AZ IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS LEHETŐSÉGEI

TERMÉSZETES Gyors válasz (óra) Nem változékony Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telithető SZERZETT Lassú válasz Változékony Sok nagyon szelektív specificitás Hatásfoka javul a válasz során Van memória Átvihető Korlátozott, szabályozott Védi a saját szöveteket AZ IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAINAK KÜLÖNBSÉGEI KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS Aktiváció és klonális osztódást követően véd a kórokozóktól SEJTEK OLDOTT ANYAGOK Fagociták (monocita/makrofág, neutrofil, dendritikus sejt) Ölő sejtek (NK sejt,  δ T sejt) B limfociták (B2) T limfociták segítő T sejt ölő T sejt Enzimek (lizozim,transferrin, laktoferrin, spermin, tripszin) Antibakteriális peptidek Komplement rendszer Citokinek, kemokinek Ellenanyagok !

ÉRZÉKELÉSFELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS ÉRZÉKELÉSFELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ SejtekReceptorokJelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok VÉDELMI RENDSZEREK

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR 9-13 különböző Toll-receptor Több millió különböző antigén receptor A patogének eltérő egyedi szerkezeti egységeit felismerő antigén receptor RECEPTOROK Veleszületett immunitás Ősrégi 450 millió éve Szerzett immunitás

FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FElISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET Toll receptorok, LPS receptor A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal FELISMERŐ RECEPTOROK

Felismerés a nem-fajlagos védekezőrendszerben I. PRR (Pattern Recognition Receptors) - csíravonalban kódoltak - számos gén kódolja - fontosak az antigénspecifikus immunválasz beindításában is kostimulációs molekulák expresszálása révén - ősi motívumokat ismernek fel Toll(-like) receptorok (TLR)  patogén eredetű molekulák felismerése IC jel továbbítása TLR4Gram (-) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR2Gram (+) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR3virális dsRNS felismerése TLR9bakteriális, metilált CpG oligo felismerése Nem klonálisan megjelenő receptorok nagyon sokféle sejten megtalálhatók. PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) (cukor, lipid) - LPS - Gram(-), - teikolsav – Gram (-) és (+) - mannán – élesztősejtek falában - metilált CpG motívum – baktériumok - dsRNS – egyes vírusok

Felismerés a nem-fajlagos védekezőrendszerben II. Opszoninok megkötésére alkalmas receptorok - komplement rendszerrel v. Ea-gal korábban kapcsolatba került patogének felismerése (CR3, CR4, FcR) FAJLAGOS AG FELISMERÉS A SZERZETT IMMUNITÁST BIZTOSÍTÓ LIMFOCITÁK ÁLTAL Komplement receptorok (CR)- baci sejtfal komponensek felismerése LPS, Leismania lipofoszfoglikán, Bordetella hemagglutinin - élesztő komponensek felismerése Candida, Histoplasma

MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK (PRR-PATTERN RECOGNITION RECEPTORS)

C-típusú lektinek receptorai (CLR) Dectin-1 Dectin-2 MR

Eukarióták Glukozamin Mannóz Galaktóz Sziálsav A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Mannóz Prokarióták Makrofág/dendritikus sejt Mannóz Receptor Baktérium Mannóz A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK

TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 –bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 –virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 –bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 –ssRNA TLR7 – virális ssRNA TLR8 –ssRNS TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9CpG DNA TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLHdsRNA Toll-like receptorok (TLR)

Makrofág/Dendritikus sejt TLR5 Flagellin Vírus TLR3 dsRNA A TOLL RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS SZERKEZETEKET ISMERNEK FELTLR2 Peptidoglycan Gram+ TLR4 LPS TLR6 Gram- IPC=pDC Interferon Producing Cell IFN  TLR7TLR8ssRNS Baktérium CpG DNA TLR9 MINDEGYIK FELISMERT STRUKTÚRA ELENGEDHETETLEN A PATOGÉN SZÁMÁRA

cDS pDS TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 –bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 –virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 –bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 –ssRNA TLR7 – virális ssRNA TLR8 –ssRNS TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9CpG DNA TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLHdsRNA LR NLR=NOD/NALP (IL-1β) RLH=RIG-1/MDA5 (IFN) NLR A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK IL-1β IL-12/23 IL-10 Th1/Th17/Th2 IFNαβ NK/DC Benkő et al 2008 RLH RLH

Nod-like receptorok (NLR) -Szignál útvonalak szabályozása -IL-1béta termelés

RIG-like helikázok (RLH) - I.-típusú interferon termelés (IFN alfa, IFN béta)

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET Toll receptor A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor A FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FEISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET A FELISMERÉS NEM KERÜLHETŐ EL Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 MHCI MHCII TLR – patogén mintázatok CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18) LFA1 (CD11a/CD18) Fc  RIII (CD16) Fc  RII (CD32) Fc  RI (CD64) Ag + IgG Komplex Mannóz receptor Scavanger receptor peroxidáz hidroláz

SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS

Lándzsahal Pisztráng Porcos halak 450 millió év ADAPTÍV (SZERZETT) IMMUNITÁS Második védelmi vonal Antigén B sejt Segítő T sejt Ölő T sejt LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTOROK Fajlagos/specifikus az antigénre VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOK Specializált

BCR (mIg) Ig (ellenanyag A B sejtek natív antigént ismernek fel. A T sejtek processzált antigént ismernek fel.

B sejt általi felismerés T sejt általi felismerés (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)

TCR = T cell receptor BCR = B cell receptor

aktiválás A TCR-EN KERESZTÜLI ANTIGÉN FELISMERÉSHEZ SZÜKSÉGES AZ MHC-N KERESZTÜLI PREZENTÁLÁS felismerés

A mikroorganizmusoknak számos különböző sejtfelszíni epitópjuk van

Kb millió különböző ( ) antigén felismerő receptorral rendelkező B-limfocita klón Kb. 10 – 1000 millió különböző ( ) antigén felismerő receptorral rendelkező T-limfocita klón Klonálisan megjelenő antigénreceptorok kizárólag a T- és B-limfocitákon találhatóak. ADAPTÍV IMMUNITÁS SEJTJEI A LIMFOCITÁK SOKFÉLESÉGE Hányféle SPECIFICITÁS ?

A klonális szelekció sejtosztódást vált ki és növeli a résztvevő és végrehajtó sejtek gyakoriságát Sejtosztódások száma Hasznos specificitású sejtek A védelmet biztosító végrehajtó funkció küszöb értéke

A B-LIMFOCITA KLÓNOK LEHETSÉGES SORSA Aktiváció Klonális osztódás Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag termelés Memória sejt Cirkuláció Korlátozott élettartam Homeosztázis Apoptózis Átmeneti, nem végleges differenciálódási stádiumban lévő sejtek

Aktiváció Klonális expanzió Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag Immuno- globulin (Ig) szekréció MEMÓRIA B-SEJTEK AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B- LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag

Macfarlane Burnet ( ) Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén felismerő receptorokat hordoznak Az „idegen anyagok” (antigének) belépve a perifériás nyirokszervekbe vagy a lépbe szembesülnek ezzel a már létező limfocita készlettel (repertoire) Az egyes antigének a rendelkezésre álló készletből válogatják ki a nekik legmegfelelőbb limfocita klónokat A klonálisan megosztott antigén felismerő receptorok mintegy ~10 7 – 10 9 eltérő antigén specificitást képviselnek

Macfarlane Burnet ( ) Macfarlane Burnet ( ) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET II. -Minden egyes limfocita csak egyféle specificitással rendelkező receptort hordoz (monospecifikus) -Az antigén és az antigént felismerő receptor kapcsolata a limfocita aktiválásához vezet -Az aktivált limfocitákból differenciálódó sejtek az elődsejttel azonos antigénspecificitással rendelkeznek -Azok a limfociták, amelyek a fejlődésük mikrokörnyezetében jelen lévő saját strukturákat ismerik fel, a limfoid sejtek kialakulásának korai fázisában elpusztulnak, és ezért nincsenek jelen az érett limfociták populációjában

TLR VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK MEMBRÁNTLR3Fibroblaszt Epitél sejt DC SEJT MEMBRÁN TLRbaktérium INTRACELLULÁRIS VEZIKULÁRIS MEMBRÁNOK vírus

A SZÖVETI MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK OLDOTT ANYAGOK ÉS RÉSZECSKÉK FELVÉTELÉRE KÉPESEK C-TÍPUSÚ LEKTINEK MMR/CD206 DC-SIGN/209 Langerin/CD207 SZÉNHIDRÁTOK SCAVENGER RECEPTOROK CD36, SR-A LIPID RECEPTOROK LDL-R, CD91 LIPIDEK OPSZONIZÁLÓ RECEPTOROK FcR, CR FEHÉRJÉK FERTŐZÖTT ELHALT SEJTEK FELVÉTELMakropinocitózis Receptor-közvetítette endocitózis Fagocitózis KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE, KONCENTRÁLÁSA ION CSATORNÁK ABC TRANSPORTEREK

Aktiváció Klonális expanzió Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag Immuno- globulin (Ig) szekréció MEMÓRIA B-SEJTEK AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B- LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag

ANTIGÉN: Mindazon struktúrák (sejtek, molekulák), amiket az érett immunrendszer felismer, és vele fajlagos, specifikus módon reagál. Immunválaszt vagy toleranciát eredményez. Ag-ről csak egy adott egyed vonatkozásában beszélhetünk antigenitás - specifikus reakcióképesség az immunrendszer sejtjeivel vagy molekuláival immunogenitás – immunválaszt kiváltó képesség tolerogenitás – toleranciát kiváltó képesség PATOGÉN: A szervezetet károsító, kórokozó hatású, fertőzést, betegséget okozó antigén (vírus, baktérium, gomba, protozoonok, férgek) NEM MINDEN ANTIGÉN PATOGÉN!

MINTÁZAT FELISMERÉS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÁLTAL Opszoninok megkötésére alkalmas receptorok komplement rendszerrel v. Ea-gal korábban kapcsolatba került patogének felismerése CR3, CR4, FcR FAJLAGOS AG FELISMERÉS A SZERZETT IMMUNITÁST BIZTOSÍTÓ LIMFOCITÁK ÁLTAL Komplement receptorok (CR)baci sejtfal komponensek felismerése LPS, Leismania lipofoszfoglikán, Bordetella hemagglutinin élesztő komponensek felismerése Candida, Histoplasma

MINTÁZAT FELISMERÉS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÁLTAL egyes patogénekre, de az emlős sejtekre nem v. csak más formában jell. mol. felismerése mintázat felismerő receptorok (PRR) LPS-receptor (CD14) glikánokat & mannóz tart. szénhidrátokat felismerő receptorok scavenger receptor Toll(-like) receptorok (TLR)patogén eredetű mol. felismerése IC jelet továbbítanak TLR4Gram (-) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR2Gram (+) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR3virális dsRNS felismerése TLR9bakteriális, metilálatlan CpG oligo felismerése