AZ IMMUNRENDSZERT FELÉPÍTŐ SEJTEK KIALAKULÁSA ŐSSEJTEK

EGYEDFEJLŐDÉS KORAI SZAKASZA EMBRIONÁLIS ŐSSEJTEK EGYEDFEJLŐDÉS KORAI SZAKASZA CSONTVELŐI EREDETŰ ŐSSEJTEK CD34+ HEMATOPOETIKUS MESENCHYMÁLIS

MEGTERMÉKENYÍTETT PETESEJT DIFFERENCIÁCIÓS ÚTVONAL DÖNTÉS Őssejtek felfedezése Till és McCullogh 1960 Besugárzott egér lépe Kolónia formáló egységek MIELOID MEGTERMÉKENYÍTETT PETESEJT Omnipotens EMBRIONÁLIS ŐSSEJT Pluripotens SZÖVETI ŐSSEJT Multipotens LIMFOID

Blastocysta differenciációs állapot EXTRAEMBRIONÁLIS RÉSZEK KORAI EGÉR EMBRIÓ Blastocysta differenciációs állapot 4.5 NAP 5.5 NAP Ectoplacentális rész EXTRAEMBRIONÁLIS RÉSZEK Primitive sheet Primitív ectoderma Inner Cell Mass ICM Extraembrionális ectoderma Primitív endoderma Belső endoderma Embryonal ectoderm Blastocoel Trophectoderma Dorsalis rész Primitive amnion EMBRIONÁLIS RÉSZEK In vitro fertilizáció – IVF – humán embriók

A VÉR ALAKOS ELEMEINEK KÉPZŐDÉSI HELYE SZÜLETÉS ELŐTT SZÜLETÉS UTÁN szikzacskó Lapos csontok máj CSIGOLYÁK BORDÁK SZEGYCSONT Sejtszám (%) lép Csöves csontok évek hónapok SZÜLETÉS CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS

CSONTVELŐI SEJTTÍPUSOK ŐSSEJTEK Osteoblasztok Osteoklasztok Stroma sejtek BONE B-sejt előalakok Dendritikus sejt Progenitorok Prekurzorok (elődalakok) Centralis sinus Vérkeringés Nem specializálódott őssejtek korlátlan szaporodó képességgel

Mesenhymális őssejtek (MSC) CD34+ HSC CSONTVELŐ MIELOID LIMFOID CMP CLP ERITROID VÉRSEJTEK Endotél sejtek Mesenhymális őssejtek (MSC) Egyéb szöveti őssejtek Idegi Máj, vese, bőr epitél sejtjei, szív és izom miociták, emésztőrendszer Zsír Csont Porc

A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA HSC önmegújító képesség aszimmetrikus osztódás A SZÖVETI ŐSSEJTEK FONTOSSÁGA Önmegújulás + Asszimmmetrikus osztódás Legalább egy differenciált sejt Prekurzor/előalak Vagy több differenciált sejt Prekurzor/előalak Érképző rendszer folyamatos utánpótlása Perifériás immunsejtek folyamatos képződése Keringő progenitor sejtek - VÉRÁRAM Szövet-specifikus progenitor sejtek - SZÖVETEK KORLÁTOZOTT SZÖVET – SPECIFIKUS REGENERÁCIÓS KÉPESSÉG

A telomeráz enzim gátolja az öregedést TESTI SEJTEK Telomer hossz ÖRÖK ÉLETŰ ŐSSEJTEK? Öregedés? A telomeráz enzim gátolja az öregedést Stroma sejtek – ‘niche’ Egyéb sejtekhez hasonlóan öregednek ŐSSEJTEK A pluripotens őssejtek száma és differenciációs kapacitása a korral csökken Ivari sejtek, hematopoetikus sejtek Telomeráz +

HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás AZ ŐSSEJTEK ÖNMEGÚJÍTÓ KÉPESSÉGET ÉS A DIFFERENCIÁCIÓJÁT SZABÁLYOZÓ MOLEKULÁK: Őssejt ‘niche’ Citokinek (LIF, SCF) Speciális jelátvivő molekulák JAK – STAT variánsok Transzkripciós faktorok Oct-4 Pluripotencia fenntartó faktor Nanog HSC önmegújító faktor Bmi-1 - gátolja az anti-proliferatív, apoptózist elősegítő p16/p19Arf fehérjéket - növeli a telomeráz funkciót Stroma Bone HSC Dendritikus sejt HSC – asszimmetrikus sejtosztódás önmegújítás sejt differenciáció

CSONTVELŐI PLURIPOTENS SZÖVETI ŐSSEJTEK REGENERÁCIÓS MEDICINA Ectodermális Mesodermális Endodermális HMB Csont porc, izom, zsír MSC HSC Érképző Bőr Idegi Máj Pankreász Bél FELNŐTT L M Pericita EPC endotél Osteoclast Osteoblast VASCULO / ANGIOGENEZIS Asahara & Kawamoto 2004 Am J Physiol Cell Physiol

FELNŐTT HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEK FEJLŐDÉSI RUGALMASSÁGÁNAK FELTÉTELEZETT MECHANIZMUSAI HSC HSC HSC HSC HSC fejlődése pluripotensebb őssejtből HIERARCHIA HSC indirekt transz-differentiációja pluripotensebb őssejten át Direkt transz-differenciáció HSC és szöveti sejt fúziója TRANSZ DIFFERENCIÁCIÓ - FLEXIBILITÁS ECTO-/ENDO-/MEZODERMÁLIS HATÁROKON KERESZTÜL LYMPHOID/MYELOID HATÁROKON ÁT

AZ ENDOTÉL SEJTEK EMBRIONÁLIS FEJLŐDÉSE Hemangioblaszt Flk-1+brachury+ Hemogén endotélium Tie2highc-Kit+CD41- Ér Endotél sejtek Scl/Tal1 Tényleges hematopoezis CD41+CD45- Runx1/AML1 LT-HSC ST-HSC CMP CLP Vérsejtek Primitív hematopoezis CD41-CD45- HEMOGÉN ENDOTÉLIUM HSC Chen MJ et al. Nature 457:887, Lancrin C et al. Nature 457:892, Eilken HM et al. Nature 457:896, 2009

AZ EREK ÉS A HEMATOPOETIKUS SEJTEK (HSC) KAPCSOLT FEJLŐDÉSE Vérsejt AORTA HSC Biomechanikai terhelés HEMATOPOETIKUS SEJTEK KIALAKULÁSA Adamo et al., Nature 2009, North TE, et al. Cell 2009

A FELNŐTT HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEK KÉPZŐDÉSÉT BIZTOSÍTÓ CSONTVELŐI MIKROKÖRNYEZET „NICHE” Osteoblast MSC HSC Nestin+MSC A mobilizált hematopoetikus őssejtek (HSC) az osteoblastok, mesenchymális őssejtek (MSC) és endotél sejtekkel kölcsönhatásban fejlődnek Uccelli A et al. Nat Rev Immunol 2008

Lipoproteinek visszatartása, módosulása AZ EREK EGÉSZSÉGES MŰKÖDÉSÉNEK FENNTARTÁSA FOLYAMATOS REGENERÁCIÓS FOLYAMATOKAT IGÉNYEL Áteresztő képesség nő Lipoproteinek visszatartása, módosulása Differenciált endotél sejtek KRÓNIKUS STRESSZ Kor Dohányzás Magas koleszterin szint Magas vérnyomás Cukorbetegség VÉDELMI REAKCIÓ GYULLADÁS Módosult endotél funkció Plaque képződés Trombózis STRESSZ Fizikai terhelés – áramlás Érfal károsítás csökkentése Helyreállító folyamatok erősítése EGYENSÚLY SZÖVETI KÖRNYEZET Pro-angiogenikus Anti-angiogenikus Moreno et al. J Am Coll Cardiol 2009

ÉR REGENERÁCIÓ CSONTVELŐI EREDETŰ ŐS- ÉS PROGENITOR SEJTEK ÁLTAL Érfal károsítás csökkentése Helyreállító folyamatok erősítése EGYENSÚLY Endotél progenitor sejt (EPC) Keringő EPC szám Edzés Statin Mobilizáció Lipidcsökkentő Gyulladáscsökkentő KOMPETENS CSONTVELŐ Koleszterin eltávolítás Új erek képződése Angiogenezis Biomechanikai terhelés STRESSZ Simaizom progenitor sejt (SMPC) Differenciált endotél sejtek Hemangioblaszt Mesenchymális stroma sejt EPC

A MESENCHYMÁLIS ŐSSEJTEK TULAJDONSÁGAI ÉS HATÁSAI Csontvelői HSC szabályozása Beépülnek a csontba Nem immunogének A szövetkárosodás helyére vándorolnak Átlépnek az érfalon Különböző szövetekben hasonló hatást fejtenek ki Trofikus és indukált faktorokat termelnek Reagálnak gyulladásos ingerekre Immunszuppresszió - GVHD Tumor növekedés elősegítése Beépülés Immunszuppresszió BYSTANDER HATÁS Sérült szöveti környezet megváltoztatása Proliferáció gátlás Gyulladáscsökkentő hatás Immunsejtek gátlása Apoptózis gátlás Trófikus hatás – HSC működés WNT jelátvitel (SFRP2) Notch Csontvelői funkcióhoz hasonló hatások Endogén helyreállító mechanizmusok fokozása Kismértékű beépülés Kismértékű transzdifferenciáció „Touch and go”

A GYULLADÁSOS FOLYAMATOK ELŐSEGÍTIK A CSONT LEBONTÁST T-SEJT VÁLASZ CSONTLEBONTÁS VÉDELMI MECHANIZMUSOK CSONTKÉPZŐDÉS GÁTLÁSA

Fokozás Gátlás MM RA Gátlás

AZ IL-20 GYULLADÁSOS CITOKIN FONTOS SZEREPET JÁTSZIK A MENOPAUSE UTÁNI CSONT RESZORPCIÓBAN Az IL-20 citokin ellenes ellenanyag gátolja a RANK receptor kifejeződését osteoclast elődalakokon és a RANKL kifejeződését osteoblastokon. Hsu Y-H et al. JEM 2011

CSONTVELŐ TRANSZPLANTÁCIÓ A csontvelő transzplantációk száma folyamatosan emelkedik 1990-2007 Növekvő korhatár Növekvő számú tipizált donor Köldökzsinór bankok Fejlődő országok Új terápiás indikációk Autoimmun kórképek Tolerancia kiváltása Regenerációs medicina Nem HSC-eredetű őssejtek Zsírszövet-eredetű MSC Auto Allo Teljes szövetek helyettesítése Heterogén sejt populációk Felnőttekben az ős- és progenitor sejtek tároló helye Vérben keringő és a szövetekbe kilégő őssejtek Keringő immunsejtek visszavándorlása a csontvelőbe Gratwohl & Baldomero Curr Opin Hematol 2009

A csontvelő átültetések fejlődése 1990-2007 között Növekvő szám Életkor növekedés Tipizált donorok száma  Köldökzsinór vér bankok Fejletlen országokban is Új indikációk Autoimmun betegségek Tolerancia kiváltása Regeneráció Nem HSC eredetű őssejtek - zsírszövet Csoport Auto Allo Teljes szövet pótlásának lehetősége Heterogén sejtpopuláció Ős- és progenitor-sejt rezervoár – felnőtt Vérkeringés révén cirkuláció, kilépés Perifériás immunsejtek visszaáramlása Endotél – hematopoetikus sejtek Gratwohl & Baldomero Curr Opin Hematol 2009

Lép Nyirokcsomók T-limfociták Sejtes immunválasz Segítő Th Ölő Tc Waldeyer gyűrű T-limfociták Sejtes immunválasz Segítő Th Ölő Tc Kórokozók Allergének Tímusz KÖZPONTI ELSŐDLEGES NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEK Vérkeringés Nyirok keringés Csontvelő Őssejtek Nyirokerek Nyirokerek B-limfociták Ellenanyagok Antigének