természetes immunválasz aktiválása, szerzett immunválasz aktiválása, kemotaxis…) Helyreállítás véralvadás, idegrendszer…

! ! OPSZONIZÁLÁS Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONINNAL OPSZONIN NÉLKÜL Legfőbb opszoninok: Ellenanyag Komplement fragmensek Akut fázis fehérjék IDŐ IDŐ fagocitózis Fc vagy komplement receptor fagocitózis

! A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Patogének iiletve veszély jelek alapvető felismerése. Vagy a saját hiányának felismerése. Állandóan nagy számban (a kellő számban) jelenlévő rendszer. Szövet között makrofág, DC, -- Keringésben monocita, neutrofil granulocita, komplement rendszer NK sejt Folyamatosan készen áll, képes az azonnali válaszra Egyes összetevőinek mennyisége fertőzés hatására megnő.pl akut gyulladás során, akut fázis fehérjék képződése, csontvelői sejt termelődés fokozása. A fertőzés helyére gyűlik, lokálisan erősen megnő a sejtszám. Aktiváló jelek (főként citokinek) fokozzák a működését Opszonizáció fokozza a müködését Fokozzák az alapaktivitást