Beteg, kóros, károsodott vagy elhasznált szervek pótlása SZÖVET ÁTÜLTETÉS Beteg, kóros, károsodott vagy elhasznált szervek pótlása KÖVETELMÉNYEK A transzplantátum bevitele úgy, hogy a normál működés biztosítva legyen (Funkcionális követelmények) A befogadó szervezet immunrendszerének gátlása annak megelőzésére, hogy a beültetett szövet (graft) ellen kialakuló immunválasz következtében kilökődési reakció induljon el Ezzel együtt a gazdaszervezet és a transzplantátum egészségének védelme – immunszuppresszív állapot miatt reaktiválódott vírusok (CMV!), egyéb fertőzések ellen  a recipiens immun folyamatainak gátlása & az immunrendszer védekező funkcióinak lehetőség szerinti megőrzése a végső cél

A GRAFT KILÖKŐDÉS SPECIFIKUS IMMUNREAKCIÓ EREDMÉNYE Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap 6 hónap Lyc Limfocita transzfer immunizált egérből Másodlagos kilökődés egér törzs 3 nap - MEMÓRIA Naív egér Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap A transzplantátum gyors kilökődése antigén-specifikus memória válasz eredménye

TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA AZ ALLO-REAKTÍV IMMUNVÁLASZ A TRANSZPLANTÁCIÓS ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYUL A fő transzplantációs antigéneket a klasszikus MHC gének kódolják A minor transzplantációs antigéneket bármely polimorf gén kódolhatja A vércsoport antigének szövet specifikus transzplantációs antigének A T SEJTEK A SAJÁT MHC ALLOTÍPUSOK JELENLÉTÉBEN NEVELŐDNEK A NEM SAJÁT, IDEGEN MHC ALLOTÍPUSOKAT A T LIMFOCITÁK IDEGENKÉNT ISMERIK FEL A NEM KOMPATIBILIS SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN A T SEJTES IMMUNVÁLASZ VÁLTJA KI (SEJTES REAKCIÓ) AZ NK SEJTEK ÉS AZ ELLENANYAGOK ÁLTAL KÖZVETÍTETT EFFEKTOR FUNKCIÓK IS RÉSZT VESZNEK A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓBAN

A GRAFT EREDETŰ PEPTIDEK BEMUTATÁSA A RECIPIENS T SEJTJEI SZÁMÁRA DonorGraft APC Recipiens T Donor peptid Recipiens peptid DIREKT PREZENTÁCIÓ Recipient Host APC Recipiens T Donor peptid INDIREKT PREZENTÁCIÓ Host Versus Graft reakció HVG A GRAFT EREDETŰ APC ELTÁVOLÍTÁSA CSÖKKENTI A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓT

A SZÖVET KILÖKŐDÉS MECHANIZMUSAI HIPERAKUT KILÖKŐDÉS – első órák Xenograft vagy AB0 inkompatibilis graft esetén Természetes szénhidrát specifikus IgM ellenanyagok Galα1-3Gal a xenograft endothel sejtjein Ellenanyagok, amelyek előzetes vérátömlesztés, terhesség vagy transzplantáció során képződtek – anti-MHC Komplement és véralvadási rendszer NK sejt – közvetítette IgG-függő ADCC Nekrotikus szövet károsodás KORAI AKUT REAKCIÓ – 2 – 5 nap A citotoxikus T limfociták előzetes szenzitizálódása esetén - memória IgG-közcetítette ADCC KÉSŐI ÉS KRÓNIKUS REAKCIÓ – 7 – 21 nap Th1 – mediált sejtes immunválasz Késői túlérzékenységi reakció - DTH Fibrozis Sima izomsejtek proliferációja Atherosclerosis Citotoxikus T limfociták aktivációja

AKUT KILÖKŐDÉS T sejtek Plazma sejtek VESE TRANSZPLANTÁCIÓ SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ T sejtek Plazma sejtek T limfociták a miokardiumban jelölt anti-CD3 ellenanyaggal festve. Limfociták és plazma sejtek a vese tubulusok körül. Az immunszuppresszió (CSA) felfüggesztésekor léphet fel. AZ ÁTÜLTETETT SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN AZ MHC-SPECIFIKUS T LIMFOCITÁK KÖZVETÍTIK, DE A PLASMA SEJTEK IS JELEN VANNAK

KRÓNIKUS KILÖKŐDÉS Intersticiális fibrózis és krónikus gyulladás. A vese artériák a krónikus vaszkuláris rejekció miatt megvastagodtak és fibrotikusak. Az akut kilökődéssel szemben nem kezelhető, hónapokkal, évekkel az átültetés után jelenik meg. Vese intersticiális fibrózis krónikus vaszkuláris kilökődést követően.

NF-AT transzlokáció a sejtmagba Citokinek és aktivációs molekulák CYCLOSPORIN A ÉS TACROLIMUS INAKTIV AKTIV Defoszforiláció NF-AT transzlokáció a sejtmagba CSA és FK506 gátolja Gén aktiváció Citokinek és aktivációs molekulák

Szerv- és szövetátültetések a gyakorlatban Máj Hasnyálmirigy Hasnyálmirigy szigetsejt Szaruhártya Vese Szív/tüdő Bőr

Májátültetés Indikációk: Donorok: Immunszuppresszió: Hepatitis B, C (esetleg HIV melletti fertőződés is) Alkoholos eredetű májzsugor (cirrhosis) – feltétele az absztinencia, etikailag vitatott Hepatocellularis carcinoma Autoimmun hepatitis Primer biliaris cirrhosis / Primer sclerotizáló cholangitis Donorok: cadaver, élő donoros Immunszuppresszió: régen OKT-3 (anti-CD3) és ATG (anti-thymocyta Immunglobulin), ma inkább anti-IL-2R blokkoló at. (daclizumab, basiliximab), fenntartó kezelésként szteroid + tacrolimus/ciclosporin/azathioprin

Szigetsejt-átültetés Hasnyálmirigy-átültetés Indikációk: autoimmun, I-es típusú diabetes mellitus Donor: cadaver (<24 óra hideg prezerváció) Immunszuppresszió: fenntartó kezelésként sirolimus (β-sejtekre nem toxikus) Szigetsejt-átültetés Indikációk: autoimmun, I-es típusú diabetes mellitus (1999 óta terjed ez a módszer) Donor: cadaver (<8 óra hideg prezerváció, max. 50 éves donor), emésztéssel nyerik ki a szigetsejteket Immunszuppresszió: fenntartó kezelésként sirolimus (β-sejtekre nem toxikus)

Szívátültetés Indikációk: szívelégtelenség, toxikus szívbántalmak Donorok: a donor szerv minősége kritikus, graftelégtelenség = halál! Immunszuppresszió: alapja szteroid, szükség szerint azathioprin, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus az immunszuppresszió hosszú távú hatékonysága kritikus tényező, graftkilökődés = halál!

Tüdőátültetés Indikációk: tüdőfibrosis, cystás fibrosis, interstitialis tüdőbetegségek, krónikus obstruktív tüdőbetegségek (COPD), pulmonalis hypertensio Donorok: <8 órás, antropometriailag illeszkedő (testsúly!), ideális esetben <40 éves, nemdohányzó Immunszuppresszió: Főbb veszélyek a CMV-okozta tüdőgyulladás és a gombás fertőződések anti-IL-2R monoklonális at. (daclizumab), szteroid, sirolimus, mycophenolat mofetil

Veseátültetés Indikációk: végstádiumú krónikus veseelégtelenség Donorok: cadaver, elő egészséges személy szervdonációja Immunszuppresszió: hiperakut kilökődés MHC-matching miatt ma már ritkaság, recipiens savójával és donor lymphocytákkal keresztpróba végzendő megelőzésére akut/krónikus ellen: cyclosporin A, tacrolimus + mycopheolat mofetil, anti-CD25 monoklonális at., számos kísérleti monoklonális at. (anti-CD52, stb.)

A CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS A TRANSZPLANTÁCIÓ KÜLÖNLEGES ESETE A donor hematopoietikus és immunrendszerét ültetik át a befogadó szervezetbe A recipiens immun rendszerét gátolják γ-besugárzás, gyógyszeres Nincs kilökődási reakció, HVG A donor csontvelői érett T limfocitái felismerik a befogadó szervezet szöveteit Graft versus host reakció, GVH – minden szövet ellen Akut autoimmun reakció, végzetes lehet Az érett T limfociták eltávolítása megakadályozza a GVH reakciót Methotrexate és cyclosporin A gátolja a GVHD Az érett T limfociták eltávolítása kedvezőtlenül hat a graft megtapadására és gátolja a leukémia ellenes hatást valamint fokozza a kilökődési reakció elindulását

A HEMATOPOETIKUS SEJTEK HIBÁIT CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉSSEL KORRIGÁLNI LEHET A donor és recipiens HLA allotípusainak minél jobb egyezése meghatározza az átültetés sikerét Csökkenti az allo-reakció intenzitását és csökken a HVG  Csökkenti a GVH reakciót  A tímuszban biztosítja a graft antigének bemutatását a graft eredetű APC közvetítésével – közös MHC A befogadó tímusz epitél sejtjei pozitív szelekció révén graft eredetű T limfociták képződését teszik lehetővé. A befogadó szervezet immun rendszerét a donor eredetű limfociták telepítik be

CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS Graft versus host reaction GVH Graft versus host disease – GVHD (Graft versus leukemia – MUD transzplantáció előnye!) Krónikus és szisztémás A csontvelői érett T sejtek reagálnak a recipiens sejtjeivel A donor T sejtek eltávolítása megelőzi a GVHD A donor T sejtek eltávolítása növeli a kilökődési reakció előfordulását Ilyen probléma nem merül fel a SCID betegek korrekciós átültetésekor Graft-donor T Recipiens peptid Recipiens APC Graft-donor T Recipienspeptid Graft versus Host reakció

Csontvelőátültetés Autológ malignus lymphomák, akut leukaemia spec. esetben, myeloma multiplex, autoimmun betegségek Allogén súlyos aplasticus anaemia, akut mieloid leukemia (AML), akut lymphoid leukemia, krónikus mieloid leukemia, mielodysplasias szindróma (MDS), immunhiányos állapotok, stb. MUD (matched-unrelated) és mini-MUD

Szövetkárosodás GVHD esetén Mikroszkóposan, a graft versus host betegség fő problémája az "apoptózis" vagy egysejes nekrózis. A bazális membrán epidermális sejtjeinek vakuolizációja figyelhető meg, körülöttük limfociták. A nyíl hegye egy apoptotikus testre mutat.