Kötelező irodalom: Immunbiológia (Szerkesztők: Gergely János és Erdei Anna) Medicina Könyvkiadó Rt. 2000. Letölthető oktatási anyag: www.immunology.unideb.hu felhasználói név: student jelszó: download

AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Immunitas=védettség, mentesség 1. Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS 2. Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS -Tolerancia - immunválasz Természetes immunitás - azonnali reakció nem vihető át nem antigén-specifikus nincs memória Adaptív immunitás - több nap alatt alakul ki átvihető más egyedbe antigén-specifikus van memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

Tímusz Csontvelő Periferiás v. másodlagos nyirokszervek: A külső környezetből belépő kórokozók és egyéb anyagok valamint az immunrendszer sejtjeinek találkozási helye Az immunválasz elindítása, Effektorsejtté való differenciálódás, Immunológiai memória kialakulása - nyirokcsomók - lép - mandulák A környezettel közvetlen kapcsolatban álló felszínekhez kapcsolt immunszervek - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) A NYIROKSZERVEK Az állandóan újraképződő, vándorló immunsejtek időlegesen a nyirokszervekben találhatók Az immunsejtek a nyirokszervek és a perifériás szövetek között állandó mozgásban vannak Tímusz Nyirokcsomó Lép Központi v.elsődleges nyirokszervek: csontvelő: a vér összes alakos elemének termelődése őssejtekből - tímusz: a csontvelői eredetű előalakokból kifejlődő T-limfociták érésének helye Csontvelő Nyirokcsomó

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség TÍMUSZ LIMFOID ELŐALAK MIELOID ELŐALAK VÉR VÉR B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt neutrofil DS TESTI SZÖVETEK NYIROK SZÖVETEK makrofág hízósejt neutrofil B-sejt T-sejt DS

AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS NEM FAJLAGOS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS FAJLAGOS Aktiváció és klonális osztódást követően véd a kórokozóktól Fagociták (monocita/makrofág, neutrofil, dendritikus sejt) Ölő sejtek (NK sejt, δ T sejt) B1 limfociták (CD5+) SEJTEK (celluláris) OLDOTT ANYAGOK (humorális) B limfociták (B2) T limfociták segítő T sejt ölő T sejt regulátor T sejt Enzimek (lizozim,transferrin, laktoferrin, tripszin) Antibakteriális peptidek Komplement rendszer Citokinek, kemokinek Ellenanyagok

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor A FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FEISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET A FELISMERÉS NEM KERÜLHETŐ EL Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 Scavanger receptor Mannóz receptor MHCI TLR – patogén mintázatok FcRI (CD64) Ag + IgG Komplex FcRII (CD32) peroxidáz hidroláz MHCII FcRIII (CD16) LFA1 (CD11a/CD18) CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18)

A TOLL RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS SZERKEZETEKET ISMERNEK FEL Baktérium CpG DNA Vírus TLR3 dsRNA TLR9 TLR7 TLR8 ssRNS TLR2 Peptidoglycan Gram+ TLR5 Flagellin TLR4 LPS TLR6 Gram- IPC=pDC Interferon Producing Cell IFN Makrofág/Dendritikus sejt MINDEGYIK FELISMERT STRUKTÚRA ELENGEDHETETLEN A PATOGÉN SZÁMÁRA

Makrofág/dendritikus sejt A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Prokarióták Eukarióták Mannóz Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció, antigén bemutatás DENDRITIKUS SEJT – Lebontás, Antigén bemutatás FAGOCITÓZIS Lebontás AKTIVÁCIÓ Fagocita sejt PRR Felvétel baktérium Sejten belüli ölés T sejt SZERZETT IMMUNITÁS Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS 0.5 - 1 óra A felvehető részecskék mennyisége korlátozott

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI neutrofil TNF- VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ PRR Baktérium LPS citokinek TNF- IL-1 IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ NK-sejt IL-12 makrofág IFN óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium TNF- IL-1 IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően

Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út baktérium lízise Komplement-fehérjék Gyulladás kemotaxis komplement függő fagocitózis Klasszikus út Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

C3 KONVERTÁZ C3b Antigén-ellenanyag komplex Mannóz Patogén felszín MBL MASP-1/MASP-2 Szerin proteáz C4, C2 C3 B, D C1q, C1r, C1s Szerin proteáz C4, C2 C3 KONVERTÁZ C4a* C3a, C5a C3b TerminálisC5b – C9 Opszonizáció Kötődik a fagocita CR-hoz Immunkomplex eltávolítás Gyulladási peptid mediátorok Fagocita toborzás MAC Patogén/sejt lízis

A MAC pórust képez a lipid kettős membránban élő és elpusztított baktériumok MAC a sejtfelszínen

SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKTIVÁCIÓ A fertőzött sejt lízise SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE A komplement rendszer és az NK sejtek aktivitásának kinetikája vírus fertőzést követően IFN IL-12 Komplement rendszer NK-sejtek napok Relatív szint/aktivitás

A VÍRUSSAL FERTŐZÖTT SEJTEK FELISMERÉSE TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK ÁLTAL KAR KIR KIR – Killer Inhibitory Receptor MHC I kötődés KAR – Killer Activatory Receptor NK Target MHC+ NK KAR KIR Target MHC- Ellenanyag-mediált NK-sejt pusztítás Ag FcRIII CD16 Target NK

SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS

NEM MINDEN ANTIGÉN PATOGÉN! Mindazon struktúrák (sejtek, molekulák), amiket az érett immunrendszer felismer, és vele fajlagos, specifikus módon reagál. Immunválaszt vagy toleranciát eredményez. Ag-ről csak egy adott egyed vonatkozásában beszélhetünk antigenitás - specifikus reakcióképesség az immunrendszer sejtjeivel vagy molekuláival immunogenitás – immunválaszt kiváltó képesség tolerogenitás – toleranciát kiváltó képesség PATOGÉN: A szervezetet károsító, kórokozó hatású, fertőzést, betegséget okozó antigén (vírus, baktérium, gomba, protozoonok, férgek)

ADAPTÍV IMMUNITÁS SEJTJEI A LIMFOCITÁK SOKFÉLESÉGE Hányféle SPECIFICITÁS ? Kb. 10 - 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező B-limfocita klón Kb. 10 – 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező T-limfocita klón Klonálisan megjelenő antigénreceptorok kizárólag a T- és B-limfocitákon találhatóak.

Antigén felismerő receptor BCR AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B-LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag Differenciáció Plazmasejt Aktiváció Klonális expanzió Ellenanyag Immuno-globulin (Ig) szekréció MEMÓRIA B-SEJTEK

A B-LIMFOCITA KLÓNOK LEHETSÉGES SORSA Átmeneti, nem végleges differenciálódási stádiumban lévő sejtek Aktiváció Klonális osztódás Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag termelés Cirkuláció Korlátozott élettartam Homeosztázis Apoptózis Memória sejt

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR A patogének eltérő egyedi szerkezeti egységeit felismerő antigén receptor 9-13 különböző Toll-receptor Több millió különböző antigén receptor Veleszületett immunitás Ősrégi 450 millió éve Szerzett immunitás

TERMÉSZETES SZERZETT Gyors válasz Nem változékony AZ IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAINAK KÜLÖNBSÉGEI TERMÉSZETES Gyors válasz Nem változékony Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telíthető SZERZETT Lassú válasz Változékony Hatásfoka javul a válasz során Van memória Átvihető Korlátozott, szabályozott KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA