A MIKROORGANIZMUSOK ÉS AZ IMMUNRENDSZER KAPCSOLATA - GYULLADÁS

A MIKROORGANIZMUSOK, PATOGÉNEK ANTIGÉN SAJÁTSÁGAI és szerepük az immunitásban Együttélő, nem patogén mikróbák Mukózális membrán, bőr Baktériumok Gombák Protozoa Bélflóra – születést követő kolonizáció (hol és mivel?) 1012 baktérium/g béltartalom 1000 eltérő faj 100-szor több gén mint az eukariotákban Békés szimbiózis cellulóz emésztés vitaminok Versengés a külső mikroorganizmusokkal a helyért és a tápanyagokért – kiszorítás! (széles spektrumú antibiotikumok?) Kevés jut át a mukozális határon – lokális immunitás Mukózális és szisztémás immunrendszer fejlődése Bakteriális anyagok felszabadulása A perifériás nyirokszervek kialakulása Az immunrendszer alap aktiváltsági állapota Patogének Baktériumok Gombák Protozoa Vírusok Férgek ÖSSZETETT ANTIGÉNEK Nagy immunogenitásúak

A bél normál flórája fontos szerepet játszik: Mukózális és szisztémás immunrendszer fejlődése A perifériás nyirokszervek kialakulása Az immunrendszer alap aktiváltsági állapota IgA jelenléte a bélben (kis kép: IgA a Peyer plakkokban) CD4+ sejtek a lépben (kis kép: CD4+ sejtek) CD4+ sejtek a bélben (kis kép: CD8+ sejtek) Steril környezet „Normál” környezet

Néhány adat a bélflóráról: A Jó, a Rossz és a Csúf Néhány adat a bélflóráról: Több, mint 500 mikróba törzs él az egészséges felnőttek bélrendszerében, mely 1-1.5 kg-ot ad a testsúlyhoz A bélben 1012 bacterium/g él Az eukarióta génekhez képest 100-szor több bakteriális gén van a szervezetben Jelentős mennyiségű K1 vitamint termelnek Az immunválasznak olyannak kell lennie, hogy: 1. Eliminálja a pathogéneket 2. Korlátozza a kommenzális flóra növekedését és térfoglalását 3. Ne reagáljon az élelmiszerekben lévő ártalmatlan antigénekre 4. Ne reagáljon túlzott mértékben az élelmiszerekben lévő veszélyes antigénekre

Kedvező körülmények között a baktériumok 15-20 percenként osztódnak AZ IMMUN FELÜGYELET ÉLETET MENT Kedvező körülmények között a baktériumok 15-20 percenként osztódnak Az emberi testben az immunrendszer hiányában a feltételek kedvezőek – nincs védekező mechanizmus A PATOGÉNEK LEGGYAKORIBB BEJUTÁSI HELYEI A NYÁLKAHÁRTYA FELÜLETEK ÉS A BŐR

                                                                                                                            Földünkön 57 millió ember hal meg évente, ebből 15 millió (~25%) fertőző betegség következményeként

Legyengített (attenuált) patogén A vakcinák komponensei Legyengített (attenuált) patogén Elölt patogén Mikrobiális extrakt / termék Bakteriális fertőzés Typhoid láz (PO) BCG (M. bovis) Typhoid láz Kolera B. pertussis (DPT) Pestis (Y. pestis) Anthrax B. pertussis (DTPa) Diphtheria (toxin) Tetanus (toxin) *Meningococcal *Pneumococcal *H. influenzae b Vírus- fertőzés Kanyaró Mumps Rubeola Polio (Sabin - PO) Sárgaláz Polio (Salk) Hepatitis A Influenza Veszettség Japán encephalitis Hepatitis B Attenuated pathogen Multiples inside human host & provides antigenic stimulation. Provides prolonged immunity (yrs - life) usu > single dose. Vaccine often provides cell-meditated immunity. Killed pathogen: Not multiply in human host- immune reponse determined by ag content of vaccine. Multiple doses of vaccine required c. subsequent booster doses. Provides little cell-mediated immunity. Microbial extract: Instead of using whole org – molecules can be extracted from pathogen, from an accellular (non-infectious) filtrate of the culture medium in which org grown, or prod by recominant DNA techniques. Vaccines can be prepared vs toxoids (derivatived of exotoxins). These are used when pathogenicity of org is due to the secreted toxin. Conjugated polysaccharide vaccines: Covalent binding (conjugation) of an antigenic polysaccharide to a protein which enhances the immune response to these vaccines, esp in kids< 2yrs

AZ AKUT GYULLADÁS ÉS AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ

Akut gyulladás A szervezet gyorsan kialakuló válasza valamilyen szövetkárosító hatásra. Célja hogy a védekezés fontos elemei – leukociták és plazma fehérjék – eljussanak a károsodás helyszínére.

A gyulladás fő komponensei: Akut gyulladást különböző hatások válthatnak ki: • Fertőzések (patogén mikrobák és mikrobiális toxinok) • Trauma (zúzódás és mélyreható sérülés) • Fizikai és kémiai ágensek (égés, fagyás, sugárzás, számos vegyi anyag a környezetünkben) • Szöveti nekrózis • Idegen test (szálka, varrat, stb.) • Immunreakciók (hiperszenzitivitási reakciók, autoimmun folyamatok) A gyulladás fő komponensei: az érintett erek átmérője megnő, fokozott vérátáramlás (2) szerkezeti változások a mikrovaszkulaturában növekszik az érfal átjárhatósága. Ez lehetővé teszi a plazma proteinek és leukociták számára, hogy elhagyják a kerongést és a szöveti térbe lépjenek. (3) a leukociták kivándorlása a kis erekből, felhalmozódásuk és aktiválódásuk a károsodás területén, melynek célja a támadó ágens eliminálása

Kemotaktikus grádiens Bakteriális fertőzés vagy trauma Epidermis Szolubilis mediátorok Szolubilis mediátorok Neutrofil Makrofág Tissue damage resulting from bacterial infection or trauma signals mediators of the plasma enzyme systems to increase endothelial cell permeability and adhesion and influx of leukocytes. A chemotactic gradient facilitates the migration of neutrophils, followed by macrophages, to the damaged site. Both types of innate cells non-specifically engulf and degrade foreign particles and secrete soluble mediators that recruit cells of the adaptive immune response to the site of tissue injury. The chemoattractant C5a is derived from complement activation. Aktivált endothelium

Az akut gyulladás klasszikus tünetei: - pír (rubor) - duzzanat (tumor) - melegség (calor) - fájdalom (dolor) - funkcióvesztés (functio laesa) Genny = exszudátum (liquor puris) + elhalt pathogének + elhalt neutrophilek + elhalt szöveti sejtek A genny fehéres-sárgás, sárga, vagy sárgás-barna exsudátum, melyet a gerincesek termelnek a pyogen baktériumfertőzéseket követő gyulladás során. A gennyet kevés protein-gazdag folyadék, a liquor puris, és elhalt sejtek alktoják.

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK MIGRÁCIÓJA Áramlás Bazális membrán A neutrofilek „gördülése” gyenge adhéziós kölcsönhatások mellett (szelektinek) VÉRBŐL „Gördülő adhézió” Diapedezis Migráció Szoros kőtődés A GYULLADT SZÖVETEKBE

Endotél adhéziós molekulák a gyulladásban gyulladás előtt gyulladás során aktivált endothelium (A) The extent of leukocyte adhesion and expression of adhesion molecules on endothelial cells before and after inflammation. (B) Endothelial adhesion molecules and the moieties to which they bind on leukocytes. (C) The changes over time in expression of particular endothelial adhesion molecules following endothelial stimulation. CHO, Carbohydrate; HIMECs, human intestinal microvascular endothelial cells. Part C Haraldsen G. et al. (1996). Cytokine-regulated expression of E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human intestinal microvascular endothelial cells. With information from The Journal of Immunology 156, 2558–2565. Adhéziós molekulák expressziója humán endothel sejteken

Neutrofil granulociták átlépése az érfalon (diapedezis)

A neutrofilek migrációja

Az endotéliumot borító neutrofilek Aggregálódott erythrocyták Marginális neutrofilek Endotél sejtek A szövetbe vándorló neutrofilek

Extravazációs jelenség

A sejtek megjelenési sorrendje a gyulladt szövetben AKTIVITÁS NAPOK

A PATOGÉNEKET A FAGOCITÁK BEKEBELEZIK ÉS INTRACELLULÁRISAN ELPUSZTÍTJÁK, LEBONTJÁK A baktériumok kötődnek a makrofág receptorokhoz, citokinek és lipid mediátorok felszabadulását váltják ki Később… A megkötött baktériumokat a makrofágok bekebelezik és lebontják lipid mediátorok lizoszóma A gyulladás kezdete fagoszóma citokinek fagolizoszóma A baktériumok receptorokhoz való kötődése fokozza a fagocitózist és elősegíti a bekebelezett baktériumok elpusztítását a sejt speciális vezikulumaiban. A baktériumok receptorhoz való kötődése a fagocita aktiválásához vezet. Ez citokinek szintézisét és szekrécióját váltja ki. A lipid mediátorok indukciója gyulladáshoz vezet.

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 Scavenger receptor Mannóz receptor MHCI TLR – patogén mintázatok FcRI (CD64) Ag + IgG komplex FcRII (CD32) Peroxidáz Savas hidroláz MHCII FcRIII (CD16) LFA1 (CD11a/CD18) CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18)

KÉMIAI MEDIÁTOROK Vazodilatáció Fokozott érfal permeabilitás prosztaglandinok, nitrogén-monoxid Fokozott érfal permeabilitás vazoaktív aminok (hisztamin, szerotonin), C3a és C5a, bradykinin, leukotriének, PAF Kemotaxis és leukocita aktiváció C3a és C5a, LTB4, kemokinek A vazoaktív aminok általában preformáltan granulumokban vannak jelen és gyorsan felszabadulhatnak, a többire inkább az aktiváció hatására szintetizálódás jellemző (NO szabad gyök, ami katalízis nélkül viszonylag stabil - ezért kell katalizátor az autókba. Ált. az endothel szignalizál vele a simaizmok felé, hogy azok elernyedjenek) Szerotonin – triptofánból lesz, hisztamin – hisztidinből PAF – foszfolipid eredetű Prosztaglandinok, leukotriének – arachidonsav prekurzorból (ami foszfolipidekből)

KÉMIAI MEDIÁTOROK Láz Fájdalom Szövetkárosodás IL-1, IL-6, TNF, prosztaglandinok Fájdalom prosztaglandinok, bradykinin Szövetkárosodás neutrofilek és makrofágok által termelt: lizoszomális enzimek oxigén metabolitok nitrogén monoxid (NO) Enzimek?

Az aktivált makrofágok által termelt citokinek lokális és szisztémás hatásai Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin szekréciója Láz Metabolitok felsz. Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, limfociták helyi szöveti destrukció, effektor sejtek aktivációja permeabilitásá- nak növelése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést Limfociták ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek bazofilek és T sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK sejtek CD4+ T sejtek TH1 sejtekké történő differenciálása Szisztémás hatás Szisztémás hatás

Akut fázis fehérjék Szérum amyloid protein A baktériumok aktiválják a makrofágokat, melyek IL-6-ot termelnek, az IL-6 a májsejteken hatva akut fázis fehérjék termelését váltja ki Akut fázis fehérjék A C-reaktív protein a bakteriális felszínen a foszforil-kolinhoz kötődik, opszoninként funkcionál, és aktiválja a komplement rendszert A mannóz-kötő lektin a bakteriális felszínen mannóz reziduumokhoz kötődik, opszoninként funkcionál és aktiválja a komplement rendszert Szérum amyloid protein

Mannóz kötő lektin/fehérje AZ AKUT FÁZIS REAKCIÓ TLR C-reaktív fehérje (CRP) IL-6 Opszonizáció Komplement aktiváció Pentraxin család Mannóz kötő lektin/fehérje MBL/MBP Máj SP-A és SP-D Opszonizáció Komplement aktiváció Kollektin család Opszonizáció a tüdőben Kollektin család SAP, CRP – pentraxin család (5 korongszerű alegység) CRP – bakteriális foszforilkolint ismer fel a sejtfalban, opszonin, C1q-t köt kimaradt: SP-A, SP-D ”surfactant” fehérjék – kollektinek (mint MBL és C1q) de nem direkt komplement aktiválók, opszoninek SAP (SAA) – nem teljesen tiszta funkciójú még (kemotaxis, fagocitózis fokozás, leukocita endothel adhézió fokozás) Szérum amiloid protein (SAP) Fibrinogén Véralvadásban is fontos szerepe van thrombinból fibrint csinál Opszonizáció, kemotaxis fokozás, leukocita-endotél adhézió fokozás Komplement aktiváció Pentraxin család IL-6 HATÁSÁRA A MÁJ AKUT FÁZIS FEHÉRJÉKET TERMEL

A teljes gyógyulás folyamata akut gyulladást követően vér nekrotikus szövet neutrofil folyadék és fehérjék monocita neutrofil apoptózis érés nyirok makrofág törmelék új vérerek növekedési faktor sebgyógyulás fibroblasztok

A szeptikus sokk kialakulásának folyamata Kiváltó tényezők: Szisztémás fertőzések Bakteriális sejtfal termékek és/vagy a fertőzés helyén termelődő toxinok Eredmény: Neutrofilek és makrofágok vándorolnak a fertőzés helyére  Nagy mennyiségű citokin (TNF-alfa) termelés: „citokinvihar”

A szeptikus sokk a folyamat kulcsmolekulája a TNF-alfa TNF-alfa és más gyulladásos citokinek (IL-1, IL-6) Kapilláris permeabilitás fokozódás, vérnyomásesés DIC Magas láz (jellegzetes lázmenet) és „sokszervi elégtelenség” Disszeminált intravaszkuláris koaguláció terápia: TNF-alfa elleni antitestek (csak kezdetben, shock kif. előtt), a shockos állapotban: keringés, légzés támogatás, antibiotikum, folyadékterápia, antikoagulálás, kortikoszteroidok, friss fagyasztott plazma DIC esetén, norepinefrin/epinefrin keringés, vérnyomás fenntartására

Toxikus Shock Szindróma, szuperantigén (SAg) által indukált Poliklonális kiterjedt T sejt aktiváció INF-γ túltermelése Makrofágok aktiválása IL-1, IL-6 és TNF-α túltermelés Citokin ‘vihar’ Kapilláris permeabilitás fokozódás, vérnyomásesés DIC Magas láz (jellegzetes lázmenet) és „sokszervi elégtelenség” Disszeminált intravaszkuláris koaguláció DIC leads to the formation of small blood clots inside the blood vessels throughout the body. As the small clots consume coagulation proteins and platelets, normal coagulation is disrupted and abnormal bleeding occurs from the skin, the GI, the respiratory tract and surgical wounds. The small clots also disrupt normal blood flow to organs (such as the kidneys), which may malfunction as a result.

Mesalazine / Mesalamine ASA NSAID (szalicilátok) Flurbiprofen Ibuprofen Naproxen Diclofenac egyéb NSAID-ok